1、第二十章 病毒的感染與免疫病原生物學學習目標掌握：病毒的傳播方式與途徑，病毒感染的類型。掌握人工主動免疫與人工被動免疫的應用。熟悉：病毒的致病機制 (病毒感染對宿主細胞的直接作用、病毒感染的免疫病理作用)，熟悉干擾素的概念、種類、作用及實際意義。第一節 病毒的傳播方式與途徑病毒侵入宿主易感細胞內復制增殖，與宿主防御功能相互作用，造成機體不同程度損傷的病理過程稱為病毒感染 ( viral infection)。病毒感染后具有臨床表現的，稱為病毒性疾病(viral disease)。病毒入侵方式和途徑常決定感染的發生和發展。第一節 病毒的傳播方式與途徑病毒在機體間的傳播方式可分為水平傳播和垂直傳播

2、兩種。病毒在人群個體之間，或受染動物與人群個體之間的傳播稱為水平傳播(horizontal transmission)，是大多數病毒的傳播方式；通過胎盤或產道直接將病毒由親代傳播給子代的方式稱為垂直傳播( vertical transmission)。孕婦感染某些病毒后，尤其在妊娠三個月以內時，易經胎盤傳給胎兒。第一節 病毒的傳播方式與途徑第一節 病毒的傳播方式與途徑病毒侵入機體后，按一定方式在機體內播散，主要表現有三種形式：局部播散：如流感病毒所致的呼吸道炎癥、輪狀病毒所致的急性胃腸炎等；血循環播散：如脊髓灰質炎病毒、腦炎病毒所致的感染；沿神經干移行：如水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）在其原發感

3、染水痘發生以后，即隱伏于脊髓后根神經節或顱神經的感覺神經中，再發時病毒沿感覺神經分布產生帶狀皰疹。第二節 病毒感染的類型機體感染病毒后，按其臨床癥狀的有無，可分為隱性感染和顯性感染。依病毒在機體內感染過程、滯留的時間及臨床癥狀存在時間的長短，病毒感染可分為急性感染和持續性感染。后者又可分為潛伏感染、慢性感染、慢發病毒感染和急性感染的遲發并發癥。第二節 病毒感染的類型一、隱性感染病毒進入機體后不引起臨床癥狀的稱隱性感染。這可能與病毒毒力弱或機體防御能力強、病毒在體內不能大量增殖有關；也可能與病毒種類、病毒的性質有關。隱性感染者雖然不表現臨床癥狀，但病毒仍可在體內增殖并向外界播散病毒，又稱為病毒攜

4、帶者（viral carrier），可成為重要的傳染源，在流行病學上具有十分重要意義。第二節 病毒感染的類型二、顯性感染有的病毒等進入機體，到達靶細胞后大量增殖，使細胞和組織損傷，出現明顯的臨床癥狀稱為顯性感染，如天花病毒、麻疹病毒。感染可表現為局部感染：如單純皰疹，也可為全身感染：如麻疹病毒。根據病毒在體內滯留的時間長短，顯性病毒感染可分為急性感染和持續性感染兩種類型。第二節 病毒感染的類型（一）急性感染 指病毒侵入機體后，在細胞內增殖，經數日以至數周的潛伏期后突然發病，病程數日至數周。病后常獲得特異性免疫。第二節 病毒感染的類型（二）持續性感染 指病毒可在機體內持續存在數月至數年，甚至數十

5、年。可出現癥狀；也可不出現癥狀而長期帶病毒，成為重要的傳染源；還可引起慢性進行性疾病：如HIV、HBV等。持續性感染有下述4種類型：1潛伏性感染2慢性病毒感染 3慢發病毒感染 4急性病毒感染的遲發并發癥第二節 病毒感染的類型 1潛伏性感染 某些病毒感染機體后，病毒基因組存在于一定組織或細胞內并不復制，與機體處于平衡狀態，在某些條件下病毒被激活使疾病復發。在潛伏期用一般常規法不能分離出病毒。當機體受物理、化學、生理或環境因素等影響，導致免疫功能低下即可激活病毒，使感染復發。皰疹病毒多引起潛伏感染。例如，單純皰疹病毒I型（HSV -1）感染后，在三叉神經節潛伏，當免疫功能低下時，潛伏的病毒被激活增

6、殖，沿感覺神經到達皮膚，再次發生唇的單純皰疹(herpes simplex)。第二節 病毒感染的類型 2慢性病毒感染 經顯性或隱性感染后，病毒并未完全清除，可持續存在于血液或組織中并不斷排出體外，或經輸血、注射而傳播。病程長達數月至數十年。患者可表現輕微或無臨床癥狀，但常反復發作，遷延不愈，如HBV、巨細胞病毒(CMV)及EBV等常形成慢性感染。第二節 病毒感染的類型3慢發病毒感染 指慢性發展進行性加重的病毒感染，后果嚴重。潛伏期很長可達數月、數年甚至數十年之久，機體無癥狀，也分離不出病毒，一旦發病出現慢性進行性加重，最終常發展為致死性感染，如HIV、朊粒、狂犬病毒等。第二節 病毒感染的類型4

7、急性病毒感染的遲發并發癥 急性感染后一年或數年，發生致死性的并發癥，如亞急性硬化性全腦炎(subacute sclerosing panencephalitis，SSPE)。該病是在兒童期感染麻疹病毒后，有些人到青春期才表現為中樞神經系統疾病，用電鏡在腦組織中可查到類似麻疹病毒樣顆粒。有人認為這是麻疹病毒的缺陷病毒。第三節 病毒致病機制病毒具有嚴格的細胞內寄生性，病毒在宿主細胞內增殖，導致細胞結構和功能改變，進而影響全身。病毒的致病機制包括兩個方面，一是病毒對宿主細胞和全身的損傷作用；二是病毒感染所引起的免疫病理損傷。第三節 病毒致病機制一、病毒致細胞病變作用（一）殺細胞效應病毒在宿主細胞內復

8、制成熟后，在很短時間內一次釋放大量子代病毒，細胞被裂解而死亡，這種作用稱為殺細胞效應(cytocidal effect)，引起的這種感染稱為殺細胞性感染。主要見于無包膜、殺傷性強的病毒，如脊髓灰質炎病毒、腺病毒。第三節 病毒致病機制一、病毒致細胞病變作用（一）殺細胞效應殺細胞效應機制：（1）抑制宿主細胞的核酸和蛋白質合成，使細胞的新陳代謝紊亂造成細胞病變或死亡；（2）破壞宿主細胞的溶酶體，引起細胞的自溶；（3）損傷宿主細胞器，表現為細胞核、內質網、線粒體和核糖體等損傷，出現混濁腫脹、團縮裂解。第三節 病毒致病機制一、病毒致細胞病變作用（一）殺細胞效應殺細胞效應可在體外組織細胞培養時觀察到。把病

9、毒接種到來源于人組織的培養細胞上，孵育l3天后，可見到細胞腫脹變圓、聚集、融合、裂解、壞死，并從瓶壁脫落等現象，稱為細胞病變作用(cytopathic effect，CPE)。若侵犯重要器官，則會危及生命或造成嚴重的后遺癥。第三節 病毒致病機制（二）穩定狀態感染(steady state infection)某些病毒進入細胞后能復制，不引起細胞立即裂解死亡，這些不具有殺細胞效應的病毒所引起的感染稱穩定狀態感染。多為有包膜病毒，如流感病毒，皰疹病毒等。病毒在感染宿主細胞的過程中，對細胞代謝、溶酶體膜影響不很大。成熟的病毒多以出芽方式釋放出來，其過程緩慢、病變輕微，細胞暫時還不會出現裂解和死亡，但

10、可引起宿主細胞融合及細胞表面產生新抗原。第三節 病毒致病機制1細胞融合 某些病毒酶或感染細胞所釋放的溶酶體酶使感染細胞膜改變，導致感染細胞與鄰近的細胞融合。感染的細胞借助于細胞融合把病毒擴散到未受感染的細胞，細胞融合是病毒擴散的方式之一。細胞融合的結果形成多核巨細胞或合胞體，如麻疹病毒在體內形成華新(Warthin)多核巨細胞。在細胞培養中所表現的特殊類型的CPE，皆來源于細胞融合。第三節 病毒致病機制2細胞表面出現病毒的新抗原 病毒感染細胞后，在復制的過程中，宿主細胞膜上常出現由病毒基因編碼的新抗原，如流感病毒、副粘病毒在宿主細胞內組裝成熟后，以出芽方式釋放時，細胞表面已形成血凝素（HA，病

11、毒基因編碼的新抗原），因而能吸附某些動物的紅細胞，有利于病毒感染的診斷。在機體免疫應答作用下，這些細胞膜上出現病毒特異性抗原的宿主細胞，將成為免疫應答的靶細胞，最終也要死亡。第三節 病毒致病機制（三）細胞凋亡(cell apoptosis) 細胞凋亡是由細胞基因控制的一種程序性死亡。凋亡的特征表現為細胞膜出現鼓泡，細胞核濃縮，細胞的核酸內切酶切割細胞染色體使DNA降解，在凝膠電泳時出現階梯式的DNA片段條帶。實驗研究證實：有些病毒如：腺病毒、皰疹病毒、HIV等增殖可直接誘導宿主細胞凋亡，也可通過病毒基因組編碼的蛋白質間接作用下誘發細胞凋亡。第三節 病毒致病機制（四）包涵體的形成 某些受病毒感染

12、的細胞內，用普通光學顯微鏡可看到有與正常細胞結構和著色不同的圓形或橢圓形斑塊，稱為包涵體(inclusion body)。因病毒種類不同，包涵體有位于胞質內的（痘病毒），也有在細胞核內的（皰疹病毒），或者兩者都有（麻疹病毒）；有嗜酸性的或嗜堿性的。第三節 病毒致病機制（四）包涵體的形成 包涵體的本質：有些是病毒顆粒的聚集體；有些是病毒增殖留下的痕跡；有些是病毒感染引起的細胞反應物。因包涵體與病毒的增殖、存在有關，而且各具有本病毒的特征，故可作為診斷依據，如從可疑為狂犬病的腦組織切片或涂片中發現細胞內有嗜酸性包涵體，即內基小體(Negri body)，可診斷為狂犬病。第三節 病毒致病機制（五）病

13、毒基因整合與細胞轉化 某些DNA病毒和逆轉錄病毒感染細胞后，病毒核酸可結合至細胞染色體中，稱為病毒基因的整合(integration)。第三節 病毒致病機制（五）病毒基因整合與細胞轉化 整合作用可使細胞遺傳性狀改變，引起細胞轉化（transformation）。轉化細胞的特征：（1）生長旺盛；（2）失去細胞間接觸性抑制，成堆生長；（3）細胞表面可出現新抗原。轉化細胞可變成腫瘤，如：HBV與原發性肝癌有關； EBV與鼻咽癌、非洲兒童惡性淋巴瘤有關；人乳頭瘤病毒(HPV)與子宮頸癌有關；人類嗜T細胞病毒（HTLV -I型）與T細胞白血病有關。第三節 病毒致病機制二、病毒感染引起的機體變化（一）組織

14、器官的損傷及組織器官的親嗜性（二）免疫病理作用 1體液免疫病理作用 2細胞免疫病理作用（三）對免疫系統的致病作用1 自身免疫性疾病 2免疫抑制 第三節 病毒致病機制（一）組織器官的損傷及組織器官的親嗜性 病毒對細胞的殺傷作用，在大多數情況下，會導致組織和器官的損傷和功能障礙。病毒侵入機體有嚴格的選擇性：不但要寄生在活細胞內，還要寄生在易感機體特定種類的細胞內，即病毒對組織的親嗜性。病毒親嗜性的基礎主要是該組織器官的細胞有病毒受體，并具備病毒增殖的條件。因而，一種病毒對人體組織的致病作用是有選擇性的。第三節 病毒致病機制（一）組織器官的損傷及組織器官的親嗜性 例如：流感病毒和鼻病毒對呼吸道黏膜有

15、親嗜性；天花病毒和皰疹病毒對皮膚黏膜細胞有親嗜性；而腦炎病毒和脊髓灰質炎病毒則對神經組織具有親嗜性。有的病毒具有兩種或兩種以上的組織親嗜性，如腸道病毒71型，既可引起嗜皮膚的手足口病，又可引起嗜神經的腦膜炎。HSV是嗜皮膚黏膜的，但也可引起中樞神經系統疾病，如嬰幼兒腦炎等。第三節 病毒致病機制（一）組織器官的損傷及組織器官的親嗜性 在病毒感染的過程中，受感染組織所發生的炎癥反應，通常與病毒的釋放，或由破損的細胞釋放出的毒性物質擴散有關。病毒感染的炎癥細胞主要是巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤。在某些病毒感染的急性期中，常出現白細胞減少。這與一般細菌性感染不同，可能是與某些病毒（如CMV、麻疹病毒

16、）能在淋巴組織中增殖，造成組織和細胞的損傷有關。第三節 病毒致病機制（二）免疫病理作用 免疫病理導致的組織損傷在病毒感染中常見，尤其是持續性病毒感染及與病毒感染有關的自身免疫性疾病。誘發免疫病理反應的抗原，除病毒外還有因病毒感染而出現的自身抗原。免疫病理損傷的機制包括特異性免疫和非特異性免疫，特異性免疫又包括細胞免疫和體液免疫。此外，有些病毒可直接侵犯免疫細胞，破壞其免疫功能。第三節 病毒致病機制1體液免疫病理作用 許多病毒如狂犬病病毒、HSV、流感病毒等有包膜病毒侵入細胞后，能誘發細胞表面出現新抗原。這種抗原與特異性抗體結合后，在補體參與下引起細胞的破壞，屬于型變態反應。例如，登革熱病毒在體

17、內與相應抗體在紅細胞和血小板表面結合，激活補體，造成紅細胞和血小板破壞，因而臨床出現出血和休克綜合征。第三節 病毒致病機制1體液免疫病理作用 有些病毒感染后，病毒抗原與其相應抗體結合形成的免疫復合物可長期存在于機體血流中，這種免疫復合物沉積在機體的各個部位，引起型變態反應。若沉積在關節滑膜部位，則形成關節炎，如病毒性肝炎患者的關節改變。若發生在肺部，造成細支氣管炎和肺炎，如嬰兒呼吸道合胞病毒感染。第三節 病毒致病機制2細胞免疫病理作用 細胞免疫是宿主清除細胞內病毒的重要機制。但特異性細胞毒性T細胞(CTL)可以同時損傷受病毒感染而膜出現新抗原的靶細胞。第三節 病毒致病機制（三）對免疫系統的致病

18、作用1.自身免疫性疾病 病毒蛋白亦可因與宿主細胞的某些蛋白間存在共同抗原發生交叉反應而導致自身免疫應答。對近700種DNA病毒和RNA病毒的病毒蛋白進行核苷酸序列分析和用單克隆抗體分析，發現4%與宿主組織蛋白有共同的抗原決定簇。例如，麻疹病毒、腮腺炎病毒感染后發生的腦炎因不能從患病腦組織中分離出病毒，故推測可能是因共同抗原引起的自身免疫病。第三節 病毒致病機制（三）對免疫系統的致病作用1.自身免疫性疾病 病毒感染可能使正常情況下隱蔽在細胞內的一些抗原暴露或釋放出來；病毒抗原也可能與機體細胞結合，改變細胞表面結構成為“非已物質”，這些細胞可成為靶細胞而受到免疫細胞和免疫因子的作用，從而發生自身免

19、疫性疾病。第三節 病毒致病機制2免疫抑制 許多病毒感染可引起機體的免疫抑制，如麻疹病毒、風疹病毒、CMV等感染可暫時的抑制宿主的免疫力，急性期和恢復期患者外周血淋巴細胞對特異性抗原和促有絲分裂原( PHA、ConA)的反應減弱。同時，對結核菌素皮膚試驗也出現轉陰的情況，一般可持續2個月，以后逐漸恢復。HIV感染CD4+ T細胞則可以引起進行性的免疫低下。免疫抑制可能成為某些病毒性疾病持續和加重的部分原因。免疫抑制也可能激活體內潛伏的病毒或促進某些腫瘤的生長，使疾病進程復雜化。第四節 抗病毒免疫一、非特異性免疫（一）先天不感受性 主要取決于細胞膜上有無病毒受體。機體的遺傳因素決定了種屬和個體對病

20、毒感染的差異。例如，有些動物病毒不能感染人；也有些人類病毒，如脊髓灰質炎及麻疹病毒，因為動物細胞膜上無相應的受體，病毒不能進入動物細胞內增殖。第四節 抗病毒免疫（二）屏障作用 起屏障作用的因素，有解剖學的屏障，如皮膚黏膜屏障、血腦屏障、胎盤屏障等。也有生物化學的屏障，這主要是存在于正常人或動物血清和體液中的非特異抑制物，如補體系統中的某些成分(如Cl、C4)能增強對病毒的中和作用。第四節 抗病毒免疫（三）細胞作用 單核吞噬細胞，尤其是巨噬細胞能分泌一些具有抗病毒作用的可溶性介質，如一氧化氮合成酶、精氨酸酶等可吞噬和殺滅人細胞內的病毒，對阻止病毒感染和促使病毒感染的恢復具有重要作用，如果巨噬細胞

21、受損，病毒易侵入血流引起病毒血癥。中性粒細胞雖也能吞噬病毒，但不能將其殺滅，病毒在其中還能增殖，反而將病毒帶到全身，引起擴散。第四節 抗病毒免疫（三）細胞作用 自然殺傷(NK)細胞是一種不受MHC限制、也不依賴抗體的殺傷細胞。在病毒感染的早期，吞噬細胞等非特異性免疫細胞受刺激而產生多種細胞因子，尤其是干擾素，可增強NK細胞活性并誘導其產生穿孔素直接裂解靶細胞，活化的NK細胞還可以釋放腫瘤壞死因子（TNF-） 和IFN-等細胞性介質發揮抗病毒效應。NK細胞是抗病毒感染中主要的非特異性殺傷細胞。第四節 抗病毒免疫（四）干擾素及其作用 干擾素(interferon，IFN)是1957年Isaac等在

22、研究滅活病毒可以干擾活病毒這一現象時發現的。干擾素是病毒或其他IFN誘生劑誘使人或動物細胞產生的一類糖蛋白。它作用于機體細胞可表現出抗病毒、抗腫瘤及免疫調節等多方面的生物活性。第四節 抗病毒免疫1IFN的性質與種類 干擾素分子量小，4可保存較長時間，- 20可長期保存活性，56可被滅活。也可被蛋白酶破壞。由人類細胞產生的IFN，按其抗原性分成3類，即白細胞IFN (IFN-)、成纖維細胞IFN (IFN-) 和T淋巴細胞IFN(IFN-)。IFN和IFN又稱為I型IFN，IFN又稱為型或免疫IFN，是一種細胞因子。第四節 抗病毒免疫表20-2 IFN的分類 注： polyl:C多聚肌苷酸與多聚

23、胞苷酸，一種人工雙鏈RNA第四節 抗病毒免疫2IFN的作用機制 在細胞內合成的IFN不能直接作用于病毒，而是作用于鄰近細胞的IFN特異的受體系統，使位于人體細胞的第21號染色體上長臂遠端的抗病毒蛋白( antiviral protein，AVP)基因解除抑制，轉錄并翻譯出AVP。合成過程中的細節尚不清楚，但已知這些蛋白質包括蛋白激酶(RPK)，2-5A合成酶和磷酸二酯酶，分別從降解病毒mRNA、抑制病毒蛋白質的翻譯，從而抑制病毒蛋白質的合成，除此之外，還可影響病毒的組裝和釋放，使病毒不能增殖，從而起到抗病毒感染的作用（見圖20-1）。第四節 抗病毒免疫圖20-1 IFN抗病毒示意圖第四節 抗病

24、毒免疫 IFN的抗病毒作用無特異性。例如，用甲型流感病毒所誘生的IFN，一旦出現于細胞內，不僅能抑制流感病毒的增殖，同樣也能阻止其他各種病毒在該細胞內增殖。但IFN具有種屬特異性，即由小鼠細胞產生的IFN，只能作用于小鼠細胞，使其獲得抗病毒增殖的性質，而不能作用于雞細胞或人細胞。另外，IFN不是直接殺傷病毒，而是作用于宿主細胞，使細胞產生抗病毒蛋白（AVP)從而間接發揮抗病毒的作用。第四節 抗病毒免疫4IFN的生產和應用 病毒感染后，機體細胞分泌IFN早于特異性抗體的產生，因此在阻止病毒感染的發展及促進康復上具有重要作用。IFN還具有免疫調節作用，能促進巨噬細胞的吞噬，活化NK細胞，增強淋巴細

25、胞對靶細胞的殺傷能力。此外，IFN還能抑制腫瘤細胞的分裂。因而科學家們渴望在體外誘生大量IFN，應用于抗病毒或抗腫瘤治療。第四節 抗病毒免疫4IFN的生產和應用 實驗證明，輸入外源性IFN可以阻止病毒感染發生，也可應用于一些皮膚黏膜病毒感染的治療，如皰疹性角膜炎、腺病毒引起的流行性角膜結膜炎，用IFN點眼治療；對流感病毒等所引起的呼吸道感染，應用IFN滴鼻及噴霧法治療，均收到了較好的效果。對乙型肝炎等全身性病毒感染的治療，也正在試驗觀察中。應用基因工程方法，把人IFN基因重組到質粒中，隨著大量培養工程生產菌，可獲得預期基因工程產品。我國基因工程生產的IFN現已在廣泛應用于臨床。第四節 抗病毒免

26、疫二、特異性免疫病毒的各種結構蛋白及少數DNA多聚酶有較好的抗原性，感染后能引起機體產生特異性細胞免疫和體液免疫。（一）體液免疫 1中和抗體2血凝抑制抗體3補體結合抗體（二）細胞免疫的抗病毒作用1. CD8+毒性T細胞（CTL）2. CD4+ Thl細胞第四節 抗病毒免疫（一）體液免疫 受病毒感染后，機體即可產生多種特異性抗體。1中和抗體(neutralizillg antibody) 能與病毒表面的抗原決定簇結合，使病毒失去吸附和穿入的能力，但不能直接滅活病毒。病毒與抗體作用后，在體內其他因素（補體、巨噬細胞、溫度等）參與下才能失活。第四節 抗病毒免疫（一）體液免疫 1中和抗體(neutra

27、lizillg antibody) 在受感染的機體內中和抗體可中和血流中游離的病毒，從而制止其進入靶器官，對于可引起病毒血癥的病毒，有防止擴散的作用，如中和抗體可阻止脊髓灰質炎病毒侵犯中樞神經系統免于發生麻痹。由于中和抗體不能透過細胞膜，對已進入細胞內的病毒，難以發揮中和作用。第四節 抗病毒免疫（一）體液免疫 1中和抗體(neutralizillg antibody) IgG是主要的中和抗體，可通過胎盤。出生后6個月以內的嬰兒，因體內保留有健康母親通過胎盤傳輸的IgG，這一期間很少患病毒性傳染病。IgM分子量大，是多聚體Ig，出現于病毒感染的早期，并且消失較快，故檢出特異性IgM，可作為病毒感染的早期診斷。若從新生兒臍帶血中檢出特異性IgM，可作為胎內病毒感染的證據。呼吸道和消化道黏膜產生的分泌型IgA(SIgA)，可在局部發揮抗病毒作用。第四節 抗病毒免疫2血凝抑制抗體 表面含有血凝素的病毒感染后，機體產生可抑制血凝現象的抗體。IgM、