1、第二章第二章 藥物合成工藝路線的藥物合成工藝路線的設計和選擇設計和選擇 一、一、 概述概述二、二、 藥物工藝路線設計藥物工藝路線設計 類型反應法類型反應法 分子對稱法分子對稱法 追溯求源法追溯求源法 模擬類推法模擬類推法三、三、藥藥物工藝路線的評價與選擇物工藝路線的評價與選擇1第一節第一節 概概 述述 1、全合成全合成 (total synthesis) 以化學結構簡單的化工產品為起始原料，經過一以化學結構簡單的化工產品為起始原料，經過一系列化學反應和物理處理過程制得。系列化學反應和物理處理過程制得。2、半合成半合成 (semi synthesis) 由具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造

2、由具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得。和物理處理過程制得。3、工藝路線、工藝路線: 一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有途徑制備，通常將具有工業生產價值工業生產價值的合成途徑稱的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。為該藥物的工藝路線。一、工藝路線一、工藝路線2二、工藝路線設計與選擇的研究對象二、工藝路線設計與選擇的研究對象 1、即將上市的新藥、即將上市的新藥 在新藥研究的初期階段，對在新藥研究的初期階段，對研究中新藥研究中新藥(investigational new drug，IND)的成本等經濟問的成本等經濟問

3、題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規模進題考慮較少，化學合成工作一般以實驗室規模進行。行。 當當IND在臨床試驗中顯示出優異性質之后在臨床試驗中顯示出優異性質之后，便要，便要加緊進行生產工藝研究，并根據社會的潛在需求加緊進行生產工藝研究，并根據社會的潛在需求量確定生產規模。這時必須把藥物工藝路線的工量確定生產規模。這時必須把藥物工藝路線的工業化、最優化和降低生產成本放在首位。業化、最優化和降低生產成本放在首位。32、專利即將到期的藥物、專利即將到期的藥物 藥物專利到期后，其它企業便可以仿制，藥物的藥物專利到期后，其它企業便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產企業價格將大幅度

4、下降，成本低、價格廉的生產企業將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理將在市場上具有更強的競爭力，設計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。的工藝路線顯得尤為重要。3、產量大、應用廣泛的藥物、產量大、應用廣泛的藥物 某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，某些活性確切老藥，社會需求量大、應用面廣，如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作如能設計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產品質量、降低生產成本、減少環境程序、提高產品質量、降低生產成本、減少環境污染，可為企業帶來極大的經濟效益和良好的社污染，可為企業帶來極大的經濟效益和良好的社會效益。會效益。4理想的藥物工藝路線應該是：理想的

5、藥物工藝路線應該是：1. 化學化學合成途徑簡易合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；的路線要簡短；2. 需要的需要的原輔材料少而易得原輔材料少而易得，量足；，量足；3. 中間體易純化中間體易純化，質量可控，可連續操作；，質量可控，可連續操作；4. 可在易于控制的條件下制備，可在易于控制的條件下制備，安全無毒安全無毒；5. 設備條件要求不苛刻；設備條件要求不苛刻；6. “三廢三廢”少少，易于治理，易于治理7. 操作簡便，經分離、純化易于達到藥用標準；操作簡便，經分離、純化易于達到藥用標準；8. 收率最佳收率最佳，成本最低，經濟效益最好。，成本最低，經濟效益最好。5

6、6第二節第二節 藥物合成工藝路線的設計藥物合成工藝路線的設計7 合成子合成子(synthon) 是組成靶分子和中間骨架是組成靶分子和中間骨架的各個單元結構的活性形式。的各個單元結構的活性形式。 由于在文獻中常發生合成子和其等價試劑由于在文獻中常發生合成子和其等價試劑相混淆的現象，故曾用相混淆的現象，故曾用“分子片斷分子片斷”(piece)作為單元結構活性形式。目前，也有許多作為單元結構活性形式。目前，也有許多例子采用例子采用“合成砌塊合成砌塊”(building block)一一詞，可形象地把合成一個復雜分子如同建詞，可形象地把合成一個復雜分子如同建筑一座大廈那樣地表達。筑一座大廈那樣地表達。

7、 8萘普生萘普生(S)布洛芬布洛芬酮洛芬酮洛芬吡洛芬吡洛芬910吡洛芬的合成路線11調節血脂及抗動脈硬化藥調節血脂及抗動脈硬化藥 121314功能基的定位：功能基的定位：引入臨時取代基引入臨時取代基15功能基的定位：功能基的定位：16171819藥物合成反應常見類型：鹵化反應鹵化反應烴化反應烴化反應酰化反應?；磻s合反應縮合反應重排反應重排反應氧化反應氧化反應還原反應還原反應2021優點優點：路線簡潔；產品質量較好缺點缺點：格氏反應需嚴格無水無氧；溶劑乙醚易燃易爆，反應設備須有相應的安全措施，而使生產受到限制。ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br

8、, Mg, 乙醚乙醚SOCl2鄰氯苯甲酸乙酯鄰氯苯甲酸乙酯2-5線路線路1 1：Grignard 反應反應22弗朗索瓦弗朗索瓦奧古斯特奧古斯特維克維克多多格林尼亞格林尼亞（Franois Auguste Victor Grignard，1871年年5月月6日日-1935年年12月月13日）日）法國化學家法國化學家1901年發現格氏試劑年發現格氏試劑1912獲得諾貝爾化學獎獲得諾貝爾化學獎232425優點優點：路線簡捷；原輔材料來源方便；收率較高缺點缺點：第一步反應引入3個氯原子，反應溫度較高， 反應時間長；有未反應的氯氣逸出，不易吸收完全，存在環境污染和設備腐蝕等問題。26優點優點：原輔材料易

9、得，反應條件溫和；反應產率較高，成本較低。缺點缺點：路線較長27例例2 抗生素頭孢拉定的合成：抗生素頭孢拉定的合成：酰氯法酰氯法硅烷化硅烷化去保護去保護COOH28例例3 抗生素頭孢曲松的合成：抗生素頭孢曲松的合成：活性酯法活性酯法29三嗪環三嗪環30塞利洛爾的合成塞利洛爾的合成降低了降低了NH2鄰對位作用鄰對位作用.增大了空間增大了空間位阻位阻O-烷基化烷基化31對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發現存對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發現存在在分子對稱性分子對稱性(molecular symmetry)，具有分子對，具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成稱性的化合物

10、往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部反應制得，或可以在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。分同時構建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合，也是藥物合成工藝路線設計中可采用的方法。成工藝路線設計中可采用的方法。常見的切斷部位：常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。斷。 2 2、分子對稱法、分子對稱法32例例1 己烷雌酚己烷雌酚的合成的合成己烯雌酚己烯雌酚 己烷雌酚己烷雌酚 3334例例2 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥肌安松肌安松的合成的合成3536例例3 川芎嗪川芎嗪的合

11、成的合成例例4 潛在的分子對稱性潛在的分子對稱性氯法齊明氯法齊明 司巴丁司巴丁37 從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步逆向推導進行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法倒推法或逆向合成分析逆向合成分析(retrosynthesis analysis)。 藥物分子中具有C-N、C-S、C-O等碳雜鍵的部位等碳雜鍵的部位是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。 例例1 益康唑益康唑的合成的合成383. 追溯求源法追溯求源法39途徑途徑1：40途徑途徑2：自身分子間的自身分子間的烷基化反應烷基化反應41合成路線：合成路線： 追溯求源法也適合于分子具有CC、C=C、 C-C鍵化合物

12、的合成設計。 如環已烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環已醇； 若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應得到。OH+42例例2 促凝促凝血藥血藥氨甲環酸氨甲環酸的逆合成分析的逆合成分析4344例例3 依那普利依那普利的逆合成分析的逆合成分析主產物主產物對化學結構復雜化學結構復雜、合成路線設計困難合成路線設計困難的藥物，可模擬類似化合物模擬類似化合物的合成方法進行路線設計。例例1 小檗堿小檗堿的合成的合成454. 模擬類推法模擬類推法Bischler-Napieralski reactionPictet-Spe

13、ngler reaction4647缺點：合成路線較長，收率不高，且使用 較為昂貴的試劑，因而不適用于工業生產。啟發：Muller報道的帕馬丁合成法48應用：改進的小檗堿合成法：49模擬類推法的要點： (1)適當的類比；(2)對有關化學反應的了解例例2 喹諾酮喹諾酮的合成方法的合成方法-1： 諾氟沙星 氟羅沙星5051諾氟沙星諾氟沙星 氟羅沙星氟羅沙星52例例3 喹諾酮喹諾酮的合成方法的合成方法-2 ： 環丙沙星 加替沙星為什么要先使用硼化物反應生成絡合物，再進行為什么要先使用硼化物反應生成絡合物，再進行縮合反應？縮合反應？ 由于由于8 8位甲氧基位甲氧基的強推電子作用，使得的強推電子作用，使

14、得7 7位氟位氟作作為離去基團，活性大大降低，故縮合收率很低；為離去基團，活性大大降低，故縮合收率很低；若使用硼化物反應生成絡合物，可使若使用硼化物反應生成絡合物，可使4 4位羰基位羰基吸電吸電子效應進一步增強，從而提高子效應進一步增強，從而提高7 7位氟位氟對親核試劑的對親核試劑的反應活性。反應活性。53環丙沙星環丙沙星 加替沙星加替沙星 54第三節第三節藥物合成工藝路線的評價與選擇藥物合成工藝路線的評價與選擇一、藥物合成工藝路線的評價標準一、藥物合成工藝路線的評價標準理想的藥物工藝路線理想的藥物工藝路線1) 化學合成途徑簡潔合成途徑簡潔，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；2) 需要的原輔材

15、料少而易得原輔材料少而易得，量足；3) 中間體易純化中間體易純化，質量可控，可連續操作；4) 可在易于控制的條件下制備，安全無毒安全無毒；5) 設備條件要求不苛刻；6) “三廢三廢”少少，易于治理；7) 操作簡便，經分離、純化易于達到藥用標準；8) 收率最佳收率最佳，成本最低，經濟效益最好。55例 布洛芬的合成 31256方案1 原輔材料來源廣泛、反應條件溫和、 設備要求簡單 路線簡潔、綠色工藝 57方案2 路線簡潔、原輔材料來源廣泛 氰化鈉、硫酸二甲酯均為劇毒試劑， 易造成環境污染 58方案3 優：路線簡潔、原輔材料易得 缺：格氏反應需無水無氧、氣固液三 相反應需特殊設備 氰化鈉、硫酸二甲酯

16、均為劇毒試劑， 易造成環境污染 二、藥物合成工藝路線的選擇 通過文獻調研，往往一個藥物可以找到多條合成路線，它們各有特點。 至于哪一條路線更合適當地的情況，進而可以開發成為工業生產上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。59 1) Gattermann反應反應 ArH + Zn(CN)2 + HCl(g)ZnCl2ArCH= NHHClH2OArCHO2) Gattermann-Koch 反應反應ArH + CO + HClAlCl3ArCHO3) Friedel-Crafts 反應反應ArH COCl2BF3Ar

17、CHO4) Friedel-Crafts 反應反應ArH + Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO + CH3Cl HCl收率收率 50%-78%收率收率 60%（一）化學反應類型的選擇（一）化學反應類型的選擇在芳環上引入醛基的主要反應類型在芳環上引入醛基的主要反應類型605) Vilsmeier反應反應6) 三氯乙醛苯酚反應三氯乙醛苯酚反應7) Duff 反應反應CN(CH3)2O+ArCHOArHHOHROHRCHOOHRCHNCH2OHR(CH2)6N4R=OCH3, Alkyl-收率收率 70%-80%收率收率 30%-35%收率收率 15%-20%61尖頂型反應 副反應多，反應條件

18、苛刻，稍有出入則會使收率下降，還關系到安全生產技術、“三廢”防治、設備條件等。 平頂型反應 工藝條件稍有差異也不至于嚴重影響收率，并可減輕工人勞動強度。最佳反應條件最佳反應條件收收率率最佳反應條件最佳反應條件收收率率 工業生產上愿意優先采用工業生產上愿意優先采用 “ “平頂型反應平頂型反應” ” ，但是，但是這個原則不是一成不變的，這個原則不是一成不變的， “ “尖頂型反應尖頂型反應”在工業在工業生產上可利用工業生產的有利條件通過精密控制予以生產上可利用工業生產的有利條件通過精密控制予以實現，如氯霉素。實現，如氯霉素。62（二）合成步驟和總收率（二）合成步驟和總收率 一般要求：一般要求：合成步

19、驟少、操作簡便、設備合成步驟少、操作簡便、設備要求低、各步收率較高。要求低、各步收率較高。 對合成路線中反應步驟反應步驟和反應總收率反應總收率的計算是衡量各條合成路線效率最直接的方法。 目前，有兩個主要的裝配方式：直線方式、直線方式、匯聚方式。匯聚方式。63直線型裝配方式 ABA-BCA-B-C等等等等缺點： 由于化學反應的各步驟收率很少能達到100%，總收率又是各步收率的乘積，對于反應步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料要求大量的起始原料A。 在后期，產品的重量收率急劇下降重量收率急劇下降。 隨著每個單元的加入，產物將會變得愈來愈珍產物將會變得愈來愈珍貴貴。64匯聚型裝配方式A, B,

20、CD, E, FG, H, I, JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-J優點：優點：分別積累相當數量的等單元，盡可能在最后階段把它們加合在一起，把收率高的步驟放把收率高的步驟放在最后在最后，經濟效益最好。如果偶然損失一個批號的中間體，不至于對整個線路造成災難。65ABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%總收率總收率47.847.8總收率總收率65.665.666（三）原輔材料供應（三）原輔材料供應 選擇工藝路線，首先應考慮每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規格和供應情況，其基本要求是利用率高利用率高、價廉易得價廉易得。例例 甲氧芐啶原料甲氧芐啶原料三甲氧基苯甲醛三甲氧基苯甲醛的合成的合成676