1、細(xì)胞生物學(xué)翟中和編細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)本章主要內(nèi)容本章主要內(nèi)容 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo) 酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo) 其它細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)其它細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路通路 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的整合與控制 細(xì)胞通訊（細(xì)胞通訊（cell communication）：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)介質(zhì)傳遞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。細(xì)胞間的通訊對(duì)于到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。

2、細(xì)胞間的通訊對(duì)于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長和分裂是必需的。胞的生長和分裂是必需的。 細(xì)胞識(shí)別（細(xì)胞識(shí)別（cell recognition）：細(xì)胞通過表面的受體與胞外）：細(xì)胞通過表面的受體與胞外信號(hào)物質(zhì)分子（配體）選擇性的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系信號(hào)物質(zhì)分子（配體）選擇性的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程 細(xì)胞信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)通路（signaling pathway ）：指細(xì)胞接受外界信號(hào)指細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一整

3、套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述一、細(xì)胞通訊一、細(xì)胞通訊1.1.方式方式 化學(xué)信號(hào)通訊化學(xué)信號(hào)通訊( chemical signaling ) 接觸依賴性通訊接觸依賴性通訊（contact-dependent signaling） 間隙連接間隙連接（gap junction）胞間連絲胞間連絲（plasmodesma）化學(xué)信號(hào)通訊作用方式化學(xué)信號(hào)通訊作用方式 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 旁分泌旁分泌 化學(xué)突觸化學(xué)突觸

4、自分泌自分泌細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式內(nèi)分泌（內(nèi)分泌（endocrine）：低濃度；全身性；長時(shí)效。）：低濃度；全身性；長時(shí)效。旁分泌（旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用）：細(xì)胞分泌的信號(hào)分子通過擴(kuò)散作用 于鄰近的細(xì)胞。包括各類細(xì)胞因子和氣體信號(hào)分子。于鄰近的細(xì)胞。包括各類細(xì)胞因子和氣體信號(hào)分子。自分泌（自分泌（autocrine）：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同）：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同 一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。化學(xué)突觸（化學(xué)突觸（chemical synapse）：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋）：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜

5、釋 放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。 一、細(xì)胞通訊一、細(xì)胞通訊2 2. .步驟步驟與功能與功能存活存活生長生長+分裂分裂分化分化死亡死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的各方面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的各方面信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 發(fā)育發(fā)育 生長生長 凋亡凋亡 免疫免疫 代謝代謝酶活性；酶活性；細(xì)胞骨架；細(xì)胞骨架；離子通透性；離子通透性；DNADNA合成的起始；合成的起始；基因表達(dá)激活或抑制基因表達(dá)激活或抑制二、幾個(gè)基本概念二、幾個(gè)基本概念 信號(hào)分子信號(hào)分子 受體受體 第二信使第二信使 分子開關(guān)分子開關(guān)10（一）信號(hào)分子（配體）（一）信

6、號(hào)分子（配體）Signal molecule (Ligand): 細(xì)胞的信息載體，細(xì)胞的信息載體，能與靶細(xì)胞受體能與靶細(xì)胞受體結(jié)合并傳遞信息。結(jié)合并傳遞信息。物理信號(hào)：聲、光、電、溫度物理信號(hào)：聲、光、電、溫度 化學(xué)信號(hào)：激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)信號(hào)：激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)信號(hào)分子化學(xué)信號(hào)分子 氣體性信號(hào)分子：氣體性信號(hào)分子：NO、CO 特點(diǎn)：特點(diǎn)：可自由擴(kuò)散可自由擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞激活效應(yīng)酶。進(jìn)入細(xì)胞激活效應(yīng)酶。 疏水疏水性信號(hào)分子：主要是甾類激素和甲狀腺素性信號(hào)分子：主要是甾類激素和甲狀腺素 特點(diǎn)：分子小、疏水性強(qiáng)，可穿過細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)特點(diǎn)：分子小、疏水性強(qiáng)，可穿過細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞

7、核中受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，或細(xì)胞核中受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。基因表達(dá)。 親水性信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)和多數(shù)蛋白親水性信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)和多數(shù)蛋白類激素類激素 特點(diǎn)：不能穿過脂雙層，只能與靶細(xì)胞表面受體結(jié)特點(diǎn)：不能穿過脂雙層，只能與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，再經(jīng)信號(hào)合，再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使引起細(xì)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。胞的應(yīng)答反應(yīng)。 受體（受體（receptor）：是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子，多為糖蛋白合某種配體（信號(hào)分子）的大分子，多為糖蛋白。受體結(jié)合特異性配體后被激活

8、，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體結(jié)合特異性配體后被激活，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理信號(hào)，以途徑將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理信號(hào)，以啟動(dòng)一系列過程，最終表現(xiàn)為細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。啟動(dòng)一系列過程，最終表現(xiàn)為細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。（二）受體（二）受體 一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域 ，分別具有結(jié)合特異，分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性。性和效應(yīng)特異性。細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體受體的類型受體的類型親水性信號(hào)分子親水性信號(hào)分子小的親脂性小的親脂性信號(hào)分子信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)受體的特點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)受體的特點(diǎn)位于細(xì)胞質(zhì)

9、基質(zhì)或核基質(zhì)中；位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)中；識(shí)別并結(jié)合小的脂溶性分子；識(shí)別并結(jié)合小的脂溶性分子；通常是基因調(diào)控蛋白或酶，與信號(hào)分子結(jié)合通常是基因調(diào)控蛋白或酶，與信號(hào)分子結(jié)合后被激活。后被激活。細(xì)胞表面受體的類型細(xì)胞表面受體的類型A. 離子通道偶聯(lián)受體離子通道偶聯(lián)受體（ion channel-coupled receptor） B. G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-coupled receptor, GPCR） C. 酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體（enzyme-linked receptor）同一信號(hào)分子作用于不同靶細(xì)胞的受體后，產(chǎn)生同一信號(hào)分子作用于不同靶細(xì)胞的受體后，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。

10、如：不同的生物學(xué)效應(yīng)。如：乙酰膽堿乙酰膽堿同一靶細(xì)胞上不同的受體應(yīng)答不同的胞外信號(hào)，同一靶細(xì)胞上不同的受體應(yīng)答不同的胞外信號(hào)，產(chǎn)生相同的效應(yīng)。產(chǎn)生相同的效應(yīng)。每種細(xì)胞都有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不每種細(xì)胞都有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不同的胞外信號(hào)從而啟動(dòng)細(xì)胞不同生物學(xué)效應(yīng)，如同的胞外信號(hào)從而啟動(dòng)細(xì)胞不同生物學(xué)效應(yīng)，如：生長、分裂、分化或調(diào)亡。：生長、分裂、分化或調(diào)亡。（二）受體（二）受體受體轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號(hào)引發(fā)快反應(yīng)和慢反應(yīng)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信號(hào)引發(fā)快反應(yīng)和慢反應(yīng)（三）第二信使（三）第二信使 第一信使第一信使-細(xì)胞外信號(hào)分子細(xì)胞外信號(hào)分子 第二信使（第二信使（second messenger）：

11、指在胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白類指在胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白類小分子，其濃度變化應(yīng)答于胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)小分子，其濃度變化應(yīng)答于胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行使攜帶和放大信號(hào)的功能合，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行使攜帶和放大信號(hào)的功能。（三）第二信使（三）第二信使 目前公認(rèn)的第二信使：目前公認(rèn)的第二信使：cAMP（環(huán)腺苷酸）、（環(huán)腺苷酸）、cGMP（環(huán)鳥甘酸）、（環(huán)鳥甘酸）、Ca2+、 DAG（二酰甘油）、（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）三磷酸肌醇）、 PIP3（3,4,5-三磷酸磷三磷酸磷脂酰肌醇）等。脂酰肌醇）等。 cAMP是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二信使。是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的第二

12、信使。1971年獲諾貝年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)Earl Wilbur Sutherland Jr （1915 - 1974）薩瑟蘭（薩瑟蘭（Earl W. Sutherland, Jr） 1915 1974（三）第二信使（三）第二信使 分子開關(guān)（分子開關(guān)（molecular switch）：通過活化）：通過活化（開啟）（開啟） 和失活（關(guān)閉）和失活（關(guān)閉） 2種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換來種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換來控制下游靶蛋白的活性的調(diào)控蛋白。控制下游靶蛋白的活性的調(diào)控蛋白。（四）分子開關(guān)（四）分子開關(guān)GTPase超家族超家族蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化Ca2+的結(jié)合或解離的結(jié)合或解離G

13、TPase超家族超家族 GTPase 超家族： 三聚體三聚體GTP 結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白 單體單體 GTP 結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白GTPase 超家族超家族 通過蛋白激酶使靶蛋白磷酸通過蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通過蛋白磷酸水解酶使化，通過蛋白磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化，從而調(diào)節(jié)靶蛋白去磷酸化，從而調(diào)節(jié)靶蛋白的活性靶蛋白的活性。蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化Ca2+ 的結(jié)合或解離的結(jié)合或解離鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路5 5個(gè)步驟：個(gè)步驟： 受體特異性識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，形成受體特異性識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，形成受

14、體配體復(fù)合物，導(dǎo)致受體激活受體配體復(fù)合物，導(dǎo)致受體激活 受體構(gòu)象改變，導(dǎo)致信號(hào)初級(jí)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，靶受體構(gòu)象改變，導(dǎo)致信號(hào)初級(jí)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或活化的信號(hào)蛋白細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或活化的信號(hào)蛋白 胞內(nèi)第二信使或胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物裝配，胞內(nèi)第二信使或胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物裝配，起始胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)起始胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)受體脫敏或受體下調(diào)，終止或降低細(xì)胞反應(yīng)受體脫敏或受體下調(diào)，終止或降低細(xì)胞反應(yīng)三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)基本組成及信號(hào)蛋白相互作用（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)基本組成及信號(hào)蛋白相互作用蛋白質(zhì)模式結(jié)合域（蛋白質(zhì)模式結(jié)合

15、域（modular binding domain）SH2 結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域（Src homology 2 domain）蛋白質(zhì)模式結(jié)合域及其結(jié)合基序特異性蛋白質(zhì)模式結(jié)合域及其結(jié)合基序特異性Robert J. Lefkowitz Brian K. Kobilka 美國科學(xué)家羅伯特美國科學(xué)家羅伯特萊夫科維茨萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩和布萊恩克比爾卡克比爾卡（Brian K. Kobilka）因因“G蛋白偶蛋白偶聯(lián)受體研究聯(lián)受體研究”獲得獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性三、

16、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性基于支架蛋白基于支架蛋白基于受體活化域基于受體活化域基于肌醇磷脂基于肌醇磷脂（三）信號(hào)系統(tǒng)的主要特性（三）信號(hào)系統(tǒng)的主要特性三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性特異性特異性放大效應(yīng)放大效應(yīng)脫敏脫敏整合作用整合作用第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 親脂性小分子親脂性小分子- 類固醇激素、視黃酸類固醇激素、視黃酸、維生素、維生素D和甲狀腺素和甲狀腺素受體在細(xì)胞核內(nèi)受體在細(xì)胞核內(nèi) 脂溶性氣體分子脂溶性氣體分子NO- 受體具有鳥苷酸環(huán)化受體具有鳥苷酸環(huán)化酶活性酶活性 個(gè)別親脂性小分子個(gè)別親脂性小分子 - 如前列腺素受體在細(xì)如前列腺素受體在細(xì)

17、 胞質(zhì)膜上胞質(zhì)膜上NO氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合NONO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用乙酰膽堿乙酰膽堿血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮Ca2+Ca2+濃度升高濃度升高NONO合酶合酶NONO平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶cGMPPKGcGMPPKG平滑肌舒張平滑肌舒張血管擴(kuò)張、血流通暢血管擴(kuò)張、血流通暢“明星分子明星分子”NONONO為脂溶性氣體，可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用為脂溶性氣體，可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于臨近靶細(xì)胞；于臨近靶細(xì)胞；血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞；的生成細(xì)胞；NO的生成以精

18、氨酸為底物由的生成以精氨酸為底物由NO合成酶（合成酶（NOS）催催化化，以，以NADPH為電子供體，生成為電子供體，生成NO和瓜氨酸；和瓜氨酸；NO的效應(yīng)酶是鳥苷酸環(huán)化酶。的效應(yīng)酶是鳥苷酸環(huán)化酶。硝酸甘油治療心絞痛：其作用機(jī)理是硝酸甘油治療心絞痛：其作用機(jī)理是硝酸甘油代硝酸甘油代謝生成謝生成NO，后者刺激心臟血管平滑肌細(xì)胞舒張，后者刺激心臟血管平滑肌細(xì)胞舒張，從而增加心臟供血。從而增加心臟供血。NONO與藥物與藥物Viagra (偉哥偉哥) inhibits the enzyme PDE 枸櫞酸西地那非枸櫞酸西地那非(sildenafil citrate)：一種對(duì)環(huán)磷酸鳥苷（：一種對(duì)環(huán)磷酸鳥苷

19、（cGMP）特異的）特異的5型磷酸二酯酶（型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑）選擇性抑制劑 NO激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平增）水平增高，使陰莖海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈高，使陰莖海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液充盈第三節(jié)第三節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白蛋白受體受體效應(yīng)物效應(yīng)物一、一、G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活 G 蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是細(xì)胞表面受體中最大的多樣性家族）是細(xì)胞表面受體中最大的多樣性家族 含有含有7 個(gè)疏水肽段形成的跨膜個(gè)疏水肽段形成的跨膜 螺旋區(qū)和相似的

20、三維結(jié)構(gòu)，螺旋區(qū)和相似的三維結(jié)構(gòu)，N 端在細(xì)胞外側(cè)，端在細(xì)胞外側(cè)，C 端在胞質(zhì)側(cè)端在胞質(zhì)側(cè) G G蛋白是三聚體蛋白是三聚體GTPGTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡稱，位于質(zhì)膜胞漿一側(cè)。的簡稱，位于質(zhì)膜胞漿一側(cè)。 由由G G、G G、G G三個(gè)亞基組成，三個(gè)亞基組成，G G和和G G亞基以異二聚體存在；亞基以異二聚體存在；G G和和G G亞基通過共價(jià)結(jié)合的脂肪酸亞基通過共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上；鏈尾結(jié)合在膜上； G G亞基本身具有亞基本身具有GTPaseGTPase活性，是活性，是分子開關(guān)蛋白。分子開關(guān)蛋白。一、一、G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活413.效應(yīng)物（效應(yīng)物

21、（effector）：指直接產(chǎn)生效應(yīng)的物質(zhì)，它們）：指直接產(chǎn)生效應(yīng)的物質(zhì)，它們是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的催化單位。是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的催化單位。A:A:離子通道離子通道B:B:腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶C:C:磷脂酶磷脂酶C C一、一、G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活哺乳類三聚體哺乳類三聚體G 蛋白的主要種類及其效應(yīng)器蛋白的主要種類及其效應(yīng)器G 類型類型結(jié)合的效應(yīng)器結(jié)合的效應(yīng)器第二信使第二信使受體舉例受體舉例Gs腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP（升高）（升高） 腎上腺素受體，胰高血糖素腎上腺素受體，胰高血糖素受體，血中復(fù)合胺受體，后葉受體，血中復(fù)合胺受體，后葉加壓素受體加壓素受體Gi

22、腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 K+ 通道（通道（G 激激活效應(yīng)器）活效應(yīng)器）cAMP（降低）（降低） 膜電位改變膜電位改變1 腎上腺素受體腎上腺素受體 M 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體Golf腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP（升高）（升高）嗅覺受體（鼻腔）嗅覺受體（鼻腔）Gq磷脂酶磷脂酶CIP3，DAG（升高）（升高） 2 腎上腺素受體腎上腺素受體Go磷脂酶磷脂酶CIP3，DAG（升高）（升高） 乙酰膽堿受體（內(nèi)皮細(xì)胞）乙酰膽堿受體（內(nèi)皮細(xì)胞）GtcGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶cGMP（降低）（降低）視桿細(xì)胞中視紫紅質(zhì)（光受體）視桿細(xì)胞中視紫紅質(zhì)（光受體）一、一、G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受

23、體的結(jié)構(gòu)與激活一、一、G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活一、一、G 蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、二、G 蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路 G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體主主要有要有3類類： 激活離子通道激活離子通道 激活或抑制腺苷激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶酸環(huán)化酶(AC)，以，以cAMP為第為第二信使二信使 激活磷脂酶激活磷脂酶C(PLC)，以，以IP3和和DAG作為雙作為雙信使信使（一）激活離子通道的（一）激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路 心肌細(xì)胞上心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活乙酰膽堿受

24、體激活G蛋白開啟蛋白開啟K+通道通道 AchM型型Ach受體受體Gi蛋白（蛋白（GiG） G K+通道通道 K+外流外流超極化超極化減緩心肌細(xì)胞的收縮減緩心肌細(xì)胞的收縮頻率。頻率。（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 受體：刺激性激素的受體受體：刺激性激素的受體(Rs)；抑制性激素的受體；抑制性激素的受體(Ri) G蛋白：刺激性蛋白：刺激性G蛋白蛋白(Gs)；抑制性；抑制性G蛋白蛋白(Gi) 效應(yīng)酶效應(yīng)酶：腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）第二信使第二信使腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶）和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(PDE) 腺

25、苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（AC）：跨膜）：跨膜12次。在次。在Mg2+或或Mn2+存在下，催化存在下，催化ATP生成生成cAMP 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（PDE）：可降）：可降 解解cAMP生成生成5-AMP，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降水平下降蛋白激酶蛋白激酶A（protein kinase A，PKA） 無活性的無活性的PKA是含有是含有2個(gè)調(diào)節(jié)亞基個(gè)調(diào)節(jié)亞基(R)和和2個(gè)催化亞基個(gè)催化亞基(C)的四的四聚體，每個(gè)聚體，每個(gè)R亞基上有亞基上有2個(gè)個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn) cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解

26、離，釋放出催化亞基，激活出催化亞基，激活PKA1. cAMP-PKA信號(hào)與糖原代謝信號(hào)與糖原代謝2. cAMP-PKA 信號(hào)通路與基因表達(dá)調(diào)控信號(hào)通路與基因表達(dá)調(diào)控（三）激活磷脂酶（三）激活磷脂酶C、以、以IP3 和和DAG 作為雙信使作為雙信使 G 蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路 胞外信號(hào)分子與細(xì)胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面胞表面G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶膜上的磷脂酶C(PLC)，使質(zhì)膜，使質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇上的磷脂酰肌醇( (PI)最終水解為三最終水解為三磷酸肌醇磷酸肌醇( (IP3)和二和二酰甘油酰甘油( (DAG)兩個(gè)兩個(gè)第二信使，使

27、胞外第二信使，使胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，兩個(gè)第二信使號(hào)，兩個(gè)第二信使分別以不同的方式分別以不同的方式引起細(xì)胞的應(yīng)答反引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。應(yīng)。IP3-Ca2+ 和和DAG-PKC雙信使信號(hào)通路雙信使信號(hào)通路 1. IP3-Ca2+ 信號(hào)通路與鈣火花信號(hào)通路與鈣火花IP3打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3- -門控門控Ca2+通道，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中通道，細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中Ca2+濃度迅速升高。濃度迅速升高。鈣火花鈣火花（Ca2+ spark）：在短：在短短的短的10ms內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)某一微區(qū)內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)某一微區(qū)Ca2+探針探針Fluo-3的熒光強(qiáng)度驟的熒光強(qiáng)度驟升升1 1倍，隨后又在倍，隨后又

28、在20ms內(nèi)消失，內(nèi)消失，故稱鈣火花。鈣火花在時(shí)空上故稱鈣火花。鈣火花在時(shí)空上的疊加形成了細(xì)胞水平的鈣振的疊加形成了細(xì)胞水平的鈣振蕩。蕩。Ca2+-CaM Ca2+通過鈣調(diào)蛋白發(fā)揮作用。通過鈣調(diào)蛋白發(fā)揮作用。 鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（calmodulin, CaM）：每個(gè)）：每個(gè)CaM分子由分子由148氨基酸殘基組成，含四個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域可氨基酸殘基組成，含四個(gè)結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域可結(jié)合結(jié)合1個(gè)個(gè)Ca2+。CaM是一種廣泛分布的高度保守的是一種廣泛分布的高度保守的小分子小分子Ca2+結(jié)合（應(yīng)答）蛋白，參與許多結(jié)合（應(yīng)答）蛋白，參與許多Ca2+依賴依賴性的生理反應(yīng)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。性的生理反應(yīng)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

29、。 Ca2+通過形成通過形成Ca2+-CaM復(fù)合物將靶酶激活或抑制，復(fù)合物將靶酶激活或抑制，這是一種受這是一種受Ca2+濃度控制的可逆反應(yīng)。濃度控制的可逆反應(yīng)。Ca2+-CaM-CaM kinase2. DAG-PKC 信號(hào)通路信號(hào)通路 細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中Ca2+濃濃度的升高，導(dǎo)致蛋白度的升高，導(dǎo)致蛋白激酶激酶C（PKC）轉(zhuǎn)位）轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化；活化； PKC通過使底物蛋白通過使底物蛋白磷酸化使細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)磷酸化使細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)（細(xì)胞分泌、答反應(yīng)（細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖肌肉收縮、細(xì)胞增殖及分化）。及分化）。 受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（RTK）包括

30、）包括7個(gè)亞族個(gè)亞族 絕大多數(shù)絕大多數(shù)RTK是單體跨膜蛋白是單體跨膜蛋白 N端位于細(xì)胞外，是配體結(jié)合域，端位于細(xì)胞外，是配體結(jié)合域，C端位于胞內(nèi)，具有酪端位于胞內(nèi)，具有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，并具有自磷酸化位點(diǎn)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，并具有自磷酸化位點(diǎn) RTK的主要功能控制細(xì)胞的生長、分化的主要功能控制細(xì)胞的生長、分化第四節(jié)第四節(jié) 酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)第四節(jié) 酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 受體絲氨酸受體絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶 受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶 受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)受體受體酪氨酸激酶的激活受體酪氨酸激酶的激活 在靜息狀態(tài)在靜息狀態(tài)RTK活性很低，信號(hào)分子