1、有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 簡介臨沂市沂水中心醫院急診科主任、主任醫師、碩士研究生導師華東地區危重病急救專業委員會委員山東省醫學會急診專業委員會委員山東省醫師協會急診分會委員山東省醫師協會中毒與職業病分會常務委員中華預防醫學會山東分會中毒與急病救治委員會委員山東省毒理學會常務委員臨沂市醫學會急診專業委員會副主任委員臨沂市中西醫結合學會急診分會副主任委員有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 有機磷殺蟲劑自20世紀40年代開發以來，品種逐漸增多，目前在世界農藥市場上占居首位。在農村有機磷農藥被廣泛應用,也就成了自殺者首選的自殺方式之一。急性有機磷農藥中毒是農藥中

2、毒中最常見的中毒,也是死亡率較高的一類農藥中毒。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 近年來,有機磷中毒的治療有了較大的進展,但仍然存在阿托品化標準不規范、膽堿酯酶復能劑應用混亂等問題。現就近年來對有機磷農藥中毒的進展進行一系列的論述。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 發 病 機 理 有機磷農藥中毒的發病機理主要是，有機磷農藥對人體內的許多酶都有抑制作用，特別是對人體內的乙酰膽堿酯酶的抑制是中毒的主要機理，而有機磷農藥中的有機溶劑也在中毒過程中起了一定的作用。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 發 病 機 理 人體內的膽堿酯酶分為真性和假性膽堿酯酶兩類，真性膽堿酯酶主要存在于中樞神經系統灰質

3、、紅細胞、交感神經系統和運動終板中，水解乙酰膽堿作用強；假性乙酰膽堿酯酶主要存在于中樞神經系統白質和血清、肝、腸黏膜下層和一些腺體中，主要水解丁酰膽堿，不能水解乙酰膽堿。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 發 病 機 理 乙酰膽堿被抑制后可以復活，但48-72小時后被抑制的乙酰膽堿酯酶將老化，不能再被復活。有機磷農藥的毒性作用是與乙酰膽堿酯酶的酶解部位結合成磷酰化膽堿酯酶，使乙酰膽堿酯酶失去分解乙酰膽堿的能力，乙酰膽堿不能被水解積聚引起膽堿能神經先興奮后抑制的一系列毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經系統癥狀。某些有機磷尚可與脊髓中的特異蛋白質“神經毒酯酶”結合，使其老化，即有機磷抑制軸索內“神經毒酯

4、酶”，使軸索內軸漿運輸中的能量代謝發生障礙，軸索發生退行性變，繼發脫髓鞘病變，引起遲發性神經毒反應。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 吸 收 代 謝 有機磷殺蟲劑主要經過胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜吸收，吸收后迅速分布全身各器官，有機磷農藥除少量經呼吸道原型排出外，主要在肝臟代謝，進行生物轉化，有機磷殺蟲劑排泄較快，吸收后6-12小時血中濃度達高峰，24小時內經肝臟代謝通過腎臟由尿排泄，48小時后完全排出體外（本科教材第五版），有機磷殺蟲劑一次吸收除少量劇毒類外24小時可基本代謝完畢，即便體內存有少量也不引起癥狀，除非毒物繼續吸收再發中毒。這在我們治療有機磷農藥中毒時具有重要的指導意義。 有

5、機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 洗 胃 消化道中毒的患者應及時洗胃，洗胃應應用電動洗胃機，他能進行負壓吸引，能徹底清除毒物，一般不需要導瀉，況且應用抗膽堿藥物后抑制了腺體分泌，導瀉效果極差。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 抗膽堿藥物應用的原則以往都是達阿托品化，傳統阿托品化的標準為病人出現顏面潮紅、皮膚干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、體溫升高、肺內啰音消失，達到這一阿托品化標準后還要維持一段時間的阿托品化，以防反跳，這樣就造成了時有解毒藥物過量甚至中毒的發生，出現煩躁不安、胡言亂語、高熱、尿潴留，甚至出現肺水腫、抽搐、呼吸衰竭而死亡，有專家統計阿托品中毒發生率40-60%，病

6、死率18.33%。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 近年來國內外的專家對于阿托品的應用也有了新的認識，有相當量的文獻報道了減少應用阿托品用量治療有機磷中毒明顯提高了有機磷農藥中毒的治愈率，并提出了新的阿托品化標準（例如有人提出阿托品化的標準是：口干，瞳孔稍微散大，心率90-100次/分，體溫37.2-37.5）。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 研究也表明，約有30%的AOPP患者始終沒有瞳孔散大的表現,對于肺部啰音一般只有重度中毒患者才出現,對輕度和中度中毒患者沒有意義;而且如使用阿托品量過大,心肌負荷增大,或有機磷使心肌損害造成心功能不全時,患者也可以出現肺部啰

7、音;同時我們還要排除其他原因引起的出汗、肺水腫，例如有機磷農藥及抗抑郁藥混合中毒導致的惡性綜合征，但惡性綜合征可有高熱、心率快，應用阿托品治療無效，不難鑒別。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 我們在臨床工作中發現傳統的治療方法應用阿托品的量大時間長，由于長時間應用阿托品使M受體長期阻斷，反射性地引起乙酰膽堿分泌增多，這樣就造成了乙酰膽堿過量和M受體阻斷之間的病理上的平衡，平衡建立后我們在阿托品減量時就會發生病人出汗、瞳孔縮小等類似于AOPP中毒癥狀，實際上這與AOPP無關，但這種現象往往被理解為反跳，而傳統的阿托品化實際上就是阿托品過量或阿托品中毒的臨床表現。 有機磷酸酯類農藥中

8、毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 抗膽堿藥物（以阿托品為代表），阻斷M受體使積聚的乙酰膽堿不能和M受體結合，消除中毒癥狀，故阿托品在治療有機磷中毒時僅僅是起到對癥作用，應用后只要達到癥狀消失即可，也就是說應用阿托品的指征就是病人癥狀消失，癥狀消失后無需常規維持阿托品的應用，停藥觀察，待出現輕微中毒癥狀（輕微中毒癥狀的表現為：病人出現頭暈、惡心、嘔吐及腹痛等）后再根據情況應用阿托品。昏迷病人仍以出汗、瞳孔變化等癥狀綜合考慮。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 傳統的治療方法中解毒藥物的應用是按病人的臨床表現進行分級（輕、中、重度）決定用量，與臨床實際差距較大，甚至對臨床醫生造成了誤導，因為

9、口服自殺的病人服毒后，從無癥狀到有嚴重癥狀有一個過程，若不處理隨著時間的延長可全部演變為重度中毒。因此，筆者認為AOPP患者解毒藥物的初始用量不應完全按其表現來決定，只要是口服量大的病人可按重度中毒處理，而且我們這樣治療也沒發現高熱、極度煩躁、瞳孔散大等阿托品過量的情況。但由于一些皮膚及呼吸道吸收中毒的病人一般毒物吸收較少，用量可適當減少。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 具體阿托品的用法是入院即給予阿托品5-10mg靜推，皮膚接觸及口服微量又癥狀較輕者給阿托品1mg，少數極危重病人（出現呼吸衰竭、休克等）給予20mg靜推，15-30分鐘仍有中毒癥狀者再給予1-5mg，再觀察15

10、-30分鐘后若仍有中毒癥狀者再按患者病情酌情應用阿托品，直至中毒癥狀消失為止，盡量做到前3次用藥達到癥狀消失，中毒癥狀消失后不再繼續維持阿托品用藥，待再出現輕度中毒癥狀。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 輕度中毒癥狀的表現為：病人出現頭暈、惡心、嘔吐及腹痛等（昏迷及自己不能表述的病人仍按出汗，心率，瞳孔等綜合判斷），這些癥狀出現一般早于出汗、瞳孔縮小及肺內濕啰音癥狀。這就保證了阿托品的適量應用，既不能不足，也不能過量，實際上，在應用過程中不可能達到完全理想的效果，但是阿托品稍微不足和稍微過量只要及時糾正不可能對病人造成危害。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 抗膽堿藥 實際上，

11、適量應用阿托品更容易早期發現消化道內的農藥殘留，及時清除，而大量應用阿托品后不但引起阿托品中毒也致使殘留農藥引起的中毒癥狀被掩蓋而沒有及時清除殘留部分，從而延誤病情。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 復能劑 當今復能劑的應用沒有一個明確的指標，研究表明在急性中毒后早期的2h內可視為復能劑應用的“黃金”時間,而中毒后48h再給復能劑療效較差或無明顯的重活化作用。我們在臨床上還發現短時間內應用大量氯磷定沖擊治療時，部分患者突然出現呼吸衰竭，據推測這可能與短時間內給予較大劑量的復能劑有關,比對抗肌麻痹的作用來的要快,即可促使呼吸抑制的發生,雖尚缺乏動物實驗資料驗證,文獻已有類似情況的報道。 有機

12、磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 復能劑 抗膽堿藥物和膽堿酯酶復能劑這兩類藥物均不能滅活有機磷農藥，也就是說有機磷農藥在體內的排泄除少量經呼吸道以原型排泄外主要是靠自身肝臟的代謝而排出體外的，況且膽堿酯酶復能劑對各種有機磷殺蟲劑中毒的療效也不完全相同，所以大劑量長期應用阿托品弊大于利，應適量應用，只要沒有殘留一般應用1-2天足矣。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 反 跳 關于反跳大部分原因是我們治療造成的，而非應用阿托品不足，下列原因往往被誤認為反跳：1、嚴重的解毒藥物中毒如阿托品、氯磷定均可直接產生中樞抑制。搶救不及時可導致病人死亡。2、長期大量應用阿托品會造成心動過速，心力衰竭而死亡。3、

13、反復洗胃、大量應用利尿劑利尿及病人大量出汗丟失血鉀造成電解質紊亂低血鉀死亡。4、阿托品、氯磷定大量應用后還可造成周圍呼吸衰竭死亡，往往被認為中間綜合癥。5、有機磷農藥中毒患者即使阿托品應用量足，少數病人也會在特定時間內出現呼吸衰竭和循環衰竭。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 反 跳 特別是低毒類有機磷如樂果、敵百蟲等本來毒性低，只需幾個毫克的阿托品24小時即可治愈，但被大家應用了過量長時間的阿托品，造成死亡增加，卻被冠以反跳。實際上有機磷中毒患者很少發生所謂的反跳，病情危重之前往往有輕微的癥狀出現。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 實驗研究 我院急診科自2009年3月1日至2011年8月

14、31日救治的 AOPP患者394例，隨即分為兩組 ，其中實驗組202例，男88例，女114例，均為口服吸收中毒，其中輕度中毒42例，中度中毒36例，重度中毒124例，按毒物種類包括：低毒類49例:辛硫磷48例,馬拉硫磷1例；中毒類4例：樂果4例；高毒類138例:敵敵畏89例，甲胺磷46例，氧化樂果3例；劇毒類10例：甲拌磷（3911）7例，對硫磷（1605）2例，內吸磷（1059）1例，毒物名稱不詳1例。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 實驗研究 對照組192例，其中男89例，女103例，均為口服吸收中毒，其中輕度中毒40例，中度中毒52例，重度中毒100例，按毒物種類包括：低毒類48例:

15、辛硫磷48例；中毒類6例:樂果6例;高毒類129例：敵敵畏68例，甲胺磷61例；劇毒類9例:甲拌磷（3911）6例,對硫磷（1605）3例。兩組患者的年齡、性別、中毒種類與程度及一般情況無統計學差異。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 實驗研究 方法：兩組患者除常規治療外實驗組采用方法為：入院即給予阿托品5-10mg靜推，少數極危重病人（出現呼吸衰竭、休克等）給予20mg靜推，15-30分鐘仍有中毒癥狀者再給予5mg，再觀察15-30分鐘后若仍有中毒癥狀者再按患者病情酌情應用阿托品，直至中毒癥狀消失為止，盡量做到前3次用藥達到癥狀消失，中毒癥狀消失后不再繼續維持阿托品用藥，待再出現輕度中毒癥狀

16、或將要出現中毒癥狀時再應用阿托品，輕度中毒癥狀的表現為：病人出現頭暈、惡心、嘔吐及腹痛等（昏迷及自己不能表述的病人仍按出汗，心率，瞳孔等綜合判斷），這些癥狀出現一般早于出汗、瞳孔縮小及肺內濕啰音癥狀；氯磷定按每次1g 一日兩次肌肉注射，只要不再應用阿托品就不再應用氯磷定。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 實驗研究 對照組應用傳統的治療方法，按重度中毒首次阿托品10-20mg靜脈注射，中度中毒首次阿托品5-10mg，輕度中毒阿托品2-4mg2，用藥達到傳統的阿托品化標準后繼續維持一段時間的阿托品化，然后逐漸減少阿托品的用量，維持量一般先從重度中毒阿托品3-5mg，中度中毒1-2mg，輕度中毒

17、酌情應用，每15-30分鐘靜脈注射一次開始，逐漸減量，直至停藥，傳統的阿托品化（即病人出現顏面潮紅、皮膚干燥、口干、瞳孔散大、心率增快、體溫升高、肺內啰音消失）指導阿托品使用。氯磷定按重度中毒每日2-3g分次肌肉注射，中度中毒每次0.5g bid肌注，輕度中毒每次0.5g肌注，一般應用3-4天。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 實驗研究 觀察指標：收集兩組阿托品、氯磷定應用時間、總劑量及高熱、煩躁、尿潴留、呼吸衰竭發生例數、死亡率、治愈率及血膽堿酯酶活力等資料。 統計學分析：采用SPSS11.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用2檢驗進行分析，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗。 兩組中膽堿酯酶活

18、力（奧林巴斯400全自動生化分析儀，英國朗道試紙，速率法測定，正常范圍 5000-12000U/L）。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀表1兩組低、中、高毒類AOPP阿托品、氯磷定應用時間、總用量及住院天數比較組別例數氯磷定應用時間(h)氯磷定應用總量(g)阿托品應用時間（h）阿托品用總量（mg）住院天數對照組183 76.199.546.501.08 108.2623.75 152.4837.738.442.22實驗組190 16.708.802.080.71 20.8412.97 22.9510.613.321.75t值62.7247.0944.5145.705.69p值0.0010.00

19、10.0010.0010.001注：與對照組相比，P值均0.01,有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀表2. 兩組中劇毒類AOPP阿托品、氯磷定應用時間及總用量比較組別阿托品應用時間（h）阿托品總用量（g）氯磷定應用時間（h）氯磷定總用量（g）住院天數（d）對照組158.7836.89212.4430.4498.445.178.331.0011.331.66觀察組106.352.485.7029.5945.326.144.001.417.202.62t值2.4969.1965.9797.6264.06P值0.0230.0010.0010.0010.001有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀表2 兩

20、組尿潴留，呼吸衰竭，煩躁不安等不良反應及死亡率比較并發癥對照組192例實驗組202例p值尿潴留158（82.29%）14（6.93%）0.0001發熱135（70.31%）4（1.98%）0.0001煩躁不安180（93.75%）8（3.96%）0.0001呼吸衰竭21（10.93%）14（6.93）0.05死亡人數13（6.77%）3（1.49）0.05反跳11（5.73%）00.05注：實驗組中患者尿潴留、發熱和煩躁不安等不良反應的發生率與對照組相比P0.01有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀表3兩組中膽堿酯酶活力的比較組 別例 數入院時膽堿酯酶活力（U/L）24小時后膽堿酯酶活力（U/L

21、）對照組192493.30480.801389.00842.60實驗組202505.70394.161269.90910.70t值0.2811.345p值0.7790.179注：24小時后膽堿酯酶活力與對照組相比P0.01有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀表4兩組中阿托品應用時間的比較統計時間對照組192例實驗組202例p值24h以內0（0%）167（82.67%）0.000124-48h0（0%）23（11.38%）0.000148-72h10（5.21%）1（0.50%）0.000172h-96h49（25.52%）5（2.48%）0.000196h以上133（69.27%）6（2.97%

22、）0.0001有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀說明我們這一新治療方法的原則就是：應用解毒藥物要適量，即不過量，也不能用量不足，但是在臨床應用中，不可能完全達到理論上的效果，阿托品稍微過量和稍微不足只要密切觀察，及時糾正，都不會造成嚴重后果。基于此觀念我們總結出了應用阿托品的指征，這一方法比傳統治療更合理，更安全，因此新的治療方案是一個可以廣泛推廣應用的治療方案。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀近年來的研究近年來的研究多注重尋找新的解毒藥物，據我們應用的結果發現，目前抗膽堿藥還沒有那一種解毒藥物比阿托品更好，療效好，作用快，半衰期短，好掌握。對于膽堿酯酶復能劑療效更差，近年來有被夸大的情況。

23、有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀特別說明有機磷農藥中毒個體差異極大，特別是超敏型患者，哪怕是口服很少量的農藥，甚至是低毒藥物也可能引起嚴重后果，目前呼吸衰竭由于有了呼吸機，其死亡大大減少，但是循環衰竭的治療相當困難，特別是引起的難治性休克死亡率較高，即使搶救成功大部分可能殘疾，但這部分病人即使應用大量的阿托品也不能避免，應注意。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀總 結有機磷中毒應用抗膽堿藥物的指征是病人中毒癥狀消失，癥狀消失后無需常規維持抗膽堿藥的應用，再出現輕微中毒癥狀后再適量應用，復能劑不可過量長時間應用，只要消化道清除徹底除劇毒類有機磷殺蟲劑外，一般24小時左右體內毒物代謝完畢，即便殘

24、有微量也不會引起不良反應，所以抗膽堿藥和復能劑一般應用24小時左右。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀超敏型AOPP在臨床工作中，常見到一些對有機磷非常敏感的患者，出現休克、呼吸衰竭，甚至呼吸停止，多發于30分鐘左右，有的患者在服毒后10分鐘之內就死亡，這部分患者的病情即使口服少量的有機磷農藥也會出現上述情況，只要搶救及時大多能挽救生命，但相當一部分患者出現殘疾，特別是遲發性神經病發病較多。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀超敏型AOPP機理過敏性休克是接觸毒物后發病的主要機理，由于過敏導致毛細血管通透性增加，出現全身各器管的水腫，尤其循環系統影響最大，出現體液的重新分布，血容量不足，導致循環

25、衰竭，休克。由于通透性增加，病人可出現黏膜水腫，表現為球結膜的水腫。通過免疫機制在短時間內發生一種強烈的多臟器功能不全癥群，不及時處理危及生命。另外由于有機磷毒物吸收后引起血管內皮細胞損傷，血管通透性增加，引起急性滲漏綜合征也是發病機理之一，常表現為休克及水腫的出現。 有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀臨床表現大多見于口服中毒患者，短時間內發病，血壓急劇下降到80/50mmHg以下，并且用一般的升壓藥物難以糾正，病人可出現意識障礙，輕則朦朧，重者昏迷，球結膜嚴重水腫，呼吸衰竭，高血糖等表現。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀實驗室檢查早期血漿蛋白正常，后期下降。可引起電解質紊亂及酸中毒，多臟器功能不全者可見臟器損害的情況，轉氨酶高，肌酐高，心肌酶增高，血小板下降，血糖高等表現。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀治 療1、其一般的處理與普通的有機磷農藥中毒相同，給充分的毒物清洗，阻斷毒物的再吸收，應用抗膽堿藥和膽堿酯酶復能劑解毒。2、糾正休克是治療的關鍵，但病人的休克有的是頑固性的，一般的升壓藥物及補充血容量治療效果不佳 ，大劑量糖皮質激素可應用。3、早期機械通氣非常重要。有機磷酸酯類農藥中毒的治療進展優秀 典型病例 一 患者牛某、男 、40歲，口服DDV后 大汗、口吐白沫、昏迷2小時入院，入院后立即肌注氯磷定1g，靜脈推注阿托品10mg，洗胃時病人呼吸停止，立即插管人工呼吸，