1、EBCC乳腺癌內分泌治療進展目錄2018年EBCC乳腺癌內分泌治療進展2018年CSCO-BC絕經后輔助內分泌治療更新解讀22018年EBCC乳腺癌內分泌治療進展HR-陽性、HER2-陰性乳腺癌患者接受阿那曲唑或氟維司群新輔助內分泌治療的5年無復發生存期和預測因素：期CARMINA02和HORGEN試驗的匯總分析MONALEESA-7： Ribociclib+他莫昔芬或非甾體芳香化酶抑制劑治療絕經前、激素受體陽性，HER2-晚期乳腺癌氟維司群后序貫CDK 4/6抑制劑治療轉移性乳腺癌的療效奧拉帕尼單藥 vs 化療治療HER2-陰性且伴胚系BRCA突變的轉移性乳腺癌患者：OlympiA研究不同激

2、素受體和BRCA突變狀態亞組分析HR-陽性、HER2-陰性乳腺癌患者接受阿那曲唑或氟維司群新輔助內分泌治療的5年無復發生存期和預測因素：期CARMINA02和HORGEN試驗的匯總分析European Breast Cancer Conference研究背景病理完全緩解(pCR)是新輔助化療后腫瘤反應評估的“金標準”，與患者預后相關，但不同亞型BC患者間存在差異乳腺癌患者接受新輔助內分泌治療(NET)后的生存數據有限，NET之后不常用pCR評估。在IMPACT NET研究中，內分泌治療前和治療后兩周Ki-67的表達可預測患者無復發生存。基于PO24 NET研究開發了一種術前預后指數并在IMPA

3、CT研究中進一步驗證。該指數包括殘余Ki67評分和治療期間雌激素受體(ER)狀態、病理腫瘤大小和淋巴結狀態等因素既往已發布兩項期研究，評估了阿那曲唑和氟維司群作為新輔助內分泌療法治療絕經后HR-陽性/HER2-陰性BC患者(CARMINA02 NCT00629616; HORGEN NCT00871858)兩項研究的納入人群和研究設計相同，兩項研究的主要終點均為治療6個月時臨床緩解率，大多數次要終點也相同現將兩項研究的隨訪結果納入匯總分析，評估基線特征、NET-治療后腫瘤特征和5年無復發生存之間的關系研究設計一項探究性匯總分析，納入兩項前瞻性、非對照期NET研究的結果排除標準70歲595253

4、.246.8466043.456.6TT2T3T487131178.411.79.973181568.917.014.1NN0N1773469.430.6673963.236.8組織學分型導管型小葉型其他7334465.830.63.66338559.435.84.7組織學分級1級2級3級ND21825318.973.94.52.7217310219.868.99.41.9基線ER Allred評分4-56-811100.999.121041.998.1基線Ki67表達10%10%ND38561734.250.515.334522032.149.118.9手術類型和腫瘤特征A組 (阿那曲唑)B

5、組 (氟維司群)N(111)%N(106)%手術保乳手術根治乳房切除術無手術6744-60.439.6-5644652.841.55.7病理學緩解未緩解緩解ND8620577.518.04.580141275.713.211.3Allred ER評分0-56-8ND110280.991.97.218721616.967.915.2Ki-67表達10%10%ND72221764.919.815.365212061.319.818.9PEPI評分& (4)ND56361950.432.417.148302845.228.326.4A組和B組分別有62例(55.9%)和47例(44.3%)患者達到臨

6、床緩解(完全或部分)211例患者進行了手術，其中123例(58.3%)患者進行了保乳手術基于病理結果和中心建議，47例患者(21.7%)接受輔助化療RFS預后：單因素分析5年RFS和5年OS分別是83.7%(95% CI 77.9-88%)和92.7%(95% CI 88.2-95.6%)，A組和B組間無顯著差異單因素分析顯示，腫瘤分期(T2 vs T3-4; P=0.0001)、Ki-67表達(10% vs 10%; P=0.0093)和PEPI評分(+ vs ; P=0.0004)與RFS相關;PEPI：術前內分泌治療預后指數（preoperative endocrine therapy

7、prognosis index）單因素分析多因素分析P值HR95% CIP值HR95% CI協變量年齡(vs 12個月23(6.9)176(52.5)13(3.9)190(56.4)既往(新)輔助內分泌治療127(37.9)141(41.8)既往化療治療晚期疾病僅(新)輔助化療無47(14.0)138(41.2)150(44.8)47(13.9)138(40.9)152(45.1)主要終點：PFS(研究者評估)無進展生存率(%)1008007060504030902010028101426304226121628242018PFS(研究者評估)Ribociclib+他莫昔芬/NSAIn=335

8、安慰劑+他莫昔芬/NSAIn=337事件數量，n(%)131(39.1)187(55.5)中位PFS,月(95%CI)23.8(19.2-NR)13.0(11.0-16.4)風險比(95%CI)0.553(0.441-0.694)單邊 p 值0.0000000983時間(月)處于風險患者數Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰劑+他莫昔芬/NSAI335337284248219165136944024332452073012732642302351831781245431201311009062歐洲患者的PFSPFS(研究者評估)Ribociclib+他莫昔芬/NSAIn=128安慰劑+

9、他莫昔芬/NSAIn=127事件數量，n(%)5367中位PFS,月(95%CI)23.0(17.8-NR)13.0(10.8-19.4)風險比(95%CI)0.648(0.443-0.946)ORR和CBR率(%)0.0003170.000340有可測量疾病的患者所有患者中，Ribociclib+他莫昔芬/NSAI的ORR為40.9%，安慰劑+他莫昔芬/NSAI的ORR為29.7%(p=0.000980) Ribociclib+他莫昔芬/NSAI 組和安慰劑+他莫昔芬/NSAI的CBR分別為79.1%和69.7%(p=0.002)ORR：總緩解率；CBR：臨床獲益率緩解持續時間事件率(%)1

10、00800706050403090201002810142642261216242018緩解持續時間Ribociclib+他莫昔芬/NSAIn=137安慰劑+他莫昔芬/NSAIn=100事件數量，n3744中位時間,月(95%CI)21.3(18.3-NR)17.5(12.0-NR)時間(月)處于風險患者數Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰劑+他莫昔芬/NSAI137100129886937322051001046713510011379875749281482021118周時，腫瘤退縮Ribociclib+他莫昔芬/NSAI(n=261)1000-50-10050安慰劑+他莫昔芬/

11、NSAI(n=260)1000-50-100508周時，ribociclib組72.4%的患者觀察到靶病灶退縮，安慰劑組有59.6%患者靶病灶退縮ribociclib組57.6%(193/335)的患者觀察到任意大小的腫瘤退縮，安慰劑組為48.4%(163/337)(兩組間差異的95%CI為1.7-16.8；p=0.008)腫瘤退縮Ribociclib+他莫昔芬/NSAI(n=262)1000-50-10050安慰劑+他莫昔芬/NSAI(n=261)1000-50-10050所有時間點，ribociclib組82.8%的患者中觀察到靶病灶退縮，安慰劑組有71.3%患者靶病灶退縮腫瘤退縮隨著時間

12、的變化趨勢時間(月)處于風險患者數Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰劑+他莫昔芬/NSAI251242239215185137170122684825024222819815910271191031419645244與基線相比，病灶大小直徑的變化(95%CI)10-100-20-30-40-50-600-70-9002781120244185101323191614252613691215172122272829-80197213176與安慰劑組相比，ribociclib組患者腫瘤退縮更快且更持久伴肺轉移和/或肝轉移患者中同樣可以觀察到腫瘤退縮Ribociclib+他莫昔芬/NSAI

13、安慰劑+他莫昔芬/NSAI平均值(95%CI)疼痛減輕隨著時間的變化趨勢與基線相比的變化420-2-4-66-8-10C3D1C9D1C13D1E0TC5D1C7D1C11D1C19D1C17D1C15D1時間點基線評估患者數量Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰劑+他莫昔芬/NSAI27824823618612986301282250208204151213168130179263232172118LSMSEM具有臨床意義改善的閾值Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰劑+他莫昔芬/NSAI結論MONALEESA-7是首項評估以CDK4/6抑制劑為基礎方案一線治療絕經前HR+，

14、HER2-晚期乳腺癌的期臨床試驗與安慰劑+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林相比，ribociclib+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林顯著延長患者的PFS中位PFS=23.8個月 vs 13.0個月，風險比=0.553；p=0.0000000983Ribociclib在歐洲患者人群中的治療獲益與更廣泛的研究人群治療結果一致Ribociclib+他莫昔芬/NSAI和戈舍瑞林其他治療獲益如下：大部分患者實現腫瘤退縮實現早期和持續的腫瘤緩解EORTC QLQ-C30 疼痛評分減少，一直持續到第19個周期對于絕經前HR+，HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib聯合內分泌治療是一種潛在的新型治療選擇氟維

15、司群后序貫CDK 4/6抑制劑治療轉移性乳腺癌的療效European Breast Cancer Conference研究背景盡管氟維司群單藥或聯合CDK 4/6抑制劑可有效治療ER-陽性乳腺癌，但內分泌療法和CDK 4/6抑制劑治療“氟維司群-耐藥”激素-敏感性轉移性乳腺癌(MBC)的療效了解甚少我們進行了一項研究，評估內分泌治療藥物聯合palbociclib治療既往氟維司群治療后進展的患者療效研究設計一項單中心回顧性研究絕經后婦女，既往接受過治療的ER+/HER-2陰性MBC(3線治療轉移性乳腺癌)氟維司群預治療N=69主要終點：臨床獲益率次要終點：耐受性基線特征患者基線特征(n=69)中

16、位年齡67.6 34.8-90.3疾病部位原發性轉移繼發性轉移僅有骨轉移(診斷時)16/69 (23.2%)53/69 (76.8%)25/69 (36.2%)從診斷至開始CUP治療的中位時間(年)13.3 1.9-43.2從轉移至開始CUP治療的中位時間(年)5.2 1.4-26.5之前的治療治療次數(中位值)化療氟維司群治療時間，月(中位值)5.0 3-1038/69 (55.1%)6.0 1-40palbociclib治療臨床獲益及耐受性CUP palbociclib抗激素治療他莫昔芬芳香化酶抑制劑來曲唑依西美坦阿那曲唑氟維司群醋酸甲地孕酮1/6961/692/691/692/692/6

17、9臨床獲益6個月9個月12個月26/69 (37.7%)15/69 (21.7%)9/69 (13.0%)治療部位原發性轉移繼發性轉移5/691/54/5palbociclib治療中位時間(月)4.0 1-19耐受性劑量減少推遲治療16/69 23.2%30/69 43.5%palbociclib治療的臨床獲益率是37.7%PFS(%)時間(月)695226159410患者風險數研究結論基于療效和耐受性結果，對于既往接受過治療且對氟維司群耐藥的ER-陽性/HER-2陰性MBC患者而言，palbociclib聯合內分泌治療是合理的治療選擇奧拉帕尼單藥 vs 化療治療HER2-陰性且伴胚系BRCA

18、突變的轉移性乳腺癌患者：OlympiA研究不同激素受體和BRCA突變狀態亞組分析European Breast Cancer Conference研究背景在一項隨機III期研究中(OlympiAD; NCT02000622)，與醫生選擇的標準化療相比，奧拉帕尼單藥治療HER2-陰性且伴gBRCAm的轉移性乳腺癌(mBC)患者顯著改善PFS(7.0 vs 4.2個月，HR=0.58; 95%CI, 0.43-0.80; P=0.0009)由于雌激素受體和/或孕激素受體陽性(ER/PgR+)與三陰性(TNBC)乳腺癌的治療方案和預后因素不同，我們對不同激素受體狀態亞組之間治療療效的一致性進行評估已

19、知TNBC主要發生BRCA1突變，而ER/PgR+/HER2-陰性乳腺癌主要發生BRCA2突變，我們旨在評估BRCA1突變和BRCA2突變亞組治療療效的一致性研究設計納入HER2-陰性且伴gBRCAm的mBC患者，轉移性疾病患者接受2線化療，既往輔助治療或轉移性疾病治療時接受過蒽環類和紫杉醇治療TNBC、HER2陰性或ER/PgR+乳腺癌都是HER2-陰性乳腺癌患者ER/PgR+乳腺癌患者接受過1次內分泌治療(輔助或轉移性疾病治療)，治療期間疾病發生進展，或者不適合內分泌治療OlympiAD研究是一項隨機、對照、開放標簽、多中心III期研究根據激素受體(ER/PgR+和TNBC)和gBRCAm

20、狀態(BRCA1m或BRCA2m)對事件發生時間和終點時的緩解率進行探索性預定義亞組分析截止日期2016年12月9日大多數患者gBRCAm類型通過BRACAnalysis CDx中心測試確定，奧拉帕尼組和TPC組分別有3例和2例患者的突變類型通過本地測試確定gBRCAm類型通過中心測試確定的患者進行gBRCA狀態亞組分析主要終點PFS次要終點隨機分組后到第二次發生疾病進展或死亡的時間(PFS2)客觀緩解率(ORR)不同激素受體狀態亞組基線特征TNBCER/PgR+奧拉帕尼(n=102)TPC(n=48)奧拉帕尼(n=103)TPC(n=49)中位年齡(范圍)，歲42(2676)44(2468)

21、46(2274)47(2866)ECOG0172 (70.6)30 (29.4)31 (64.6)17 (35.4)76 (73.8)27 (26.2)31 (63.3)18 (36.7)轉移部位非內臟內臟和/或腦/CNS20 (19.6)82 (80.4)3 (6.3)45 (93.8)20 (19.4)83 (80.6)10 (20.4)39 (79.6)2個轉移部位76 (74.5)35 (72.9)83 (80.6)37 (75.5)gBRCAm類型，n(%)BRCA1*BRCA2*BRCA1和BRCA2*本地測試確定82 (80)14 (14)3 (3)3 (3)36 (75)11

22、(23)01 (2)32 (31)70 (68)1 (1)014 (29)34 (69)01 (2)既往化療線數01240 (39.2)37 (36.3)25 (24.5)17 (35.4)25 (52.1)6 (12.5)28 (27.2)43 (41.7)32 (31.1)13 (26.5)17 (34.7)19 (38.8)既往接受過化療的mBC66 (64.7)32 (66.7)80 (77.7)37 (75.5)既往鉑類藥物治療的BC36 (35.3)15 (31.3)24 (23.3)11 (22.4)*通過BRACAnalysis CDx中心測試確定不同gBRCAm狀態亞組基線特

23、征BRCA1BRCA2奧拉帕尼(n=114)TPC(n=50)奧拉帕尼(n=84)TPC(n=45)中位年齡(范圍)，歲42(2676)45(2466)47(2274)46(2868)ECOG0181 (71.1)33 (28.9)29 (58.0)21 (42.0)61 (72.6)23 (27.4)31 (68.9)14 (31.1)轉移部位非內臟內臟和/或腦/CNS21 (18.4)93 (81.6)4 (8.0)46 (92.0)19 (22.6)65 (77.4)8 (17.8)37 (82.2)2個轉移部位87 (76.3)37 (74.0)67 (79.8)34 (75.6)激素

24、受體類型，n(%)TNBCER/PgR+82 (71.9)32 (28.1)36 (72.0)14 (28.0)14 (16.7)70 (83.3)11 (24.4)34 (75.6)既往化療線數01242 (36.8)49 (43.0)23 (20.2)23 (46.0)24 (48.0)3 (6.0)23 (27.4)29 (34.5)32 (38.1)6 (13.3)17 (37.8)22 (48.9)既往接受過化療的mBC78 (68.4)31 (62.0)64 (76.2)37 (82.2)既往鉑類藥物治療的BC38 (33.3)14 (28.0)20 (23.8)11 (24.4)

25、與TPC組相比，接受奧拉帕尼治療的TNBC和ER/PgR+患者中位PFS更長PFS率PFS率隨機分組后時間(月)隨機分組后時間(月)TNBC患者ER/PgR+患者奧拉帕尼 300mg bd(n=102)化療(n=48)奧拉帕尼 300mg bd(n=103)化療(n=49)與TPC組相比，接受奧拉帕尼治療的TNBC和ER/PgR+患者PFS2和ORR獲益更多與奧拉帕尼組相比，TPC組患者發生疾病進展后接受PARP抑制劑、鉑類藥物治療或其他毒性藥物化療更常見TNBCER/PgR+奧拉帕尼(n=102)TPC(n=48)奧拉帕尼(n=103)TPC(n=49)中位PFS，月5.62.98.35.1

26、HR(95% CI)0.43 (0.290.63)0.82 (0.551.26)中位PFS2，月9.98.315.39.6HR(95% CI)0.69 (0.441.10)0.54 (0.330.89)疾病緩解，nORR, n(%)CR, n(%)8647 (54.7)8 (9.3)337 (21.2)1 (3.0)8153 (65.4)7 (8.6)3312 (36.4)0CR：完全緩解與TPC組相比，接受奧拉帕尼治療的gBRCA1 或 gBRCA2突變患者中位PFS更長PFS率PFS率隨機分組后時間(月)隨機分組后時間(月)gBRCA1突變患者gBRCA2突變患者奧拉帕尼 300mg bd

27、(n=114)化療(n=50)奧拉帕尼 300mg bd(n=84)化療(n=45)與TPC組相比，接受奧拉帕尼治療的gBRCA1 或 gBRCA2突變患者PFS2和ORR獲益更多與奧拉帕尼組相比，TPC組患者后續接受PARP抑制劑、鉑類藥物治療或其他毒性藥物化療的頻率更高BRCA1BRCA2奧拉帕尼(n=114)TPC(n=50)奧拉帕尼(n=84)TPC(n=45)中位PFS，月5.63.09.04.2HR(95% CI)0.54 (0.37, 0.79)0.68 (0.45, 1.07)中位PFS2，月9.98.216.39.4HR(95% CI)0.69 (0.45, 1.07)0.5

28、3 (0.31, 0.91)疾病緩解，nORR, n(%)CR, n(%)9653 (55.2)9 (9.4)367 (19.4)06543 (66.2)6 (9.2)3012 (40.0)1 (3.3)研究結論該OlympiAD研究結果進一步補充了既往關于激素受體狀態與BRCA突變類型相關性的證據；TNBC患者更常見gBRCA1突變，而且如預期的一樣，在gBRCA2攜帶者中出現的大多數腫瘤患者為ER/PgR+gBRCA1 或 gBRCA2突變并非預先確定的分層因素，因此進行該亞組分析時可能出現其他基線因素失衡ER/PgR+ 或 TNBC患者以及gBRCA1 或 gBRCA2突變患者對奧拉帕尼

29、治療的敏感性相當無論患者是否為TNBC 或 ER/PgR+或伴gBRCA1 或 gBRCA2突變，與TPC化療相比，奧拉帕尼片劑單藥治療HER2-陰性mBC和gBRCAm患者的PFS及次要療效終點獲益均一致OlympiAD研究發現的亞組間治療療效差異的證據強度不足，并且研究中觀察到的任何差異都是假設總 結新輔助內分泌治療后的PEPI評分可以有效評估HR陽性乳腺癌患者個體內分泌治療反應, 可以使一部分患者術后免于化療；對于絕經前HR+，HER2-晚期乳腺癌一線治療的患者，與安慰劑+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林相比，ribociclib+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林顯著延長患者的PFS。對于絕經前

30、HR+，HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib聯合內分泌治療是一種潛在的新型治療選擇；對于既往接受過治療且對氟維司群耐藥的ER-陽性/HER-2陰性MBC患者而言，palbociclib聯合內分泌治療是合理的治療選擇；無論患者是否為TNBC 或 ER/PgR+或伴gBRCA1 或 gBRCA2突變，與TPC化療相比，奧拉帕尼片劑單藥治療HER2-陰性mBC和gBRCAm患者的PFS及次要療效終點獲益均一致。目錄2018年EBCC乳腺癌內分泌治療進展2018年CSCO-BC絕經后輔助內分泌治療更新解讀43ATAC研究設計手術 放療 化療(20%)阿那曲唑1mg po.qd+安慰劑 (n=

31、3125)阿那曲唑1mg po.qd+ 他莫昔芬20mg po, qd(n=3125)1996.7月-2000.3月21個國家381個中心共入組9366例患者ER+：84%絕經后浸潤性乳腺癌患者R主要研究終點無病生存期(DFS)安全性/耐受性次要研究終點對側乳腺癌的發生率至復發/遠處復發時間生存期隨訪他莫昔芬20mg po.qd+安慰劑 (n=3116)初步分析結果顯示聯合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性的優勢，所以聯合用藥組停止The ATAC Trialists Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2004.ATAC10年：阿那曲唑顯著改善無病生存期(DFS)并體現出延續效應、全面降低乳腺癌各種復發風險Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.MA.27試驗提示未達到預期結果，兩組總人群和亞組的EFS、OS、DDFS、DSS無顯著統計學差異。由于MA.27為優效性試驗設計，“依西美坦療效與阿那曲唑等效”的結論不成立，目前只能認為依西美