1、高第章中藥臨床藥12內容提要： 概述中藥合理用藥中藥藥代動力學研究3一、中藥臨床藥學的概念定義：是指在中醫藥理論指導下，以病人為對象，研究中藥及其制劑與人體相互作用和合理、有效、安全用藥及應用規律的一門綜合性的學科。 其核心是中藥治療的安全性、有效性和合理性。 是臨床藥學的一新分支。其研究任務是中藥臨床合理用藥的問題 。第一節 概 述 ?4中藥臨床藥學與臨床中藥學二者都涵蓋“臨床”、“中藥”。從廣義上講，應該是一致的，因為它們的研究對象都是“中藥”，研究范疇均限于“臨床”。 從狹義上講，二者的邏輯定義卻各有側重。 區別：5臨床中藥學是研究中藥基本理論及其在中醫理論指導下進行中藥臨床應用的一門學

2、科。它既是中醫學理、法、方、藥體系中重要的一個組成部分，又是中藥學學科中的核心和基礎。其任務就是要實現“老藥新用，常藥特用，優化量效” 6二、中藥臨床藥學的研究任務及內容 參與臨床合理用藥(處方點評)藥物相互作用和配伍的研究臨床試驗及藥物評價臨床治療藥物的監測藥物情報的收集與咨詢服務藥效和不良反應監測藥代動力學及生物利用度監測 7二、中藥臨床藥學的研究任務及內容 建立信息情報系統 中藥復方配方相互作用研究中西藥聯合用藥合理性的研究 中成藥合理用藥研究中成藥不良反應監測 8（一）中藥臨床藥學人才培養現狀華西醫科大學藥學院開設了第一個5年制臨床藥學本科專業。成立了“臨床中藥學”重點學科，并鱗選了一

3、批學科帶頭人。如北京中醫藥大學藥學院張冰院長。三、中藥臨床藥學的現狀9（二）中藥藥代動力學研究開展現狀有效成分明確的中藥及復方制劑其檢測手段方面，近些年來，專一性強、靈敏度高的新檢測方法、新技術逐漸被廣泛應用，如高效液相色譜法、氣相色譜法、氣-質聯用、免疫法等，計算機程序擬合藥動學模型亦廣泛應用，為臨床提供了可靠的藥動學參數。10（二）中藥藥代動力學研究開展現狀南京中醫學院附屬醫院對氨茶堿與中藥麻黃合并用藥后對家兔氨茶堿藥動學參數的影響進行了實驗研究：發現合并用藥后氨茶堿的血藥濃度C降低，消除速率常數K增加，消除半衰期T1/2縮短，最高血藥濃度降低，表觀分布容積Vb增加，曲線下面積AUC減少。

4、結合臨床上對此二藥并用的觀察，提出中藥麻黃與氨茶堿合并用藥是不合理的。 11（二）中藥藥代動力學研究開展現狀有人采用高效液相色譜法測定健康男性志愿者單次口服冠心號煎劑后血清中阿魏酸的濃度作該制劑的藥動學研究。有人采用藥效法，以解熱、發汗、抗炎、抑制腸蠕動亢進等藥效指標，對麻黃湯、桂枝湯、銀翹散和桑菊飲四方劑的藥效作藥動學研究。 12（三）中藥不良反應的監測現狀中藥及中成藥的不良反應監測。 國家的有關監管機構對此也不夠重視。 當前現狀是“有人報道無人總結，有人總結無人通知” 。不合理使用主要表現在以下幾方面： 藥不對癥 配伍不恰當 劑量使用不恰當13對不良反應進行總結是很重要的一項工作 個案報道

5、往往不能反應一個中藥或中成藥不良反應的全貌，而通過對多個不良反應報道資料的總結分析，找出其不良反應的規律、特征，為臨床醫生、藥師、護士提供參考和指導。 14（四） 中藥的臨床藥學服務現狀北京地壇醫院參加國家中醫藥局發起的“11省中醫藥免費救治艾滋病項目”，中藥師與醫師合作。為愛滋病患者建立長期藥歷，加強患者藥物服用指導，及時提供用藥咨詢，借助“紅絲帶之家”和愛滋病志愿者的力量將心理治療、人文關愛貫穿于整個藥學服務的始終。15（五）藥學信息服務現狀中藥及中成藥的藥學信息服務較為滯后，特別是對于中藥安全性方面的信息傳遞、宣傳不夠，導致了許多不該發生的不良反應發生了。積極主動地向醫師、藥師、護士及廣

6、大患者傳遞、宣傳中藥安全性方面信息，做好藥學信息服務工作。1621世紀中藥臨床藥學發展的策略與思考1 .發揮中醫藥特點，促進中藥臨床藥學發展； 2. 醫院中藥師應轉變觀念，促進“以病人為中心”的人性化藥療服務；173.積極探索中藥臨床藥學的開展模式 有人1提出中藥臨床藥學室應下設： 方劑及劑型研究室 中藥質控室 中藥藥理研究室 療效觀察室 各室按職能圍繞臨床藥學開展工作的綜合模式。 1何錦鈞，等. 臨床中藥學開展模式的探討J.中藥材，2003，26（2）：121 18有人1提出開展中藥臨床藥學工作醫院必須設立： 中藥臨床藥學研究室 藥品質量監控實驗室 藥物動力學實驗室 生物藥劑學實驗室 臨床藥

7、理和藥效學實驗室 藥物信息與咨詢研究室， 只有這些相對合理的組織形式齊全，才能有序地開展中藥臨床藥學工作。 1王義海. 開展中藥臨床藥學工作之淺見. 山東中醫雜志，2000，19（6）：367 19一般認為：中藥臨床藥學工作的開展模式不應局限于某種形式；應靈活多樣；應根據各級醫院不同的狀況和條件圍繞臨床藥學的范疇開展力所能及的工作。 比如： 安排中藥師下臨床參加會診與查房；開展處方點評，收集、整理、上報、反饋藥物安全信息；提供藥物咨詢服務等。 204 .加大中藥臨床藥學人才的培養教育。5 .收集中藥信息，提供信息服務 。 21第二節 中藥合理用藥一、中藥與中藥的配伍禁忌：1、中藥間配伍禁忌（控

8、制好）22中成藥配伍禁忌表 翟勝利 人民衛生出版社2008年4月版本表依據中華人民共和國藥典（2005年版）中不宜同用的品種，及北京市中藥調劑規程配伍禁忌的“十八反”、“十九畏”為準，以表格的形式清楚地介紹常見中成藥的配伍禁忌情況。232、中藥與中成藥之間的配伍禁忌（控制的不夠好） 主要原因可能是中成藥很多是在西藥房調配的，因西藥房工作人員大多為學西藥出身，對中醫藥理論不了解。24我們對常見不合理聯用的中西藥物配伍后出現的不正常的現象、結果及配伍機理進行了總結，發現主要有以下幾個方面二類藥物毒性相類似，合并用藥后出現毒副作用的同類相加如地榆、虎杖、五倍子等含鞣質的中藥與四環素、利福平等西藥，二

9、者均有肝毒性。產生有毒的化合物含雄黃、信石等含砷中藥及制劑牛黃解毒丸、六神丸等與硝酸鹽、硫酸鹽同服，在體內砷氧化成有毒的三氧化二砷，可引起砷中毒。二、中藥與西藥的配伍禁忌：25中藥能增加西藥的毒副作用如杏仁、桃仁、白果等含氰苷的中藥可加重麻醉、鎮靜止咳藥如硫噴妥鈉、可待因等呼吸中樞抑制作用,使副作用增加,嚴重的可使病人死于呼吸衰竭；如麻黃，含鈣離子的礦物藥如石膏、海螵蛸等能興奮心肌而加快心率，增強心臟對強心苷類藥物的敏感性而增加對心臟的毒性。加重或誘發并發癥，誘發藥源性疾病及過敏反應鹿茸、甘草具有糖皮質激素樣成分，與刺激胃粘膜的阿司匹林等水楊酸衍生物合用，可誘發消化道潰瘍；板藍根、穿心蓮、及魚

10、腥草注射液、鹿茸精注射液等與青霉素G伍用會增加過敏的危險。26改變體內某些介質成分含量或環境也能增加毒副作用某些中藥能促進單胺類神經介質的釋放，與單胺氧化酶抑制劑合用可使毒副作用增強，嚴重時可致高血壓危象。如麻黃與痢特靈、優降糖等；中藥酒劑、酊劑不能與部分頭孢類、硝咪唑類及單胺氧化酶抑制劑合用；含鉀離子高的中藥如扁蓄、金錢草、絲瓜絡等與留鉀利尿藥安體舒通、氨苯喋啶等合用可引起高血鉀癥；含有機酸類中藥山楂、烏梅、五味子等能酸化體內環境，與磺胺類藥合用降低其溶解度而在尿中析出結晶，引起血尿。27中西藥合用配伍禁忌一覽表 對常見的中西藥不合理聯用進行了總結綜合，列出了165組中西藥配伍禁忌表，以供臨

11、床用藥時參考。28一、生物堿類中藥 29二、鞣質類中藥30三、有機酸類中藥 31【點評含對乙酰氨基酚的中西藥合用問題】 服用對乙酰氨基酚過量會出現肝毒性。 2003年美國有780324例藥物中毒事件發生在19歲以下的未成年人中，其中66224例（占8.5%）是有對乙酰氨基酚引起的。例：32在我國上市的含對乙酰氨基酚抗感冒藥物有西藥泰諾林緩釋片、氨酚待因片、泰諾、散利痛片、白加黑片、日夜百服嚀、撲熱息痛片等中成藥三九感冒靈顆粒、撲感片、速感康膠囊、維C銀翹片、感冒清、感冒靈、抗感靈、強力感冒片等應盡量避免這二類藥物同時應用【點評含對乙酰氨基酚的中西藥合用問題】33 您感冒了常選用什么藥物治療呢？

12、用三九感冒靈顆粒二包，白開水溶化，送服白加黑片，若感冒較重則加服維C銀翹片，效果很好！【點評含對乙酰氨基酚的中西藥合用問題】342001-2006年產生嚴重不良反應的中藥品種（11個）：壯骨關節丸 龍膽瀉肝丸 馬兜鈴酸中藥克銀丸 白蝕丸 清開靈注射液雙黃連注射液 莪術油注射液 蓮必治注射液 葛根素注射液魚腥草注射液三、中藥不良反應的監測35一、中藥不良反應的監測存在的問題：1.對中成藥及中藥的安全性認識不足； 云南白藥中毒致死事件說明醫、藥、護及患者的認識都不足。 (梅全喜. 如何對待中藥安全性問題. 中國執業藥師，2008，（49）：17 )2.當前現狀是“有人報道無人總結，有人總結無人通知

13、”3.國家的有關監管機構對此也不夠重視； 從2010年版中國藥典對中成藥的毒副作用的記載可以看出。362010版中國藥典一部收載的564種中藥成方制劑和單味制劑中： 無藥物警戒表述有329種，占58.33%； 有藥物警戒表述235種，占41.67%。 37含汞、砷中藥安全性問題 2006年8月，英國藥物安全機構 抽查“復方蘆薈膠囊” ，發現該藥物中的汞含量超過英國標準11.7萬倍。英國政府隨后便下令封殺數種中藥。國內也提出含汞、砷如牛黃解毒丸（片）等的安全性問題。 382010版中國藥典一部1、牛黃解毒丸（片）（雄黃）2、牛黃清心丸（朱砂、雄黃）3、牛黃消炎片（雄黃）4、牛黃千金散（朱砂）5、

14、牛黃鎮驚丸（朱砂、雄黃）6、牛黃抱龍丸（朱砂、雄黃）7、牛黃至寶丸（雄黃）（除1、2、3、7有一“注意：孕婦忌服”項外，都無任何的警戒表述）39含砷、汞藥物毒副作用如中國藥典2010年版一部收載的“小兒驚風散”。處方組成：全蝎130g，僵蠶224g，雄黃40g，朱砂60g，甘草60g。該藥項下無任何的藥物警戒表述。 注：雄黃含二硫化二砷，易氧化成劇毒的三氧化二砷；朱砂含硫化汞。二者均為有毒之品，不可過量、久服。 處方點評工作對上述藥物應予以關注！404.監控和指導中藥、中成藥合理應用的不足不合理使用主要表現在以下幾方面： 藥不對癥 配伍不恰當 劑量使用不恰當 41“藥不對癥” 感冒 ：中醫分為

15、風寒、風熱。 常用中成藥中的： 荊防顆粒、感冒清熱顆粒、撲感片等是專治風寒感冒的，風熱感冒不宜用； 羚羊感冒片、桑菊感冒片、銀翹解毒丸等是專治風熱感冒的，風寒感冒不能用。 咳嗽 有風寒、風熱、燥邪、痰濕、痰熱、肝火及肺腎陰虛等。 42“配伍不恰當”中藥與中藥的配伍禁忌 基本上能很好執行中成藥與中成藥的配物禁忌 未能很好執行43 中藥與西藥的配伍禁忌 未引起重視。中西藥配伍禁忌有165組涉及中西藥物數百種。 “臨床上已出現了不少中西藥不合理聯用引起不良反應、中毒、甚至休克及其他藥源性疾病，已對患者的生命安全構成威脅。 中藥臨床藥學應重視這一部分工作的開展。”44“劑量使用不恰當” “馬兜鈴酸致人

16、腎衰事件”“云南白藥超劑量致人死亡事件” “日本小柴胡湯事件”45震驚中外的馬兜鈴酸事件就是長期用藥造成的比利時中毒的患者錯服廣防己平均時間長達12個月。國內臨床有患者長年服用如龍膽瀉肝丸，最長20余年。國內外的藥理試驗用量均超過中國藥典用量的2050倍。國內外的藥理研究也表明：導致腎衰的主要罪魁禍首是馬兜鈴酸，該成分在人體內具有蓄積毒性，只有在大量長期服用時才可引起腎功能衰竭尿毒癥的出現。46云南白藥中毒致死原因超劑量使用：廣州市某三甲醫院一例云南白藥中毒致死原因，其用量是：10個小時之內服用云南白藥11克。嚴重超劑量使用（而且是一個身體極度虛弱的人）。云南白藥藥品使用說明書： 每次0.25

17、0.5g，每日34次，每日用量超過2（4）克時可引起中毒。47日本小柴胡湯事件 20世紀70年代初期，日本的津村順天堂制成了對肝炎有效的小柴胡湯顆粒制劑。日本出現百萬肝病患者同服小柴胡湯的盛況。小柴胡湯成了肝病患者治療首選藥物。例如，一患者連續三年服用，累積服用了7.5公斤小柴胡湯制劑。但自20世紀90年代初爆出小柴胡顆粒致間質性肺炎的病例，后據統計1994年1月1999年12月共發生了188例間質性肺炎，其中22人死亡。結果津村順天堂1997年因此破產。 2000年津村順天堂社長津村昭被判刑3年。48藥代學研究檢測手段： 近些年來，專一性強、靈敏度高的新檢測方法、新技術逐漸被廣泛應用，如：高

18、效液相色譜法、氣相色譜法、氣-質聯用等，計算機程序擬合藥動學模型。第三節 中藥藥代動力學研究49* 一、中藥藥代動力學研究 的實驗方法可分為三大類： 1、血藥（藥物）濃度法2、生物效應法 3、其他研究方法 50*1、血藥（藥物）濃度法 該為經典的西藥研究方法，主要適用于活性成分明確的中藥研究。 51*研究方法包括：比色法；紫外-可見光分光光度計（UV/vis）法；熒光分光光度計法；原子吸收光度法（AAS）；薄層色譜法（TLC）；氣相色譜法（GC）；氣-質聯用法（GC-MSD）；液-質聯用法（LC-MS）；高效液相色譜法（HPLC）；毛細管電泳法（CE）；放射免疫測定法（RIA）；酶聯免疫測定法

19、（EIA）；熒光偏振免疫測定法（TDx） 52*血藥（藥物）濃度法又分為：直接血藥濃度法；中藥效應成分血藥濃度法 53*直接血藥濃度法 例如：有人采用UV法比較銀黃口服液與片劑中黃芩苷、綠原酸的生物利用度，認為前一種制劑的生物利用度優于后者；有人應用HPLC測定銀黃沖劑中黃芩苷的生物利用度。 54* 使用HPLC測定家兔灌服大黃液后血液中四種蒽醌苷元的濃度，并且與單純給予大黃酸進行比較。結果表明，兩種給藥方式所得出的藥動學參數有很大差異；認為單一成分的藥代學過程不能代表中藥整體，只有多組分藥代學參數才能對臨床用藥具有實際指導價值。 中藥效應成分血藥濃度法55*2、生物效應法 由于中藥（復方）所

20、含有效成分不明或者成分復雜，使用血藥濃度法難以檢測，所以可以通過測定其生物效應的經時過程來反映體內藥量的動態變化。 可以分為毒理效應法和藥理效應法。 56*毒理效應法包括： 急性累計死亡率法、LD50補量法、 微生物指標法。 57*急性累計死亡率法 亦稱之為動物急性死亡率法，毒代動力學法。 有人使用該方法測定了丹參注射液的體內過程，結果認為該制劑在動物體內呈現一級動力學消除的二室模型，t1/2=0.90小時，t1/2=22.48小時。 58* LD50補量法優點為：結果更加準確，誤差小，死亡指標在曲線中段。缺點為：所用動物量成倍增加，而且動物分組、給藥及時間的確定更加復雜。 有人用該法測定了雷

21、公藤多苷的藥動學參數，提出該藥體內動態變化符合一級動力學，為二室開放模型等。 59微生物指標法 用于具有抗菌作用藥物的效價測定。原理為：含有試驗菌株的瓊脂平板中抗菌藥物抑菌圈直徑大小與藥物濃度的對數呈線性關系。可以選擇適宜的敏感菌株測定體液中抗菌中藥的濃度。 有人以抑菌效應為指標，測定川芎揮發油的藥代學參數。 60*藥理效應法包括：效量半衰期法、藥效作用期法、效應半衰期法。 61*效量半衰期法 有人研究了尿頻康（沙苑子、桑螵蛸、山藥等組成）的藥代學，結果其在動物體內呈現二室模型，效量半衰期的相為0.737小時，相為5.428小時；表現半衰期相為0.827小時，相為5.847小時；口服0。5小時其效，