1、化學與生物學的橋梁藥物（藥物（Drugs): Chemicals that prevent disease or assistant in restoring health to diseased individuals.藥物化學（藥物化學（Medicinal chemistry）：）：Branch of science that provides these drugs either through discovery or through design.古代：古代：經驗經驗 （神農嘗百草）（神農嘗百草）2個世紀前：個世紀前：天然產物改造天然產物改造上個世紀：上個世紀：化學合成化學合成當代藥

2、物化學：當代藥物化學：“多學科協同作戰多學科協同作戰” 藥物發展的歷史概述19世紀前，對人體正常和反常機能的認識非常落后，不能提供理解藥效最起碼的基礎知識；同時，將疾病和死亡看得神圣，用一種獨裁式的教條來處理。臨床實踐往往服從權威，而忽略顯而易見的事實兩個荒唐的例子：1765年Lind發現金雞納樹皮(cinchona bark)能治療瘧疾，并為此制定了一個治療方案。但是，到1804年Johnson斷言這一方案不安全，只能在退燒后使用；因此，他建議在瘧疾發病的早期用大劑量的甘汞(氯化亞汞)治療這一致命的方案被用了40年。所謂的制定“科學”治療疾病的嘗試在不斷地進行著，但多數情況比純經驗的方案更糟

3、。Jame Gregory (1735-1821)提出了對抗療法(allopathy)，他制定了一個方案，包括放血、催吐(讓病人嘔吐)、吃瀉藥，直到病癥被壓下去。許多病人死于對抗療法。這種狀抗一直維持到19世紀初，Hahnemann提出順勢療法(homoeopathy):同類治療同類(like cures like)以毒攻毒藥物的活性可以通過稀釋加強(activity can be enhanced by dilution)Hahnemann曾建議將藥物稀釋成1:1060，這顯然式荒謬的，因為這樣的藥物濃度相當于在海王星大小的容器內只有一個藥物分子。醫用藥物 (Drug in Medicine

4、)藥物是多年來治療疾病的主要手段，相當長的一段時期內天然產物(主要是植物)在治療 疾病中起主導作用，直到1920年，合成化合物用于治療疾病現代制藥工業開始。現在，天然產物依然是藥物的主流，但多數藥物還是合成藥物。這些藥物遵循著同樣的藥理學原理近年來，生物技術產品，如抗體、酶和一些調節蛋白(激素、生長因子等)正在成為治療制劑的另一來源。盡管這些生物技術藥物的生產方法不同于化學藥物，但他們遵循著同樣的藥理學原理。基因和細胞療法還處在“發展”階段，他們將是藥物研究的新領越。主導人工基因的設計、傳輸、控制基因導入細胞的原理不同于傳統藥物，遵循著新的藥理學原理。這不是本課程的內容。許多世紀以來，人們化了

5、很大的精力從草藥中尋找治療疾病的藥物。19世紀，由于分析和合成化學的發展，標志著藥物研究的重大轉變，一些生物堿被純化，一些簡單的有機分子，如乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid，阿司匹林)被合成。然而，真正現代藥物的歷史應從1930年代磺胺(sulfonamide)藥物用于抗菌開始。今天，相當一部分疾病能用化學藥物治愈或控制細菌和真菌感染、肺炎、腸胃炎和心血管疾病，一部分癌癥和一些白血病。20世紀初，醫生必須記住所有藥的性能，今天沒有人能記住所有藥的特性，現有用于治療疾病的藥物大約有60008000種。藥物發現的歷史可以追尋到遠古時期，公元前2100年，亞美尼亞人用黏土做成片劑

6、治療疾病，他們用楔形文字寫成了兩欄型建議書。荷馬時代的希臘，醫生用藜蘆(hellebore)和小扁豆肉的湯治療疾病。醫藥之父希波克拉底(Hippocrates, 約公元前460-約公元前370)用油和草藥湯劑治療疾病伽林(Galen, 古希臘名醫及有關醫術的作家，解剖學家、內科醫生。他的理論奠定了歐洲醫學的基礎直至文藝復興時期)也用類似的方法治療疾病。草藥的藥用性質和毒性逐漸被認識。普盧塔克(Plutarch, 古希臘傳記作家和哲學家。他寫的 希臘羅馬名人比較列傳，曾被莎士比亞用在他的古羅馬戲劇中)描述了馬可.奧里利烏斯(Marcus Aurelius，羅馬皇帝兼斯多葛派哲學家,121-180

7、)的軍隊的士兵吃了蕪箐后全部死亡，蕪箐含有烏頭堿。13世紀，威尼斯培養了第一批藥劑師。中世紀，人們根據發源于希臘、發展于阿拉伯的方法選取藥材，并且開始在園林中種植草藥。1635年，路易斯三世在他的醫生的建議下，建立了專門種植草藥的皇家植物園，進行藥物的理論和實踐研究。人們逐漸地掌握了比較精確的草藥治療方法，1882年法國出了一部藥典，其中描述了52中草藥的性質。西藥發展的歷程談到西藥發展的歷程，不得不談一談談到西藥發展的歷程，不得不談一談19世紀現代化學，特別是有機化學發展的歷史世紀現代化學，特別是有機化學發展的歷史拉瓦錫拉瓦錫(1743-1794,法國化學家法國化學家, 氧發現者氧發現者)奠

8、定了現代化學基礎，到奠定了現代化學基礎，到19世紀化學獲世紀化學獲得了飛速發展，特別是分析化學和有機化學。得了飛速發展，特別是分析化學和有機化學。1845年年Kolbe合成了乙酸，合成了乙酸，1856年年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化學基礎合成了甲烷，奠定了合成化學基礎 生藥學生藥學(pharmacognosy)被生理化學代替目的不是從全世界大量的植物中尋找被生理化學代替目的不是從全世界大量的植物中尋找藥劑，而是從特定的藥用植物中發現活性成分，植物化學得到發展。藥劑，而是從特定的藥用植物中發現活性成分，植物化學得到發展。1803年，德國藥劑師年，德國藥劑師Friedrich Ser

9、trner從鴉片中提取獲得了嗎啡，這是第一個從鴉片中提取獲得了嗎啡，這是第一個獲得的純生物堿。獲得的純生物堿。1816年，法國藥劑師年，法國藥劑師Pierre Pelletier從從吐根樹吐根樹中提取獲得吐根堿中提取獲得吐根堿(emetine，用作用作催吐劑催吐劑,祛痰劑和殺阿米巴劑祛痰劑和殺阿米巴劑)。1819年年Pelletier與同事與同事Joseph Caventou合作，獲得了純的番木鱉堿合作，獲得了純的番木鱉堿(strychnine)、.咖啡因咖啡因(caffeine)、奎寧奎寧(quinine)； 1820年他們又獲得秋水仙堿年他們又獲得秋水仙堿(colchicine)。1828

10、年，獲得了煙堿年，獲得了煙堿(nicotine)，1832年可待因年可待因(codeine,自鴉片中提取的堿質自鴉片中提取的堿質, 用用以鎮痛以鎮痛,鎮咳鎮咳,催眠等催眠等)和阿托品和阿托品(atropine)。1875年，英國醫師和植物學家年，英國醫師和植物學家William Withering用毛地黃用毛地黃(foxglove)治療浮腫，治療浮腫，早在早在1799年年Ferriar發現毛地黃對心臟病有治療作用；發現毛地黃對心臟病有治療作用；Homolle和和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分別分離從毛地黃中分離分別分離從毛地黃中分離得到

11、了糖苷。得到了糖苷。1860年，年，Niemann分離獲得了可卡因分離獲得了可卡因(cocaine)，并發現能麻木他的舌頭；并發現能麻木他的舌頭；1879年年Von Arep發現發現 皮下注射可卡因有麻醉作用，皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年年Hall將其用于拔牙麻將其用于拔牙麻醉；醉；1885年年Halstead用于研究神經阻滯作用。用于研究神經阻滯作用。古代，毒扁豆古代，毒扁豆(Calabar bean)被非洲人用于檢驗是否有罪如果吃了以后嘔吐，被非洲人用于檢驗是否有罪如果吃了以后嘔吐，就認為征兆消失，被審判者無罪。就認為征兆消失，被審判者無罪。1864年分離獲得了毒扁豆堿。年分離獲得

12、了毒扁豆堿。1875年，從年，從麥角蘑菇麥角蘑菇分離到麥角素分離到麥角素(ergotinine)。1888年，年，Bayer公司的制藥部門上市了鎮痛藥乙酰對氨苯乙醚公司的制藥部門上市了鎮痛藥乙酰對氨苯乙醚(非那西汀非那西汀)和第一和第一個安眠藥索佛拿，個安眠藥索佛拿，1899年上市了抗炎年上市了抗炎/鎮痛藥阿司匹林鎮痛藥阿司匹林(aspirin,乙酰水楊酸乙酰水楊酸)。1907年，年，Paul Ehrlich合成了撒爾佛散合成了撒爾佛散(salvarsan)，引入了化學治療的概念。引入了化學治療的概念。撒爾佛散是治療梅毒的特效藥，它使撒爾佛散是治療梅毒的特效藥，它使Ehrlich獲得獲得190

13、8年諾貝爾醫學獎。年諾貝爾醫學獎。 Ehrlich(1854-1915)德國細菌學家，他是橫跨德國細菌學家，他是橫跨19世紀和世紀和20世紀最偉大的藥學家之世紀最偉大的藥學家之一，首次引入受體的概念，對化合物進行結構改造，開創了現代藥物研究的新局一，首次引入受體的概念，對化合物進行結構改造，開創了現代藥物研究的新局面。我們將還會介紹他關于受體的工作。在受體方面作出貢獻的還有面。我們將還會介紹他關于受體的工作。在受體方面作出貢獻的還有ernard(1813-1878, 法國生理學家法國生理學家)、Pasteur(1822-1895, 法國化學家法國化學家 、細菌學、細菌學家家)、Koch(184

14、3-1910, 德國細菌學家德國細菌學家, 醫學家醫學家, 結核菌、霍亂菌發現者結核菌、霍亂菌發現者, 曾獲曾獲1905年諾貝爾生理學年諾貝爾生理學-醫學獎醫學獎)、Lister(1827-1912, 英國外科學家英國外科學家, 近代無菌手術近代無菌手術法的確立者法的確立者)。盡管發生了兩次世界大戰，制藥工業依然發展蓬勃。盡管發生了兩次世界大戰，制藥工業依然發展蓬勃。1889年在巴黎世界博覽會年在巴黎世界博覽會上，上，Basel制藥公司展出了一系列藥物：抗敗血癥藥物、抗風濕藥物、洋地黃和制藥公司展出了一系列藥物：抗敗血癥藥物、抗風濕藥物、洋地黃和生物堿。并且，國際上第一次在制藥工業中建立類似大

15、學和研究所的研究部門。生物堿。并且，國際上第一次在制藥工業中建立類似大學和研究所的研究部門。這種模式非常有效，主導了這種模式非常有效，主導了20世紀的藥物研究。世紀的藥物研究。19001934年，一系列藥物上市：抗寄生蟲藥物、巴比妥酸年，一系列藥物上市：抗寄生蟲藥物、巴比妥酸(安眠藥安眠藥)、有機汞、有機汞制劑制劑(利尿利尿)、高碘化合物、高碘化合物(X-光造影劑，用于診斷光造影劑，用于診斷)。同一時期，發現了一系列內源性物質同一時期，發現了一系列內源性物質(endogenous)：神經遞質、維生素、膽固神經遞質、維生素、膽固醇、激素，并對部分化合物進行了全合成。醇、激素，并對部分化合物進行了

16、全合成。1933年，年，Mietzsch、Klarer、Domagk等發明了磺胺類抗菌藥物，大大降低了感等發明了磺胺類抗菌藥物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，標志著藥物研究一個新到代的開始。染疾病引起的死亡率，標志著藥物研究一個新到代的開始。1940年代是抗生素時代，抗生素的發展超過了磺胺藥物，典型的代表有青霉素年代是抗生素時代，抗生素的發展超過了磺胺藥物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四環素四環素(tetracycline)、鏈霉素鏈霉素(streptomycin)，結束了肺結核危害結束了肺結核危害人類的歷史。在此期間，發明了人類的歷史。在此期間，發明了20余種治療心血管疾病

17、、抗真菌感染和部分癌癥、余種治療心血管疾病、抗真菌感染和部分癌癥、抗炎藥物。抗炎藥物。1950年代是精神系統藥物時代。年代是精神系統藥物時代。1950年，發現了鎮定劑氯丙嗪年，發現了鎮定劑氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年發現了安定藥安寧年發現了安定藥安寧(mepromazine，氨甲丙二酯氨甲丙二酯)；1960年，發現了另一類年，發現了另一類安定藥利眠寧安定藥利眠寧(chlordiazepoxide,甲氨二氮草甲氨二氮草)第一個苯并二氮第一個苯并二氮(benzodiazepine)類藥物。類藥物。1960年，還發現了兩類抗抗抑郁病藥單胺氧化酶年，還發現了兩類抗抗抑郁病藥單胺氧

18、化酶(monoamine oxidase)抑制劑抑制劑和丙咪嗪，人們終于有了抗精神分裂癥和抗抑郁有用藥物。和丙咪嗪，人們終于有了抗精神分裂癥和抗抑郁有用藥物。19501960年代發展比較慢但激動人心的領域是心血管藥物。年代發展比較慢但激動人心的領域是心血管藥物。1952年發現了利年發現了利血平血平(reserpine)，1960年發現了降血壓藥甲基多巴年發現了降血壓藥甲基多巴(methyldopa)。1960年代末年代末70年代初是心血管藥物的黃金時代年代初是心血管藥物的黃金時代b b受體阻滯劑、鈣拮抗劑、抗高血壓藥物相繼受體阻滯劑、鈣拮抗劑、抗高血壓藥物相繼發現發現。可以治愈和控制的疾病霍亂

19、霍亂(cholera)白喉白喉(diphtheria)肺炎肺炎(pneumonia)丹毒丹毒(erysipelas)麻疹麻疹(measles)流行性腦脊髓膜炎流行性腦脊髓膜炎(meningococcal meningit)百日咳百日咳(pertussis)瘟疫瘟疫(plague)小兒麻痹癥小兒麻痹癥(poliomyelitis)風濕熱風濕熱(rheumatic fever)猩紅熱猩紅熱(scarlet fever)天花天花(smallpos)葡萄球菌敗血病葡萄球菌敗血病(staphylococcal septicaemia)亞急性細菌亞急性細菌心內膜炎心內膜炎(subacute bacteri

20、al endocarditis)肺結核肺結核(tuberculosis)傷寒傷寒(typhoid fever)維生素缺乏維生素缺乏(vitamin deficiency)沒有根本解決方案的疾病可以緩解的疾病哮喘哮喘(asthma)糖尿病糖尿病(diabete)心臟病心臟病(hert disease)精神分裂癥精神分裂癥(schizophrenia)梅毒和其他性病梅毒和其他性病(syphilis, venereal)艾滋病艾滋病(AIDS)老年性癡呆老年性癡呆(Alzheimers disease)關節炎關節炎(Arthritis)癌癥癌癥(cancer)硬化病硬化病(cirrhosis)感冒感

21、冒(common cold)生殖皰疹性咽峽炎生殖皰疹性咽峽炎(genital herps)亨廷登硬化癥亨廷登硬化癥(huntingdons sclerosis)流行性感冒流行性感冒(influenza)多樣的硬化癥多樣的硬化癥(multiple sclerosis)帕金森癥帕金森癥(parkinsons disease)肺部纖維化肺部纖維化(pulmonary fibrosis)老齡化問題老齡化問題(Senility, geriatrin)沒有根本解決方案的疾病阿司匹林一個神奇藥物的歷史柳樹(Willow)喜愛生長在潮濕的土壤里，其枝葉總是往地面長。人們發現，生活在柳樹環境中到人不易發燒。17

22、63年6月2日，英國牧師Edward Stone在倫敦皇家學會講了計劃：他考慮用柳樹葉皮退燒。與會者覺得比較合理，當事有人用秘魯的金雞納樹皮泡茶退燒，而來樹皮與金雞納樹皮有同樣的苦味。烙印(imprint)學說實際上金雞納樹皮和柳樹皮退不同的燒，金雞納樹皮退的是瘧疾引起的燒。當事人們分不清瘧疾和一般的發燒。烙印(imprint)學說，人們推測柳樹皮能治療風濕病，原因是”柳樹的枝具有柔性的伸展性”1829年藥劑師 H Leroux(Vitry-le-Francois)從柳樹中分離得到了水楊苷(salicin)，實際上是一種水楊酸糖，后來人們從繡線菊屬的灌木的花中分離得到了同樣的物質。Paenst

23、echer(瑞士)、Cahour(法國)和Procter(美國)將水楊苷轉化為醛，再轉化為水楊酸。1853年法國斯特拉斯堡的Gerhardt將水楊苷轉化為乙酰水楊酸。1853年，一個小孩患關節風濕病，服用水楊酸鈉后高燒和關節痛消失。1893年，Bayer公司的Felix Hoffman首次全合成了乙酰水楊酸，開始了大量生產乙酰水楊酸的歷史。乙酰水楊酸給了一個商品名阿司匹林(aspirinAcetyl+Apirae (meadowsweet的拉丁名) )。第二次世界大戰后， Bayer公司失去了阿司匹林的擁有權。1983年，全世界生產了3萬噸阿司匹林，制成了750億片阿司匹林片劑。一個偶爾的發現

24、，產生了一個神奇藥物。有時藥物的副作用也會導致好藥的發現，偉哥就是一個典型的例子。2022-7-3172022-7-318 醫藥：全球經濟發展的重要支柱產業全球經濟發展的重要支柱產業2200億美元億美元1997年年3300億美元億美元2000年年6000億美元億美元2010年年世界醫藥市場的總銷售額世界醫藥市場的總銷售額從整體來說，我國的醫藥產業還缺乏自從整體來說，我國的醫藥產業還缺乏自己的知識產權，生產的藥物品種多數屬仿己的知識產權，生產的藥物品種多數屬仿制之列，產品附加值低，醫藥產業尚未拿制之列，產品附加值低，醫藥產業尚未拿到走向世界的到走向世界的“通行證通行證”，在國內外市場，在國內外市

25、場的激烈競爭中，步履維艱。的激烈競爭中，步履維艱。我國醫藥產業面臨嚴峻的形勢和挑戰年度年度藥品總數藥品總數仿制藥仿制藥創新藥創新藥創新藥創新藥1990783763202.61991-951546336(二類二類)+1019(四類四類)412.6進口原料進口原料1994651995801996141低水平重復現象嚴重，低水平重復現象嚴重，1996年批準新藥申請年批準新藥申請307項，其中項，其中50%以上是重復品種改變劑型。同一品種多家申報，最多者達到以上是重復品種改變劑型。同一品種多家申報，最多者達到280家。家。另一方面，另一方面，“洋藥洋藥”大舉涌入，擠占國大舉涌入，擠占國產藥品市場，控制

26、了一部分民族醫藥工業。產藥品市場，控制了一部分民族醫藥工業。年年度度藥藥品品進進口口額額( (億億美美元元) )進進口口藥藥品品份份額額19931119945.51419957.52219968.923199740“如果政府不干預，中國的醫藥市場將在五年內完全被國際醫藥大公司操縱!” 我國目前醫藥工業生產的藥品大約我國目前醫藥工業生產的藥品大約97%是仿制外國的是仿制外國的品種品種; 中藥出口額僅占國際中草藥市場的中藥出口額僅占國際中草藥市場的3%左右左右; 醫藥產業總體經濟效益低下，難以承受國際競爭的強醫藥產業總體經濟效益低下，難以承受國際競爭的強烈沖擊。烈沖擊。造成這種狀況的一個關鍵原因，

27、是缺少具有自主知識產造成這種狀況的一個關鍵原因，是缺少具有自主知識產權的權的“重磅炸彈重磅炸彈”式的創新藥物（一般以年銷售額大于式的創新藥物（一般以年銷售額大于5 5億美元為標準）。億美元為標準）。這種狀況如不采取有力措施加以改變，勢將威脅我國醫藥產業的生存和發展，最終影響到我國的經濟安全和社會穩定!商品名一般名公司名適應癥作用機理02年銷售額(億美元)LipitoratorvastatinPfizer降低膽固醇HMG-CoA抑制劑86ZocorsimvastatinMerck降低膽固醇HMG-CoA抑制劑62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治療潰瘍質子泵

28、抑制劑52ZyprezaolanzapineEli Lilley抗精神病神經系統受體拮抗劑40NorvascamiodipinePfizer治療高血壓鈣拮抗劑40Erypo/ProcritEpoetin-J & J (Amgen)紅細胞生成素-人體赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAP Pharma治療潰瘍質子泵抑制劑36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制劑31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名藥物銷售總額447國際排

29、行前十名藥物 近期國外的權威機構根據國際藥物的銷售情況，對藥物近期國外的權威機構根據國際藥物的銷售情況，對藥物研發技術進行了評估。發現從研發技術進行了評估。發現從1996年至今，美國年至今，美國FDA批批準上市的新藥逐年下降，從準上市的新藥逐年下降，從1996年的年的53個下降到個下降到2002年年的的17個。個。 2022-7-328Fail early Strategy?!2022-7-329I I、新藥從發現到上市的一般過程新藥從發現到上市的一般過程(藥物設計、定向合成、藥物設計、定向合成、對收集的化合物、組合對收集的化合物、組合化學庫天然產物化學庫天然產物) 篩選篩選初步生物活性評價初

30、步生物活性評價先導化合物結構鑒定先導化合物結構鑒定結構類似物的合成結構類似物的合成生物活性評價生物活性評價體外代謝研究體外代謝研究CADDCADD研究研究先先導導化化合合物物NNNR 1R 2From Hit to Lead(2 4 years)2022-7-330先先導導化化合合物物NNNR 1R 2第二、三輪第二、三輪活性評價活性評價制劑制劑穩定性穩定性研究研究代謝和藥物代謝和藥物動力學研究動力學研究毒理學毒理學研究：急性、研究：急性、亞急性毒性、亞急性毒性、生殖毒性等等。生殖毒性等等。新藥新藥研究研究檔案檔案建立建立Pre-clinic Study(13 years)2022-7-331

31、I 期臨床期臨床II 期臨床期臨床III 期臨床期臨床慢性毒性慢性毒性研究研究注冊注冊備案備案新藥新藥管理管理Clinic Study(36 years)新藥新藥研究研究檔案檔案建立建立2022-7-332新藥新藥上市上市注冊后事務活動注冊后事務活動（批準注冊）（批準注冊）Drug Development（23 years)注冊注冊備案備案新藥新藥管理管理我國幾乎缺乏具有自主知識產權的藥物靶標我國幾乎缺乏具有自主知識產權的藥物靶標發現并擁有藥物新靶標是產生“重磅炸彈”式創新藥物的源頭候選物候選物化合物篩選 I 期試驗 II 期試驗 III 期試驗 化合物化合物創新藥物體系新藥藥物靶標藥物靶標2

32、022-7-3340 050005000100001000015000150002000020000250002500030000300001990199020002000201020102020202020302030Targets todayTargets todayTargets to comeTargets to comeDrugs todayDrugs todayDr u g s to comeDr u g s to comeTarget Proteins and DrugsNumber of Drugs: Steep Increase Expected 2022-7-335例如：例

33、如：胃組胺胃組胺H2受體的發現受體的發現治療胃潰瘍特效藥：治療胃潰瘍特效藥：西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁，等等法莫替丁，等等多年名列世界藥物多年名列世界藥物銷售額榜首，銷售額榜首，1996年僅在美國銷售額年僅在美國銷售額就達就達18億美元，億美元，1999年達年達30億美元億美元藥物作用新靶標的研究藥物作用新靶標的研究新的藥物作用靶點一旦被發現，往往成為一系列新藥發新的藥物作用靶點一旦被發現，往往成為一系列新藥發現的突破口。現的突破口。已知治療性藥物靶標的分類受體受體45%45%未知未知7%7%酶酶28%28%離子通道離子通道5%5%核受體核受體2%2%激素和分激素和分泌因子泌因子

34、11%11%DNADNA2%2%Nature Biotechnology, 20012022-7-337人類基因組計劃人類基因組計劃2022-7-338Impact of “ome” and “omics”GenomeGenomicsStructural genomestructural genomicsProteomeProteomicsStructural proteomestructural proteomicsRNAomeRNAomicsMetabomeMetabomicsTranscriptomeTranscriptomicsChemogenomeChemogenomics Unkn

35、omeUnknomics2022-7-3392022-7-3402022-7-341分子生物學分子生物學結構生物學結構生物學基因組、蛋白質組基因組、蛋白質組組合化學和高通量篩選組合化學和高通量篩選計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計生物信息學與化學信息學生物信息學與化學信息學(數據庫學數據庫學)化學生物學化學生物學化合物化合物藥物候選物藥物候選物加速加速2022-7-342Gene Express Analysis Genome Viewing3-D Structure Predication or DeterminationProtein-Ligand Interaction Analysi

36、sDatabase MiningDatabasesCNPDACD, MDDRSynthesis and IsolationMediChemNatural ProductsCombiChemMolecular BiologyStructural BiologyBioinformaticsChemoinformaticsDatabicsHits or LeadsHTSHigh Throughput Chemistry and Screening2022-7-343致病基因致病基因編碼蛋白編碼蛋白三維結構測定與預測三維結構測定與預測活性位點活性位點先導結構先導結構設計與優化設計與優化藥物候選物藥物候

37、選物藥藥新新靶標確認靶標確認藥物發展藥物發展2022-7-3442022-7-3452022-7-3462022-7-347一系列化合物一系列化合物一個靶標一個靶標2022-7-348NNNR1R2一個化合物一個化合物一系列靶標蛋白一系列靶標蛋白2022-7-3492022-7-3502022-7-3512022-7-3522022-7-3532022-7-3542022-7-355nIBM 10億美元 1000萬億次/每秒 “藍色基因”n專門用于深入研究蛋白質的結構和功能關系、尋找疾病的成因和可能的療法、研制新藥和闡明細菌及病毒的抗藥性等。2022-7-356萬億次計算時代的分子生物醫藥 O

38、pportunities in Molecular Biomedicine in the Era of Teraflop Computingn蛋白質與蛋白質和蛋白質與核酸的識別和組裝plaque formation in Alzheimerstranscription factor functionn大系統，整個功能單元 membrane proteins, signal transduction, metabolic pathways, virus capsids; molecular basis of disease and drug action n長時間（微妙）模擬conformati

39、onal transitions, protein folding, ion conduction through channelsn結合量子力學和分子力學n培養計算生物學家2022-7-357Why Run Large Scale MD Simulations?Three different conformational states of nuclear receptor ligand-binding domains H12 pay a key effect by conformation change2022-7-35802000400060008000100005.05.56.06.5

40、7.07.58.08.59.09.510.0321DCBA finger/thumb domain Mass Center Distance (10-10 m)Time Step (in ps)Molecular Dynamic Study HIV-1 RT Conformational Motions Open /Close2022-7-3592022-7-3602022-7-361At the in silico laboratory,researchers use Computational Methods to evaluate Virtual libraries (databases

41、)againstVirtual receptors (targets)Speeding up drug discovery2022-7-362T. N. Doman, et al., J. Med. Chem., 2002, 45: 2213-21VS vs. HTSDoman et al. compared the performance of random high throughput screening (HTS) and molecular docking in searches for inhibitors of (protein tyrosine phosphatase 1B P

42、TP1B) a target for type 2 diabetes. The result indicated that docking enriched the hit rate by 1,700-fold over random screening. 2022-7-363Li el al. (Protherics Molecular Design Ltd.) demonstrated the high efficiency of docking in ranking hits by their DockCrunch project against estrogen receptor .

43、2022-7-364 WHY High Throughput Virtual Screening?有機化學發展一百多年來，人們合成和從天然動植物中提取有機化學發展一百多年來，人們合成和從天然動植物中提取的有機化合物約有的有機化合物約有1600多萬個，其中進行過藥物篩選的化合多萬個，其中進行過藥物篩選的化合物不超過物不超過1%，從中發現了，從中發現了5000多個藥物。多個藥物。這這1600多萬個化合多萬個化合物是一個新藥發現的豐富資源物是一個新藥發現的豐富資源。但是如果針對不同的靶點篩。但是如果針對不同的靶點篩選所有的化合物，所花費的資金和時間是不可想象的。如果選所有的化合物，所花費的資金和時間

44、是不可想象的。如果平均每個化合物收集平均每個化合物收集10mg樣品花費樣品花費200美元，收集美元，收集1600多萬多萬個樣品需花費個樣品需花費32億億美元；平均篩選一個化合物需花費美元；平均篩選一個化合物需花費1美元美元(最節約的高通量篩選最節約的高通量篩選)，篩選，篩選20個模型需要個模型需要3.2美元。高通量美元。高通量篩選平均每天篩選篩選平均每天篩選10萬個化合物，篩選萬個化合物，篩選20個模型需個模型需10年時間年時間。只有大規模高通量虛擬篩選方法能解決這一問題。只有大規模高通量虛擬篩選方法能解決這一問題。2022-7-36616 MillionOrg. Mols.7000 Drug

45、s500targets5000targets2030k Drugs?A Mine of Leads1%Why VS?2022-7-367結構測定結構測定藥物設計藥物設計有機合成有機合成藥理研究藥理研究1997199819992000新藥發現新藥發現結構生物學結構生物學2022-7-368Protein DataBank (PDB)Small MoleculeDatabasesAFM-EGONWChemMolecular DynamicsNNNR1R2CombiBuild2022-7-369Structural genomics Bioinformatics ChemoinformaticsDa

46、tabaics2022-7-3702022-7-371StructureONOOOOO3D-ModelONOOOOOStephania longaRegnoCAS#NameMol. Fmla.Melting PointBioactivityMol.WeightPlantSourceCategoryReferenceChNP0000281525-51-1LonganoneAlkaloidsC20H25NO6375.43oC161-162+86.5China Natural Products Database 98activating blood circulation dispelling pu

47、rulence by diuresis, dispelling purulence.Major ActionTraditional Application Area(s)Dispel Wind-Dampness DuretiCalm the SpiritCharacter and Taste1. Lao, AN; Tang, ZJ; Xu, RS. Acta Pharmaceutica Sinica, 1981, 16: 940 2022-7-372Ophioglossum pedunculosum Desv.一支箭 影響血糖Erigeron annuus (L.)Pers.一年蓬 影響血糖P

48、anax ginseng C.A.Mey (root)人參 影響血糖Rehmannia glutinosa (Gaertn.)Libosch.干地黃 影響血糖Adhatoda vasica Ness大駁骨 影響血糖Codonopsis lanceolata Benth. et Hook. (root)山海螺 影響血糖Portulaca oleracea L.馬齒莧 影響血糖Acanthopanax gracilistylus W.W.Smith /A.sessiliflorus (Rupr.et Maxim) Seem/A.senticosus (Rupr. et Maxim.)Harms/A

49、canthopanax verticillatus Hoo (skin of root)五加皮 影響血糖Arctium lappa L. (fruit)牛蒡子 影響血糖Catharanthus roseus (L.)G.Don.長春花 影響血糖Salvia miltiorrhiza Bge. (root)丹參 影響血糖Polygonatum odoratum (Mill.)Druce var.pluriflorum (Miq.)Ohwi (root stem)玉竹 影響血糖Zea mays L. (flower post)玉米須 影響血糖Lycoris radiata (LHer.)Herb.

50、 (scale stem)石蒜 影響血糖Solanum nigrum L.龍葵 影響血糖Atractylodes macrocephala Koidz (root and stem)白術 影響血糖Ficus religiosa L.印度菩提樹皮影響血糖Scrophularia ningpoensis Hemsl.玄參 影響血糖Lycium chinense Mill.地骨皮 影響血糖Lathyrus palustris L. var.linearifolius Ser竹葉馬豆影響血糖Equisetum arvense L.問荊 影響血糖Ophiopogon jaqonicus Ker-Gawl

51、.麥門冬 影響血糖Atractylodes lancea蒼術 影響血糖Paeonia lactiflora Pall.赤芍藥 影響血糖降糖藥物降糖藥物CNPDTCM of Anti-diabetes2022-7-373PDBCNPDP1P2P3.PnK11K12K13. P1nK21K22K23. P2n.Km1Km2Km3. PmnC1C2.Cm2022-7-374P1P2P3.PnK11K12K13.P1nK21K22K23.P2n.Km1Km2Km3. PmnC1C2.Cm虛擬篩選虛擬篩選實驗驗證實驗驗證基因基因小分子小分子 2022-7-375K11K12K13. P1nK21K22K

52、23. P2n.Km1Km2Km3. PmnC1C2.CmP1P2P3.Pn2022-7-376中草藥有效成分篩選新模式中草藥有效成分篩選新模式配體配體“垂釣垂釣”技術建立技術建立2022-7-377中草藥有效成分傳統獲得方法中草藥有效成分傳統獲得方法分離分離純化純化篩選篩選鑒定鑒定造成大量造成大量浪費，從浪費，從總體上說，總體上說，效率低下效率低下。2022-7-378PPAR Raw IsolationLigand Fishing SystemLigand-receptors complexesBufferdissociationLC-MSCNPD, Ligand Identification4 4 Kin