1、糖皮質激素的合理使用糖皮質激素的合理使用 內容糖皮質激素不合理使用如何選用如何選用糖皮質激素激素 劑量選擇劑量選擇糖皮質激素的用法激素的用法糖皮質激素的療程激素的療程糖皮質激素的減量與停藥激素的減量與停藥糖皮質激素激素ADRADR的預防與控制的預防與控制糖皮質激素生理藥理作用及臨床應用引言 如何使用好激素是每位臨床醫生需要修煉的一門藝術，激素的運用，是最能考驗醫生用藥技藝的試金石，而腎上腺皮質激素，尤其是糖皮質激素，是臨床上許多疾病的首選和有效藥物，療效迅速可靠，正確及時合理地運用激素，往往能起到事半功倍之效，但是病情控制后，常出現激素副作用并發癥以及激素撤減而引起的病情反跳，腎上腺危象甚至死

2、亡等等。不合理使用大量研究資料證實，激素的ADR大多數來自于不合理的應用：超劑量、超療程、超范圍用藥、無指征用藥；畏懼ADR而用藥劑量、療程不足；一些臨床醫生把激素類藥物當成靈丹妙藥，盲目濫用；把激素作為退熱首選藥物；不合理使用有些醫生(特別是個體診所和基層醫院)治療普通感冒時把激素作為退熱首選藥物。多數患者在體溫升高時，把退熱作為醫生治療有效的惟一憑證。不合理使用對發熱病因不明的患者盲目應用激素退熱，可以掩蓋真實病因、加重病情、貽誤治療時機。 如有報道：患有縱隔淋巴結結核病，伴發熱，當其診斷未明確時醫生為“退熱”，不適當用糖皮質激素，愈后差。“退熱”的措施有許多，像物理降溫，適量的解熱藥劑或

3、采取辯證施治方法用中藥等都能起到一定的效果，并不一定要用糖皮質激素。關鍵的問題是應明確其發熱的原因再加以解決。不合理使用更有甚者，一些江湖郎中打著祖傳秘方的幌子，將激素碾成粉末摻入自制的中藥中，患者毫不知情，出現嚴重ADR時悔之晚矣。美容市場的混亂與美容化妝品濫用，導致激素依賴性皮炎。不合理使用臨床醫生、藥師和患者都需要了解激素的藥理、生理作用以及激素的通用原則，熟悉激素的應用目的、指征、劑量、療程、減量或撤藥和激素ADR的預防與控制。充分發揮激素的治療作用，防止不合理使用，避免或降低不良事件發生。應用指征應用指征對于每種疾病，用激素治療都有不同的應用指征。如激素治療SARS的應用指征為: 有

4、嚴重中毒癥狀，高熱3日不退；48小時內肺部陰影進展超過50； 急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。應用指征應用指征對于類風濕關節炎， 其應用指征是： 常規治療無效時， 可與一、二線藥物合用； 嚴重關節外并發癥，如心包炎、胸膜炎、血管炎及虹膜睫狀體炎等。應用指征應用指征2. 應激時劑量調整:根據應激刺激大小，臨時增加劑量輕度應激(如感冒、輕度外傷等) 原口服劑量加倍;中度應激(如中等手術、較重創傷等) 增用靜滴氫化考的松100 mg/d，分23 次給;重度應激(大手術、嚴重感染和重度外傷等)增用靜滴氫化考的松200400 mg/ d，分34 次靜滴。激消除后逐漸恢復到平時劑量。腎上腺皮質

5、激素的劑量選擇腎上腺皮質激素的劑量選擇劑量選擇劑量選擇臨床上將糖皮質激素的治療劑量劃分為小劑量、中劑量、大劑量、超大劑量和沖擊治療。激素劑量的選擇不取決于疾病診斷本身。而是取決于疾病威脅生命或威脅器官的危險度，危險度愈高，激素劑量也愈大。 劑量選擇劑量選擇局部用藥局部用藥 對于接觸性皮炎、濕疹等皮膚性疾病， 宜選擇局部應用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。局部用藥可減少全身用藥的ADR。值得注意的是局部用藥長期濫用也會出現ADR，如激素依賴性皮炎。 激素的療程激素的療程不同疾病應用激素治療的目的不同所以療程不同，原則上時間愈短愈好。小劑量激素治療的劑量與糖皮質激素的生理分泌量接近， 且完全通過基因

6、效應發揮作用而ADR最小，因此可以長期維持治療。中、大劑量的療程一般不超過46周，超大劑最的療程多在1周左右，沖擊治療為35天，隨后逐漸遞減激素用量，直至小劑量維持或停藥。激素的減量與停藥激素的減量與停藥正確應用激素并取得良好的療效僅僅是治療的開始，激素的減量與停藥是維持鞏固療效的關鍵，一不小心就會前功盡棄。激素的減量一般應遵循“先快后慢”的原則。沖擊治療可直接減量到lmg/(kg日)；初始治療劑量為60mg/日，可直接減量至40mg/日，然后每1 2周減原劑量的10或5mg，當劑量7.5mg/日后可停藥。小劑量激素治療ADR少可長期維持使用。一般在病情活動時一口量宜分次給藥，病情穩定后改為模

7、擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。激素的減量與停藥過程中應注意停藥反應和反跳現象。激素的減量與停藥激素的減量與停藥停藥反應主要出現在長期使用特別是連續中、大劑量給藥的病人。減量過快或突然停藥時，由于外源激素的反饋性抑制腦垂體前葉分泌ACTH，可引起腎上腺皮質萎縮和功能不全。停用激素后垂體的分泌功能約35個月才能恢復，而腎上腺皮質對ACTH起反應功能需69個月或更久。腎上腺皮質功能恢復的時間與劑量、用藥期限和個體差異有關。因此長期應用激素切不可驟然停藥。部分患者停藥后遇到嚴重應激反應時可發生腎上腺危象，出現惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時搶救。對于曾經應用激素時間超過幾

8、個月的患者，即使已經停藥，在停藥后的1年內，必須告訴醫生有激素服用史，尤其是需要手術治療或進行有創性檢查時。這是因為患者體內產生激素的功能還比較差，需要再次短期應用激素以彌補不足。 激素的減量與停藥激素的減量與停藥反跳現象是由于病人對激素產生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致使原發病復發或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。一些患者由于相信某些人的所謂祖傳秘方而誤服激素是最危險的，由于患者不知情，并不會逐漸減量直至停藥，所以常常會發生停藥反應或反跳現象。曾有一中年女性患者應用某人的“祖傳秘方”治療過敏性鼻炎后突然撇藥，不久出現全身肌肉關節疼痛、乏力，多家醫

9、院門診懷疑是“類風濕關節炎”，但臨床檢查結果并不符合，應用非甾體抗炎藥物試驗性治療也無效，患者化費半年時間和幾萬 醫藥費并不能解決自身痛苫。最后上級醫生發現該患者有柯必曲容，仔細體檢時發現有毳毛增多、水牛背、紫紋和向心性肥胖，追問其用藥史并排除其他原因所致皮質醇增多，診斷“類柯興綜合征停藥反應”，給予小劑量激素對癥處理后患者痊愈。 相互作用（1）與非甾體消炎鎮痛藥合用可加重糖皮質激素的致潰瘍作用；與水楊酸鹽合用時更易致消化性潰瘍。（2）與降糖藥如胰島素合用時，因可使糖尿病患者血糖升高，因此應適當增加降糖藥劑量。相互作用（3）與強心苷合用，可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發生。（4）甲狀腺激素可使糖

10、皮質激素的代謝清除率增加，故甲狀腺激素或抗甲狀腺藥與糖皮質激素合用時，應適當調整后者的劑量。（5）長期與碳酸酐酶抑制劑合用，易發生低血鈣和骨質疏松；與兩性霉素B或碳酸酐酶抑制劑合用時，可加重低鉀血癥。相互作用（6）與抗膽堿能藥如阿托品長期合用，可致眼壓增高。（7）與肝藥酶抑制劑西米替丁、大環內酯類抗生素、環孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕藥合用，可加強糖皮質激素的藥理作用和不良反應；與肝藥酶誘導劑如苯巴比妥、苯妥因鈉、利福平等合用，會加快糖皮質激素的代謝，應適當增加劑量。（8）與口服抗凝藥合用時可使抗凝藥效果降低，因此可適當增加抗凝藥的劑量。激素激素ADR的預防與控制的預防與控制 臨床上大

11、劑量或長期使用激素形成的主要ADR包括 類腎上腺皮質功能亢進綜合征； 誘發或加重感染； 誘發或加重潰瘍； 骨質疏松、股骨頭無菌性壞死； 肌肉萎縮、肌無力，傷口愈合慢； 誘發青光眼、白內障等； 精神失常激素激素ADR的預防與控制的預防與控制當病人確實需要使用激素時，我們必須非常清楚，激素的療程計劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如13日，最多不超過5日，如果是偶然發生的過敏性病變，則應選用抗炎、抗過敏作用較強的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠期ADR。激素激素ADR的預防與控制的預防與控制但在多數情況下，臨床使用激素是需要一個漫長的療程，例如

12、SLE、腎病綜合征、特發性血小板減少性紫癜等長療程的激素使用者，需要注意保護病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且一旦出現醫源性腎上腺皮質功能不全后，病人的應激能力下降，當遇到感染、創傷、手術等應激狀態時，會出現危險。預防激素ADR發生的最佳方式足盡可能用小的劑量與時間應用糖皮質激素治療。同時應注意以下幾點： 激素激素ADR的預防與控制的預防與控制 根據患者所患疾病特點選擇適當的激素品種和劑型，因為不同種類的激素的ADR存在差異。激素頓服的患者服藥時問應定在早晨8時前，飯后服用，以盡可能符合皮質激素的生理分泌規律并減少對腸道的刺激。在撤藥時，應采取逐漸減量的方

13、式， 以使自身的皮質功能得以逐漸恢復。 激素激素ADR的預防與控制的預防與控制 患者特別是老年患者在服用激素時，應常規補充鈣劑和活性維生素D，以防止骨質疏松及股骨壞死。為減少對胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護胃粘膜藥物。 嚴格執行醫囑，不可隨意更改服藥劑量和時間，定期與醫生聯系并到醫院復查血糖、血鉀，以便預防或及早發現ADR的發生并及時調整用藥。注意個人衛生，防止各種感染的發生，特別是防止多重感染的發生 。注意保持健康的生活方式(如定時鍛煉、注意保證營養和適當的休息)。激素激素ADR的預防與控制的預防與控制總之，對于激素，應該按照藥理學、藥效學和藥動力學以及病理生理學的原理去使用，不僅要

14、發揮激素之長，而且還要認真注意激素之短。 腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素 腎上腺皮質：腎上腺皮質： 球狀帶：鹽皮質激素球狀帶：鹽皮質激素 (Mineralocorticoids)(Mineralocorticoids) 束狀帶：糖皮質激素束狀帶：糖皮質激素 (Glucocorticoids, GC)(Glucocorticoids, GC) 網狀帶：性激素網狀帶：性激素(sex hormones)(sex hormones)腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素腎腎上上腺腺皮皮質質激激素素的的調調節節 糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物 (Glucocorticoids,GCs)(Glucocorticoi

15、ds,GCs) 糖皮質激素（束狀帶）：糖皮質激素（束狀帶）： 氫化可的松氫化可的松 （hydrocortisone)hydrocortisone) 可的松（可的松（cortisonecortisone）一、體內過程一、體內過程 1.1.吸收：吸收：P.OP.O、注射均有效、注射均有效 2.2.分布：分布：90%90%與血漿蛋白結合與血漿蛋白結合 3.3.代謝：肝代謝：肝 可的松可的松 氫化可的松氫化可的松 潑尼松潑尼松 潑尼松龍潑尼松龍4.4.排泄：腎排泄：腎肝肝起效起效u蛋白質代謝：蛋白質代謝：促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成皮膚薄、肌肉萎縮、骨質疏松、成長緩慢、皮膚薄、肌肉萎縮、骨質疏

16、松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢淋巴組織萎縮、傷口愈合慢u脂肪代謝：脂肪代謝：1)1)促進分解，抑制合成促進分解，抑制合成 2)2)使脂肪重新分布向心性肥胖使脂肪重新分布向心性肥胖u水鹽代謝：水鹽代謝：弱弱 (1)(1)保鈉排鉀保鈉排鉀高血壓、水腫高血壓、水腫 (2)(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質疏松骨質疏松u循環系統：循環系統： 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性提高血提高血 管張力、維持血壓管張力、維持血壓u應激反應：應激反應： 各種刺激各種刺激ACTHACTH和和GCGC各種生理效應各種生理效應1. 1. 抗炎作用：抗炎作用：

17、早期：紅腫熱痛早期：紅腫熱痛 晚期：肉芽組織，疤痕晚期：肉芽組織，疤痕注意：注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低。也使炎癥后期組織的修復功能降低。抗炎機理：抗炎機理： (1) (1) 抑制炎癥介質產生與釋放：抑制炎癥介質產生與釋放： (2) (2) 抑制炎癥細胞產生相關細胞因子：抑制炎癥細胞產生相關細胞因子：IL1-8IL1-8、 11-1311-13，TNF TNF (3) (3) 抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走抑制白細胞和巨噬細胞的滲出和游走 (4) (4) 降低炎癥的血管反應降低炎癥的血管反應 （5 5）抑制）抑制

18、NOSNOS活性活性NONO，滲出、損傷減輕。，滲出、損傷減輕。 (6) (6) 抑制炎癥后期肉芽組織的增生。抑制炎癥后期肉芽組織的增生。糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因糖皮質激素抗炎作用的基本機制是基因效應。效應。糖皮質激素（糖皮質激素（GCSGCS）與靶細胞胞漿）與靶細胞胞漿內的糖皮質激素受體（內的糖皮質激素受體（GR GR ）相結合）相結合后影后影響了參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗響了參與炎癥的一些基因轉錄而產生抗炎效應。炎效應。C C 端：與端：與GCsGCs結合后活化受體結合后活化受體中央鋅指：與靶基因中央鋅指：與靶基因DNADNA結合部位結合部位N N 端：活化或抑制基因轉錄端：

19、活化或抑制基因轉錄糖皮質激素受體示意圖糖皮質激素受體示意圖mRNAmRNAmRNAmRNAGREGREGREGRE細胞因子合細胞因子合成減少成減少 炎癥炎癥脂皮素脂皮素1 1合合成增加成增加抑制磷脂酶抑制磷脂酶A A2 2GCSGCSGRGRHsp90Hsp90膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸血小板活化因子血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳羥二十碳四烯酸四烯酸LIPOXIN 脂氧素脂氧素環內過氧化物環內過氧化物5HPETEPGI2PGF2 PGD2PGE2LTA4(白三烯白三烯)LTB4 LTL4TXA2(血栓素血栓素)甾體激素類藥物甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥磷脂酶磷

20、脂酶A2脂氧酶脂氧酶環氧酶環氧酶 coxcox5 5脂氧酶脂氧酶1515脂氧酶脂氧酶TXA2合成酶合成酶前列腺素合成酶前列腺素合成酶2.2.抗過敏、免疫抑制作用抗過敏、免疫抑制作用u 抑制巨嗜細胞吞噬和處理抗原抑制巨嗜細胞吞噬和處理抗原u 減少參與免疫活動的淋巴細胞減少參與免疫活動的淋巴細胞u 小劑量時抑制細胞免疫小劑量時抑制細胞免疫u 大劑量大劑量抑制體液免疫抑制體液免疫3.3.抗毒作用抗毒作用 提高機體對內毒素的耐受力提高機體對內毒素的耐受力1)1)穩定溶酶體膜減少內熱原的釋放穩定溶酶體膜減少內熱原的釋放2)2)抑制體溫調節中樞對內熱原的反應抑制體溫調節中樞對內熱原的反應但但 不能防止內毒

21、素的產生，不能防止內毒素的產生， 不能中和內毒素不能中和內毒素感染原或細菌的內毒素感染原或細菌的內毒素 刺激中性粒細胞刺激中性粒細胞釋放內熱原釋放內熱原進入中樞進入中樞影響體溫調節中樞影響體溫調節中樞發熱發熱 致熱源與發熱致熱源與發熱糖皮質激素糖皮質激素糖皮質激素糖皮質激素4.4.抗休克作用：抗休克作用：各種嚴重休克各種嚴重休克 中毒性休克中毒性休克1)1)加強心肌收縮力加強心肌收縮力 2)2)解除血管痙孿，改善微循環解除血管痙孿，改善微循環3)3)穩定溶酶體膜，穩定溶酶體膜，減少減少MDFMDF的形成的形成5. 5. 血液、造血系統：血液、造血系統：刺激骨髓造血機能刺激骨髓造血機能 * *

22、增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞( (功能低下）功能低下） * * 降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞堿白細胞6. 6. 中樞神經：中樞神經：興奮性提高，可誘發精神失常興奮性提高，可誘發精神失常 其他作用：其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌增加胃酸與胃蛋白酶分泌 * *大劑量誘發或加重潰瘍。大劑量誘發或加重潰瘍。1.1.替代療法替代療法1 1）慢性腎上腺皮質功能不全）慢性腎上腺皮質功能不全 原發性皮質功能不全（原發性皮質功能不全（addisonaddison病）：病）： 繼發性皮質功能不全：繼發性皮質功能不全： 小劑量

23、替代療法小劑量替代療法2 2）急性腎上腺皮質功能不全（腎上腺危象）急性腎上腺皮質功能不全（腎上腺危象）2.2.嚴重感染或炎癥嚴重感染或炎癥1 1）嚴重急性感染：）嚴重急性感染：u足量有效的抗生素控制感染為主要措施足量有效的抗生素控制感染為主要措施u聯用皮質激素以控制癥狀度過危險期聯用皮質激素以控制癥狀度過危險期u病毒、真菌感染一般不用病毒、真菌感染一般不用2 2）防止某些炎癥后遺癥：）防止某些炎癥后遺癥：心，眼，關節等心，眼，關節等3 3、自身免疫性疾病或過敏性疾病、自身免疫性疾病或過敏性疾病 1）自身免疫性疾病自身免疫性疾病系慢性病，因此必需應用時才用慢性病，因此必需應用時才用 起始劑量要足

24、，后漸減量至最小維持量，起始劑量要足，后漸減量至最小維持量， 并長期治療并長期治療 2）過敏性疾病過敏性疾病 3 3）異體器官移植術后排斥反應）異體器官移植術后排斥反應梭形腫梭形腫脹脹天鵝頸樣畸形尺側偏尺側偏斜斜類風濕性關節炎類風濕性關節炎系統性紅斑狼瘡系統性紅斑狼瘡4.4.抗休克治療抗休克治療 1 1）感染中毒性休克：常選用）感染中毒性休克：常選用與抗生素聯合應用與抗生素聯合應用 及早短時間突擊大劑量應用及早短時間突擊大劑量應用 2 2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素合用）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素合用 3 3）心源性休克、低血容量性休克：對因治療后，）心源性休克、低血容量性休克：對

25、因治療后，可合用大量可合用大量GCsGCs5.5.血液病血液病: :急性淋巴細胞性白血病，再生急性淋巴細胞性白血病，再生障礙性貧血，血小板減少癥等障礙性貧血，血小板減少癥等6.6.局部應用局部應用: :病變局限的皮膚病（緩解瘙病變局限的皮膚病（緩解瘙癢癥狀）；眼病癢癥狀）；眼病1. 1. 長期大量應用引起：長期大量應用引起：(1) (1) 類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征）類腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征）水鹽代謝紊亂水鹽代謝紊亂留鉀排鈉留鉀排鈉高血壓高血壓, ,低血鉀低血鉀脂肪代謝紊亂脂肪代謝紊亂高脂血癥高脂血癥ASAS 滿月臉，水牛背，向心性肥胖滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂糖代謝紊亂血糖升高，糖尿血糖升高，糖尿蛋白質代謝紊亂蛋白質代謝紊亂皮膚變薄皮膚變薄, ,紫紋紫紋, ,肌無力肌無力, , 骨質疏松骨質疏松糖皮質激素長期大量應用所致不良反應糖皮質激素長期大量應用所致不良反應1. 1. 長期大量應用引起：長期大量應用引起：(2) (2) 誘發或加重感染誘發或加重感染(3) (3) 誘發或加重潰瘍、穿孔誘發或加重潰瘍、穿孔(4) (