1、第一節 藥物的雜質及其來源 藥物的純度是指藥物純凈的程度，反映藥物質量的優劣。含有雜質是影響藥物純度的主要因素。 藥物的 (foreign、 impurities)包括包括： 1. 有毒副作用的物質 如：砷鹽和重金屬如：砷鹽和重金屬 2. 本身無毒副作用，但影響藥物的穩定本身無毒副作用，但影響藥物的穩定性和療效的物質性和療效的物質 如：水分、異構體如：水分、異構體 3. 本身無毒副作用，也不影響藥物的穩定性和療效，但影響藥物的科學管理科學管理的物質 如：如：ClCl- -、 SOSO4 42-2-信號雜質信號雜質反映工藝或純度？反映工藝或純度？1. 生產過程中引入生產過程中引入（1）原料、反應

2、中間體及副產物 （2）試劑、溶劑、催化劑類 （3）生產中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(AsPbFe)OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+例：例： 阿斯匹林的生產阿斯匹林的生產乙酰化不完全乙酰化不完全 水楊酸水楊酸(雜質雜質) 剩余原原料料Asiplin制劑過程中可能產生新物質制劑過程中可能產生新物質如：如： 制備過程中加熱滅菌制備過程中加熱滅菌鹽酸普魯卡因注射劑鹽酸普魯卡因注射劑 進一步脫羧轉化進一步脫羧轉化對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸 苯胺苯胺 引起毒性反應引起毒性反應2 2 貯藏過程中引入貯藏過程中引入

3、 (1) 保管不善或貯存時間過長保管不善或貯存時間過長(2) 包裝不當包裝不當產生雜質發霉潮解、型轉化、聚合、異構化、晶水解、氧化、分解在外界條件藥品氣、微生物溫度、濕度、日光、空CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物二羥乙基過氧化物）藥典規定藥典規定: 起封后起封后24小時內使用小時內使用例例：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下作用下, 易氧化分解為醛及有毒的易氧化分解為醛及有毒的過氧化物過氧化物.三種檢查方法三種檢查方法含量測定法含量測定法靈敏度法靈敏度法對照法對照法三三 雜質的限量檢查雜質的

4、限量檢查第二節第二節 藥物的雜質限量及其計算藥物的雜質限量及其計算雜質限量雜質限量 在不影響藥物療效、穩定性在不影響藥物療效、穩定性及不發生毒性的前提下及不發生毒性的前提下, ,藥物中藥物中所含雜質的最大允許量所含雜質的最大允許量. . 通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示操作操作: :平行試驗平行試驗比較兩比較兩比色管的顏色或比色管的顏色或濁濁度度, ,判斷雜質限量是判斷雜質限量是否符合規定否符合規定. .管管2 2（對照管）（對照管）管管1 1（樣品管）（樣品管） 取限度量的待檢雜質對照品配成的對取限度量的待檢雜質對照品配成的對照溶液照溶液, 與一定量供試品配成的供試品溶液與一定量供

5、試品配成的供試品溶液在相同條件下處理在相同條件下處理, 比較反應結果比較反應結果, 判斷供判斷供試液中所含雜質限度是否符合規定試液中所含雜質限度是否符合規定.1.對對照照法法雜質限量的計算雜質限量的計算供試品量允許雜質存在的最大量雜質限量 %100ScVL供試品量標準溶液濃度標準溶液體積雜質限量%100ScVL%100ScVLm* 已知：cAs1 g/ml1106 g/mlVAs2.0 ml L=1 ppm= 0.0001%砷斑法檢查砷斑法檢查GlucoseGlucose中的中的AsAsg0 . 2%100%0001. 01012%1006LcVSm2.0-, Cl25ml100ml2.0g依

6、法檢查樣品過濾溶解水 %01. 0%100100251000201. 05L* 乙酰氨基酚中乙酰氨基酚中氯化鈉氯化鈉的檢查的檢查對照品溶液對照品溶液: : 標準標準NaCl溶液溶液( (10 g Cl-/ml)方法：取方法：取5.0ml 同法操作比較同法操作比較,濁度不得更大濁度不得更大.計算：氯化物限量是多少計算：氯化物限量是多少(% )？ 用用TLC檢查鹽酸檢查鹽酸Procaine注射液中的注射液中的對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸的限量。供試品中的限量。供試品中Procaine的濃度為的濃度為cs2.5 mg/ml，對，對照品溶液中照品溶液中對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸的濃度為的濃度為30 g/ml

7、，在同一薄層板上按同一條件點樣、展開、在同一薄層板上按同一條件點樣、展開、顯色觀察。顯色觀察。 供試品顯示的雜質斑點與供試品顯示的雜質斑點與對照品對照品溶溶液的液的主斑點主斑點比較，不得更深。比較，不得更深。求鹽酸求鹽酸Procaine注射液中注射液中對氨基苯甲酸對氨基苯甲酸的限量的限量。 L = ( 30 /2.5）10-3100% = 1.2% 特殊雜質特殊雜質L的計算的計算 在在供試品溶液中加入試劑供試品溶液中加入試劑, ,在試驗在試驗條件下反應條件下反應, ,不得出現正反應不得出現正反應. . 既以既以檢測條件下反應靈敏度控制雜質限量檢測條件下反應靈敏度控制雜質限量. . 如：蒸餾水中

8、氯化物的檢查如：蒸餾水中氯化物的檢查不得發生渾濁、蒸餾水TSAgNOHNOml5033 5滴 1mL0.2mg/50mL 4g/mL2.靈靈敏敏度度法法 以一定的方法測定雜質的含以一定的方法測定雜質的含量或含量相關的物理量量或含量相關的物理量3.含含量量測測定定法法 高效液相色譜法高效液相色譜法藥物中的雜質按藥物中的雜質按來源來源分為分為 一般雜質：在自然界分布廣，容在自然界分布廣，容易引入藥物中的物質易引入藥物中的物質 。 如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘渣等。其檢查方法收載在藥典的附錄附錄中 2. 特殊雜質特殊雜質：指在有關藥物生產或貯藏過程中，因其生產

9、工藝或藥物本身的性質可能引入的雜質。 隨藥物的品種而異，如：Aspirin中的游離水楊酸、甾體激素中的其他甾體來源來源分為分為檢查方法檢查方法收載在收載在藥典藥典正文正文各藥品的各藥品的質量標準中質量標準中一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法（一）原理 標準對照法 白色渾濁藥物：AgClAgNOCl3HNO3 白色渾濁）（對照：AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc、水、水至樣品10mlHNO dil253ml樣品管比較渾濁程度暗處放置min5403TSAgNOml同上標準液（一定量）對照管1.0mL用水稀釋至用水稀釋至50mL6.0mL0.60g0.010%(濃度：濃度：10 gCl/ml)

10、（二）檢查方法（二）檢查方法 藥典附錄藥典附錄除另有規定外，取各藥品項下規定量的供試品除另有規定外，取各藥品項下規定量的供試品葡萄糖中氯化物檢查葡萄糖中氯化物檢查在暗處放置5min (避免避免AgCl分解分解)同置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較即得（三）測定條件（三）測定條件 1. 標準NaCl溶液 10g Cl/ml，50ml供試溶液中含5080g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當于標準NaCl溶液58ml。 2. 反應需在硝酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀HNO3 10ml為宜。 a) 加速AgCl渾濁的形成； b) 產生較好的乳濁； c）避免弱酸銀鹽如Ag2CO3、 Ag3

11、PO4以及Ag2O沉淀的形成。需在硝酸酸性條件下需在硝酸酸性條件下？（三）測定條件（三）測定條件 3. 試劑：硝酸銀 5. 避光、暗處放置5分鐘后比濁，因AgCl見光易分解。 4. 供試液和對照液稀釋后，再加AgNO3溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀 （三）測定條件（三）測定條件 6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 7. 務必遵循平行操作原則務必遵循平行操作原則 （三）測定條件（三）測定條件 （四）干擾及排除（四）干擾及排除 1. 若供試品有色，需經處理后方可檢查。若供試品有色，需經處理后方可檢查。 （1）內消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵如枸櫞酸鐵銨中銨中 的檢查的檢查。 （2）外

12、消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。 a.a.內消色法內消色法如如枸櫞酸鐵銨枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查中氯化物的檢查. . 作樣品管第二份作對照管液標準濾液過濾第一份，分成二等份一定量的供試液 TSAgNO NaClTSAgNO HNO333（四）干擾及排除（四）干擾及排除 向供試品溶液中加入某種試劑向供試品溶液中加入某種試劑,使溶液顏色褪去后再依法檢查使溶液顏色褪去后再依法檢查.例：例：高錳酸鉀高錳酸鉀中氯化物的檢查中氯化物的檢查 因溶液呈紫色因溶液呈紫色, ,加入適加入適量乙醇量乙醇, ,使顏色消失后再檢查使顏色消失后再檢查. .b. 外消色法外消色法

13、（四）干擾及排除（四）干擾及排除 2. 當有其它干擾物質存在時，必需在檢查前除去 （1）碘中氯化物的檢查 （2）碘化物中氯化物的檢查 （3）溴化物中氯化物的檢查 （四）干擾及排除（四）干擾及排除 3. 不溶于水的有機藥物不溶于水的有機藥物 （1）加水振搖，過濾 （2）加熱，放冷，過濾 （3）溶于有機溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進行檢查。 （四）干擾及排除（四）干擾及排除取濾液依法檢查過濾水，水藥物除去不溶物使所含氯化物溶解or 4.有機藥物中有機氯雜質的檢查，具體情況，具體分析 （四）干擾及排除（四）干擾及排除如：如：雜質中鹵素原子連接于苯環上雜質中鹵素原子連接于苯環上 先進行有

14、機破壞先進行有機破壞,使分解后再檢查使分解后再檢查.后依法檢查無機適當的有機破壞方法藥物機氯轉變為將有機分子破壞，使有Cl 氧瓶燃燒進行樣品處理氧瓶燃燒進行樣品處理.（一）原理 對照法白色渾濁藥物：4HCl224BaSOBaClSO白色渾濁）、（對照：4HCl242BaSOBaClSOKVc（二）測定條件 1. 標準K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.10.5mg的所顯渾濁梯度明顯，相當于標準K2SO4溶液15ml。 2. 反應需在鹽酸酸性條件下進行，且以50ml供試溶液中含稀鹽酸2ml為宜。 2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O 樣品樣品標準溶液

15、標準溶液 3. 試劑：氯化鋇 5. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 4. 供試液和對照液稀釋后，再加BaCl2溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀 （二）測定條件 *藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標準對照液是A. 標準氯化鋇B. 標準醋酸鉛溶液C. 標準硝酸銀溶液D. 標準硫酸鉀溶液標準硫酸鉀溶液 E. 以上都不對 紅色藥物： 36SCNFeHCl6SCNFeFeFe3o23紅色、對照：36HCl3SCNFe6SCNFeVc（一）硫氰酸鹽法1. 原理2 . 檢查方法檢查方法 藥典附錄藥典附錄 除另有規定外，取各藥品項下除另有規定外，取各藥品項下規定量的供試品：規定量的供試品：（一）硫氰酸

16、鹽法4ml25ml稀稀HCl30%硫氰酸銨硫氰酸銨過過硫酸銨硫酸銨50mgH2O50mlH2O 樣品樣品標準溶液標準溶液3mlHNO3與與 標準鐵溶液一定量制成的對照溶液標準鐵溶液一定量制成的對照溶液（取各藥品項下規定量的標準鐵溶液，置（取各藥品項下規定量的標準鐵溶液，置 50ml納氏比色管納氏比色管中，加水使成中，加水使成25ml，加稀鹽酸，加稀鹽酸 4ml與與（NH4）2S2O8 50mg，用水稀釋使成用水稀釋使成 35ml后，加后，加30% NH4SCN溶液溶液3ml，再加水，再加水適量稀釋成適量稀釋成 50ml，搖勻），搖勻） 比較，即得。比較，即得。（一）硫氰酸鹽法（二）巰基醋酸法本

17、法靈敏度較高，但試劑較貴 紅色藥物：巰基醋酸巰基醋酸枸櫞酸OHNH22%20FeFe2332Feml紅色對照：巰基醋酸巰基醋酸枸櫞酸OHNH22%20323FeFeml*Ch.P（2010年版）規定鐵鹽的檢查方法為 A. 硫氰酸鹽法B. 巰基醋酸法C. 普魯士藍法D 鄰二氮菲法E. 水楊酸顯色法*中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查A. FeB. Fe2+C. Fe3+D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不對 CH3CSNH2Na2S第一法 硫代乙酰胺法黃色棕黑色藥物：PbSSHPbpH3.522 適用于溶于適用于溶于水水、稀酸稀酸和和乙醇乙醇的藥物的藥物 SHCONHCHOHCSNHCH22

18、3pH3.5223 黃色棕黑色、對照：PbSSHPbNOpH3.523 Vc1. 原理懸濁液懸濁液比色放置硫代乙酰胺水22ml TS25ml2ml )buff(pH3.5水、醋酸鹽樣品樣品管同上標準液（一定量） 對照管 2. 測定條件（1）用Pb(NO3)2 配制標準鉛貯備液（加硝酸防止Pb2+水解），標準鉛溶液臨用前稀釋而成，標準Pb(NO3)2溶液10g Pb2+/ml，適宜比色范圍為27ml溶液中含1020g的Pb2+。 硫代乙酰胺法 （2）本法用2ml pH3.5的醋酸鹽緩沖液控制溶液pH值為33.5 （3）顯色劑：CH3CSNH2 硫代乙酰胺法 供試品如有色色，需處理后方可檢查。 A

19、. 外消色法外消色法：在對照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液（指示劑調節） B. 內消色法內消色法 C. 改用第四法，微孔濾膜過濾法3. 干擾及排除硫代乙酰胺法 內消色法內消色法 與氯化物檢查時的處理方法類似與氯化物檢查時的處理方法類似 作樣品管硫代乙酰胺第二份作對照管溶液標準濾液硫代乙酰胺第一份，分成二等份兩倍量的供試品除去 Pb pH3.5PbS過濾第二法 熾灼殘渣法 適用于含芳環、雜環芳環、雜環以及不溶于水、稀酸、乙醇及堿的有機藥物。 1. 原理：500600熾灼，使有機結合使有機結合的重金屬游離的重金屬游離，經處理后，依一法一法檢查。 依一法檢查氯化物殘渣置坩堝中樣品：緩沖液左右

20、調節至、熾灼殘渣 mlS0 . 25 . 3pHpH7.0OHNHOHHClHNO6005002323依一法檢查對照：空坩堝緩沖液溶液）（標準、 ml0 . 25 . 3pHNOPbOHOHNHHClHNOSOH232233422. 操作方法操作方法熾灼殘渣法H2SO4進一步消化溶解 含鈉及氟的有機藥物應用鉑坩堝、含鈉及氟的有機藥物應用鉑坩堝、石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿石英坩堝或硬質玻璃蒸發皿（因可腐蝕瓷因可腐蝕瓷坩堝，帶入大量重金屬坩堝，帶入大量重金屬）熾灼殘渣法HNO3處理后處理后,必須蒸干除盡必須蒸干除盡NxOy 熾灼溫度嚴格控制：熾灼溫度嚴格控制：500-6003. 注意事項注意事項 （

21、三）第三法（三）第三法 硫化鈉法硫化鈉法 適用于溶于堿溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物。如磺胺類、巴比妥類磺胺類、巴比妥類。 1. 原理 對照法黃色棕黑色藥物：PbSSNaPbNaOH22 黃色棕黑色、對照：PbSSNaPbNONaOH23 Vc懸濁液懸濁液2. 測定條件 （1）NaOH堿性條件下（堿性條件下（5 mL)（2）顯色劑：）顯色劑：Na2S （5d)硫化鈉法（四）第四法（四）第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法 適用于含25g重金屬雜質及有色供試液的檢查。 依一法檢查，經微孔濾膜過濾后比較色斑。 *重金屬檢查中，加入CH3CSNH2時溶液控制最佳的pH值是A. 1.5 B. 3.

22、5 C7.5D. 9.5 E. 11.5*微孔濾膜法是用來檢查A. 氯化物 B. 砷鹽C. 重金屬 D. 硫化物E. 氰化物*Ch.P(2010年版)重金屬檢查法中，所使用的顯色劑是 A. 硫化氫試液 B. 硫代乙酰胺試液 C. 硫化鈉試液 D. 氰化鉀試液 E. 硫氰酸銨試液* 葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件是A. 用硫代乙酰胺為標準對照液B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化C. 在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中D. 用硫化鈉為試液E. 結果需在黑色背景下觀察 依法檢查樣品）（醋酸鹽水25ml.0g4 pH3.5buff,* 現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用中國藥典上收載的重

23、金屬檢查的哪種方法 A. 一法 B. 二法 C. 三法 D. 四法 E. 以上都不對* 下面哪些方法為中國藥典收載的重金屬檢查方法 A. 500600熾灼殘渣后,按一法操作 B. pH33.5條件下，加入硫化氫試液 C. 堿性下，加入硫化鈉試液 D. 按一法操作，結果用微孔濾膜過濾后觀察色斑 E. 以上都對五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法 （一）古蔡法 Ch.P（2010）采用As毒須嚴格控制，常有3種方法3332AsHAsOHHClZn1. 原理 遇遇HgBr2試紙生成黃色棕色試紙生成黃色棕色的砷斑，與的砷斑，與2ml 標準砷溶液在相標準砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較同條件下生成的砷斑比較古蔡

24、法2. 操作方法（1）標準砷斑用2ml 標準砷溶液制備（2）供試品需經有機破壞，則標準砷供試品需經有機破壞，則標準砷溶液應平行操作溶液應平行操作古蔡法供試品標準液KI T.S.酸性SnCl2T.S.As3+ZnHClAsH3過Pb(AC)2棉花遇HgBr2試紙砷斑 比較OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBrAsH黃色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH黃色黃色棕色棕色3. 測定條件 （1）標準砷溶液臨用新配，1g As/ml。 （2）酸為反應物，酸量應足夠，所以加濃鹽酸 5ml。 （3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是：

25、古蔡法A. 還原還原As5+為為As3+，加快反應速度；，加快反應速度； C. SnCl2與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續地發生；氫氣均勻而連續地發生； （3）酸性酸性 SnCl2 及及 KI 的作用是的作用是：D. 可抑制微量可抑制微量Sb的干擾，在實驗條件下，的干擾，在實驗條件下，100 g Sb存存在不干擾。在不干擾。 B. KI被氧化生成的被氧化生成的I2又可被又可被SnCl2還原為還原為I-，I-與反應中生成的與反應中生成的Zn2+能形成穩定的配位離子，能形成穩定的配位離子，有利于生成有利于生成AsH3 的反應不斷進行；的反應不斷進行；

26、（4） Pb(Ac)2棉花的作用是消除鋅粒及供試品中少量硫化物的干擾，Pb(Ac)2棉花60mg裝管高度6080mm。 （5）鋅粒應無砷）鋅粒應無砷（6）砷斑不穩定，應立即觀察）砷斑不穩定，應立即觀察3. 測定條件 古蔡法4. 干擾及排除干擾及排除（1） 供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、供試品若為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，硫代硫酸鹽時，加加HNO3，使氧化，使氧化成硫酸鹽，以除去干擾，如成硫酸鹽，以除去干擾，如Na2S2O3中中砷鹽的檢查。砷鹽的檢查。 古蔡法（不干擾）243232232SOOHNOOS,SO,S（2）供試品若為鐵鹽，需先加酸性）供試品若為鐵鹽，需先加酸性氯化亞錫試液，將氯化

27、亞錫試液，將Fe3+還原為還原為Fe2+。 如如枸櫞酸鐵銨枸櫞酸鐵銨中砷鹽的檢查中砷鹽的檢查（3）具環狀結構的有機藥物，要先）具環狀結構的有機藥物，要先把有機物破壞后把有機物破壞后, 再進行檢查。再進行檢查。 4. 干擾及排除干擾及排除（4）本法適用于不含Sb或含Sb量小于100g 的供試品。 酸破壞法：酸破壞法：加稀硫酸與溴化鉀加稀硫酸與溴化鉀如葡萄糖如葡萄糖中砷鹽的檢查中砷鹽的檢查堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法堿破壞法：石灰法、無水碳酸鈉堿融法 如：無水碳酸鈉堿融如：無水碳酸鈉堿融苯甲酸鈉苯甲酸鈉常用的有機破壞方法：常用的有機破壞方法：4. 干擾及排除干擾及排除（二）Ag-DDC法 C

28、h.P(2010)、USP（25）3332AsHAsOHHClZn3HDDC6Ag(DDCAs 6Ag(DDC)AsH33紅色） 標準對照法標準對照法 砷化氫與Ag-DDC溶液作用，還原AgDDC為紅色膠態銀，直接比色或于510nm波長處測定吸收度，進行比較。 AgSSCNC2H5C2H5 a 靈敏度高靈敏度高 0.5 g As/30ml b 可儀器測定可儀器測定, 還可定量還可定量 c Sb干擾小干擾小（二）（二）Ag-DDC法法 用有機堿吸收反應產生的用有機堿吸收反應產生的HDDC有有利于反應的進行。利于反應的進行。USP（25）用）用吡啶吡啶，ChP（2010）用三乙胺。）用三乙胺。 本

29、法適用于含本法適用于含Sb量小于量小于500 g的供試品。的供試品。3HDDC6Ag(DDCAs 6Ag(DDC)AsH33紅色）Ag-DDC法法（三）白田道夫法 Ch.P（2000） 含Sb藥物中砷鹽的檢查中砷鹽的檢查 如葡萄糖酸銻鈉如葡萄糖酸銻鈉（棕褐色的膠態砷）、AsSnClAsAsHCl253原理 對照法灰色銻斑（干擾）銻鹽 23HgBrSbHH一法一法不受不受Sb干擾干擾但靈敏度低但靈敏度低*在藥物的雜質檢查中，其限量一般不超過百萬分之十的是A. 氯化物 B. 硫酸鹽C. 醋酸鹽 D. 砷鹽 E. 淀粉 * 在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的是A. 除去I2 B. 除

30、去AsH3C. 除去H2S D. 除去HBrE. 除去SbH3* 古蔡氏法中，SnC12的作用有 A. 使As5+As3+ B. 除去H2S C. 除去I2 D. 組成鋅錫齊 E. 除去其它雜質 * AgDDC法檢查砷鹽的原理為：砷化法檢查砷鹽的原理為：砷化氫與氫與AgDDC吡啶作用，生成的物質是吡啶作用，生成的物質是 A. 砷斑 B. 銻斑 C. 膠態砷 D. 三氧化二砷 E. 膠態銀*葡萄糖中砷鹽的檢查，需要的試劑應有 APb2+標準液 BSnCl2試液 CKI試液 DZn E醋酸鉛棉花*古蔡氏法檢砷，藥典規定制備標準砷斑時，應取標準砷溶液 A. 1ml B. 5ml C. 2ml D.

31、依限量大小決定 E. 以上都不對*所含待測雜質的適宜檢測量為A. 0.002mg B. 0.010.02mgC. 0.010.05mg D. 0.050.08mgE. 0.10.5mg 硫酸鹽檢查法中，50ml溶液中(E) 鐵鹽檢查法中， 50ml溶液中(C) 重金屬檢查法中，35ml溶液中(B) 古蔡氏法中， 反應液中(A) 氯化物檢查法中，50ml溶液中(D)A. 硝酸銀試液 B. 氯化鋇試液C. 硫代乙酰胺試液 D. 硫化鈉試液E. 硫氰酸鹽試液 藥物中鐵鹽檢查（E） 磺胺嘧啶中重金屬檢查（D） 藥物中硫酸鹽檢查（B） 葡萄糖中重金屬檢查（C） 藥物中氯化物檢查（A）*可用于檢查的雜質為

32、A. 氯化物 B. 砷鹽 C. 鐵鹽D. 硫酸鹽 E. 重金屬 在酸性溶液中與氯化鋇生成渾濁液的方法（D） 在酸性溶液中與硫氰酸鹽生成紅色的方法（C） 在實驗條件下與硫代乙酰胺形成均勻混懸溶液的方法（E） Ag-DDC法（B） 古蔡法（B）*雜質檢查中所用的酸是A. 稀硝酸 B. 稀鹽酸 C. 硝酸 D. 鹽酸 E. 醋酸鹽緩沖液1. 氯化物檢查法（A）2. 硫酸鹽檢查法（B）3. 鐵鹽檢查法（B）4. 重金屬檢查法（E）5. 砷鹽檢查法（D）九、酸堿度檢查法九、酸堿度檢查法 酸度、堿度、酸堿度、水溶性酸、酸堿度、水溶性酸、水溶性堿、游離堿和水溶性堿、游離堿和pH值都是衡量值都是衡量藥物中的藥

33、物中的酸堿性雜質酸堿性雜質的。的。酸堿滴定法酸堿滴定法 (NaCl)指示劑法指示劑法（distilled water)pH值測定法值測定法 (injected water5.07.0)具體方法具體方法十、溶液澄清度檢查法十、溶液澄清度檢查法 不溶性雜質的存在標準比濁液：硫酸肼標準比濁液：硫酸肼+烏洛托品烏洛托品白色渾濁的福末肼聚合物白色渾濁的福末肼聚合物1.00硫酸肼溶液與硫酸肼溶液與10烏洛托品溶烏洛托品溶液等量混合配制濁度標準貯備液液等量混合配制濁度標準貯備液 濁度標準原液濁度標準原液 濁度標準液（濁度標準液（5個級號）個級號）稀釋稀釋澄清度標準溶液配制澄清度標準溶液配制 與藥物的穩定性、

34、理化特性及生理與藥物的穩定性、理化特性及生理功能相關，須控制其限量功能相關，須控制其限量十一、水分測定法十一、水分測定法 1. Karl-Fisher 水分滴定法水分滴定法 適用于熱不穩定的藥物適用于熱不穩定的藥物 為非水氧化還原滴定反應為非水氧化還原滴定反應 I2 + SO2 + H2O 2HI + SO3 吡啶吡啶 +甲醇甲醇十一、水分測定法十一、水分測定法 2. 甲苯共沸法甲苯共沸法 適用于適用于 顏色較深的藥物顏色較深的藥物 氧化劑、還原劑氧化劑、還原劑 皂類、油類皂類、油類十二、易炭化物檢查法十二、易炭化物檢查法 檢查藥物中遇檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易易炭化或易被氧化呈色的微量

35、有機雜質。被氧化呈色的微量有機雜質。 方法：方法：H2SO4炭化后與對照液比較。炭化后與對照液比較。 液體石蠟中的液體石蠟中的樹脂、色素、芳香烴等樹脂、色素、芳香烴等檸檬酸中的檸檬酸中的酒石酸酒石酸對照液對照液：（1）“溶液顏色檢查溶液顏色檢查”項項下的標準比色下的標準比色液；液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規定方法配成的對照液；硫酸銅液按規定方法配成的對照液；（3）高錳酸鉀液）高錳酸鉀液比色比色：同置白色背景前，平視觀察比較：同置白色背景前，平視觀察比較 檢查檢查不含金屬不含金屬的有機藥物或揮發性無的有機藥物或揮發性無

36、機藥物中混入的機藥物中混入的無機雜質無機雜質(金屬氧化物或無金屬氧化物或無機鹽類機鹽類)。 1. 原理原理 樣品炭化后樣品炭化后+ H2SO4濕潤濕潤700800熾灼至恒重熾灼至恒重熾灼殘渣（硫酸灰分）熾灼殘渣（硫酸灰分） 限量一般為限量一般為0.1%0.2% 十三、熾灼殘渣檢查法十三、熾灼殘渣檢查法2. 操作方法殘渣（恒重）蒸氣除盡至放冷至全部黑色、無煙霧，熾灼至恒重的坩堝樣品高溫灼燒濕潤，直火加熱直火緩緩加熱8007004215 . 0SOHSOH42ml%100%供試品重空坩堝重殘渣及坩堝重熾灼殘渣 供試品的取樣量應根據熾灼殘供試品的取樣量應根據熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。渣限量和稱量誤

37、差決定。 *熾灼殘渣檢查后，將殘渣留作重金屬檢查時，熾灼溫度應為 A. 500600 B. 600700 C. 700800 D. 8001000 E. 10001200*熾灼殘渣的限量一般為A. 1B. 0.51C. 0.40.5D. 0.20.3E. 0.10.2 干燥失重是指藥物在規定條件下經干燥后所減失的重量，主要是水分，也包括其它揮發性物質。測定方法： （一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法 適用于受熱較穩定的藥物。干燥溫度一般為105。 干燥失重干燥失重：第二次及以后各次稱重均應在規定條件下繼續干燥1h后進行。 熾灼殘渣：第二次及以后各次稱重均應在規定條件下繼續熾灼.5h后進行。

38、 （二） 干燥劑干燥法 適用于受熱易分解或揮發的供試品。干燥劑：硅膠、濃硫酸、干燥劑：硅膠、濃硫酸、P2O5 （三） 減壓干燥法 適用于熔點低，受熱不穩定或水分難趕除的藥物。 除另有規定外，壓力應在除另有規定外，壓力應在2.67kPa（20mmHg）以下。）以下。 A干燥失重測定法 B熾灼殘渣檢查 C兩者皆是 D兩者皆不是1. 有機物雜質檢測法（D）2. 不溶物的測定法（D）3. 雜質檢查法（C）4. 有機藥物中不揮發無機物的檢測法(B)5. 藥物中揮發性物質的檢測法（A）* 干燥失重干燥失重測定的方法有A熾灼（500600）法B常壓恒溫干澡法C減壓干燥法D干燥劑干燥法E減壓干燥劑干燥法* 干

39、燥失重測定中應注意哪幾個方面 A. 供試品平鋪在稱量瓶中的厚度一般不超過5mm B. 干燥溫度一般為105 C. 可用干燥劑干燥 D. 主要指水分和揮發性物質 E. 測定時間不超過3小時 熱分析法是在程序控制溫度下，熱分析法是在程序控制溫度下，精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系，精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系，研究其受熱過程所發生的晶型轉變、熔融、研究其受熱過程所發生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學變化，對物質進行氧化還原等化學變化，對物質進行（四）熱分析法（四）熱分析法 物理常數（物理常數（如如m.p和和b.p）

40、的確定的方法）的確定的方法 對物質進行對物質進行鑒別和純度檢查鑒別和純度檢查 亦可用于藥物的穩定性研亦可用于藥物的穩定性研究及制劑輔料的優選究及制劑輔料的優選熱分析法熱分析法1. 熱重法熱重法（TGA） 熱重法是在程序控制溫度下，測量物質質量與溫度關系的一種技術。 記錄質量變化對溫度的關系曲線即熱重曲線。熱重曲線的縱坐標為質量(m)，橫坐標為溫度(T)或時間(t)。 m 本法適用于藥物結晶水的測定和貴本法適用于藥物結晶水的測定和貴重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干重藥物或在空氣中極易氧化藥物的干燥失重分析。燥失重分析。 特點：準確測量物質的質量變化及變化速度、樣品用量少、速度快 2. 差熱分析法

41、差熱分析法（DTA） 差熱分析法是在程序控制溫度下，測量待測物質和參比物之間的溫度差（T）與溫度(或時間)之間的關系的一種技術。 差熱分析曲線記錄的縱坐標為樣品與參比物的溫度差(T)，T與熱容量差(CRCs)成正比，橫坐標為溫度。 差熱分析法差熱分析法T 本法可鑒別藥物或其多晶形，可檢查藥物的純度差熱分析法差熱分析法3. 差示掃描量熱法差示掃描量熱法（DSC） 差示掃描量熱法是在程序控制溫度下，測量輸給待測物質和參比物的能量差與溫度(或時間)關系的一種技術。 本法可鑒別藥物或其多晶形、純度檢查以及熔點和水分等的測定。差示掃描量熱法差示掃描量熱法十二、有機溶劑殘留量測定法十二、有機溶劑殘留量測定

42、法 1. 有機溶劑殘留量測定法有機溶劑殘留量測定法 是用以檢查藥物在生產過程中引入是用以檢查藥物在生產過程中引入的有害有機溶劑，包括的有害有機溶劑，包括苯、氯仿、二苯、氯仿、二氧六環、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環氧六環、二氯甲烷、吡啶、甲苯及環氧乙烷氧乙烷。 2. 檢查方法檢查方法 藥典采用氣相色譜法藥典采用氣相色譜法3. 測定法測定法 殘留溶劑的測定有直接進樣法和殘留溶劑的測定有直接進樣法和頂空進樣法兩種。頂空進樣法兩種。 有機溶劑殘留量測定法有機溶劑殘留量測定法*藥典（藥典（2000年版）中規定的一般年版）中規定的一般雜質檢查中不包括的項目是雜質檢查中不包括的項目是 A. 硫酸鹽檢查 B. 氯

43、化物檢查 C. 溶出度檢查 D. 重金屬檢查 E. 砷鹽檢查 *在藥物生產過程中引入雜質的途徑為在藥物生產過程中引入雜質的途徑為 A. 原料不純或部分未反應完全的原料造成原料不純或部分未反應完全的原料造成 B. 合成過程中產生的中間體或副產物分離不合成過程中產生的中間體或副產物分離不凈造成凈造成 C. 需加入的各種試劑產生吸附，共沉淀生成需加入的各種試劑產生吸附，共沉淀生成混晶等造成混晶等造成 D. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質所用金屬器皿及裝置等引入雜質 E. 由于操作不妥，日光曝曬而使產品發生分由于操作不妥，日光曝曬而使產品發生分解引入的雜質解引入的雜質 * 臨床所用藥物的純度與化學品及試

44、劑純度的主要區別是A. 所含雜質的生理效應不同所含雜質的生理效應不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含雜質的絕對量不同D. 化學性質及化學反應速度不同E. 所含有效成分的生理效應不同 *檢查某藥物中的砷鹽，取標檢查某藥物中的砷鹽，取標準砷溶液準砷溶液2ml2ml（每（每1ml1ml相當于相當于1 1 g g的的AsAs）制備標準砷斑，砷鹽限量）制備標準砷斑，砷鹽限量為為0.00010.0001，應取供試品的量為，應取供試品的量為 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10g* 藥物中氯化物雜質檢查，是使該雜質在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用

45、的稀酸是A. 硫酸 B. 硝酸 C. 鹽酸 D. 醋酸 E. 磷酸 *藥典藥典 （2000年版年版） 規定，檢查氯化規定，檢查氯化物雜質時，一般取用標準氯化鈉溶液物雜質時，一般取用標準氯化鈉溶液（10g Cl/ml）58ml的原因是的原因是A. 使檢查反應完全使檢查反應完全B. 藥物中含氯化物的量均在此范圍藥物中含氯化物的量均在此范圍C. 加速反應加速反應D. 所產生的濁度梯度明顯所產生的濁度梯度明顯E. 避免干擾避免干擾 *采用硝酸銀試液檢查氯化物時，加入硝酸使溶液酸化的目的是A加速生成氯化銀渾濁反應B消除某些弱酸鹽的干擾C消除碳酸鹽干擾D消除磷酸鹽干擾E避免氧化銀沉淀生成 *當采用比濁法檢

46、查氯化物雜質時，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應該選用的處理方法為A內消色法B外消色法C比色法D差示比濁法 E差示可見分光法 *若要進行高錳酸鉀中氯化物的檢查，最佳方法是 A. 加入一定量氯仿提取后測定B. 氧瓶燃燒C. 倍量法D. 加入一定量乙醇E. 以上都不對 *下列哪些條件為藥物中氯化物檢查的必要條件A. 所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置5分鐘D. 用硝酸銀標準溶液做對照E. 在白色背景下觀察 特殊雜質的檢查法特殊雜質的檢查法二、化學性質的差異二、化學性質的差異一、物理性質的差異一、物理性質的差異 第四節第四節 特殊雜質檢查特殊雜質檢查三、光學性質

47、的差異三、光學性質的差異四、色譜性質的差異四、色譜性質的差異 u臭味及揮發性差異臭味及揮發性差異u顏色差異顏色差異u溶解行為差異溶解行為差異u旋光性質的差異旋光性質的差異u對光吸收性質的差異對光吸收性質的差異u吸附或分配性質的差異吸附或分配性質的差異一一物物理理性性質質差差異異 2. 雜質無揮發性雜質無揮發性 利用藥物在室溫或加熱揮發后利用藥物在室溫或加熱揮發后,遺遺留殘渣于一定溫度加熱至恒重留殘渣于一定溫度加熱至恒重,其重其重量不得超過規定量不得超過規定. 例：例：乙醇中不揮發物的檢查乙醇中不揮發物的檢查.(一一) 嗅味及揮發性差異嗅味及揮發性差異 1. 雜質有特殊氣味：雜質有特殊氣味： 例

48、：例：乙醇中的雜醇油（異臭）乙醇中的雜醇油（異臭）一一物物理理性性質質差差異異 藥物藥物自身無色自身無色 生產中引入有色的有關物質生產中引入有色的有關物質或分解產物或分解產物. . 例：例：磺胺嘧啶磺胺嘧啶原料藥顏色檢查原料藥顏色檢查 磺胺苯環上胺基被氧化磺胺苯環上胺基被氧化生成有色偶氮苯化合物生成有色偶氮苯化合物. .(二二) 顏色差異顏色差異一一物物理理性性質質差差異異H2NSO2NHR 根據藥物與雜質溶解度的差異根據藥物與雜質溶解度的差異例：葡萄糖中糊精的檢查例：葡萄糖中糊精的檢查 (三三) 溶解行為的差異溶解行為的差異一一物物理理性性質質差差異異 1. 藥物有旋光度而雜質沒有藥物有旋光

49、度而雜質沒有例例:黃體酮在乙醇中黃體酮在乙醇中+186 +198 (四四) 旋光性質的差異旋光性質的差異2. 雜質有旋光度而藥物沒有雜質有旋光度而藥物沒有例例:硫酸阿托品中莨菪堿的檢查硫酸阿托品中莨菪堿的檢查,供試供試品水溶液品水溶液50 mg/mL不得過不得過-0.4 一一物物理理性性質質差差異異 1 1 酸堿性的差異酸堿性的差異例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查例：苯巴比妥中苯基丙二酰脲檢查甲基橙不得顯紅色甲基橙不得顯紅色2 2 氧化還原性的差異氧化還原性的差異 例：氯化物中碘化物檢查例：氯化物中碘化物檢查供試品與含亞硝酸鈉的淀粉指示劑不得顯藍。供試品與含亞硝酸鈉的淀粉指示劑不得顯藍。 ClC

50、l的氧化電位高的氧化電位高(1.35)(1.35)不能被氧化為不能被氧化為ClCl2 2. . I I- -的氧化電位低的氧化電位低(0.53)(0.53)能被氧化為能被氧化為I I2 2 二二化化學學性性質質差差異異CCCONONC OH5C2HH苯巴比妥 3 3 雜質與一定試劑反應產生沉淀雜質與一定試劑反應產生沉淀 間苯二酚中鄰苯二酚檢查間苯二酚中鄰苯二酚檢查4 4 雜質與一定試劑反應產生顏色雜質與一定試劑反應產生顏色 AspirinAspirin中游離水楊酸的測定中游離水楊酸的測定5 5 雜質與一定試劑反應產生氣體雜質與一定試劑反應產生氣體 鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查鹽酸乙基嗎啡中胺鹽檢查.

51、 .二二化化學學性性質質差差異異檢查原理檢查原理紫堇色（有酚羥基）紫堇色（有酚羥基）阿司匹林阿司匹林 + Fe3+（無酚羥基）（無酚羥基）水楊酸水楊酸+ Fe3+AspirinAspirin中游離水楊酸的測定中游離水楊酸的測定水楊酸鑒別反應水楊酸鑒別反應色譜法色譜法 (一一) 薄層色譜法薄層色譜法(TLC) (二二) 高效液相色譜法高效液相色譜法(HPLC) (三三)氣相色譜法氣相色譜法(GC) 三三色色譜譜行行為為差差異異 根據藥物與雜質對吸附根據藥物與雜質對吸附劑的吸附或對展開劑的解析劑的吸附或對展開劑的解析能力不同能力不同 (Rf 值的差異值的差異), 加加以分離和檢查以分離和檢查.(一

52、一) 薄層色譜法薄層色譜法 (TLC) 三三色色譜譜行行為為差差異異 本法靈敏、簡便、快速；本法靈敏、簡便、快速； 不需特殊的設備、費用低；不需特殊的設備、費用低； 分離和鑒定同步進行分離和鑒定同步進行.1. TLC法特點法特點 三三色色譜譜行行為為差差異異1) 1) 雜質對照品法雜質對照品法 適用于雜質已知并有雜質適用于雜質已知并有雜質對照品的情況對照品的情況. 方法方法 根據雜質限量根據雜質限量, 取供試品溶取供試品溶液和一定濃度的雜質對照品溶液液和一定濃度的雜質對照品溶液,分別點于同一薄層板上展開分別點于同一薄層板上展開,定位定位后進行檢查后進行檢查. 三三色色譜譜行行為為差差異異2.

53、2. TLC法法應用應用適用于雜質的結構不適用于雜質的結構不能確定或無雜質對照品的能確定或無雜質對照品的情況情況. .2) 2) 供試品自身對照法供試品自身對照法 三三色色譜譜行行為為差差異異2. 2. TLC法法應用應用例：氫化可的松中例：氫化可的松中“其他甾體其他甾體” 檢檢查查供試液供試液:3mg/ml對照液對照液:60 g/ml(供試液稀釋供試液稀釋50倍倍)判斷判斷:供試液的雜質斑點數供試液的雜質斑點數 3個個,且供試液的雜質斑點顏色且供試液的雜質斑點顏色 對照液主對照液主斑點顏色斑點顏色.2) 2) 供試品自身對照法供試品自身對照法 選用質量符合規定的與供選用質量符合規定的與供試品

54、相同的藥物作為對照品試品相同的藥物作為對照品.3) 標準藥物對照法標準藥物對照法 三三色色譜譜行行為為差差異異 根據供試品與雜質的對照品根據供試品與雜質的對照品保留時間保留時間相同相同測定各雜質峰面積測定各雜質峰面積.(二二) 高效液相色譜法高效液相色譜法(HPLC)特點特點 分離效能高、應用范圍廣，分離效能高、應用范圍廣，能準確、快速、分離分析同時進行能準確、快速、分離分析同時進行 三三色色譜譜行行為為差差異異(三三) 氣相色譜法氣相色譜法(GC)用于藥物中揮發性雜質用于藥物中揮發性雜質的檢查的檢查, , 如藥物中殘留溶劑、如藥物中殘留溶劑、農藥殘留量等農藥殘留量等. . 三三色色譜譜行行為

55、為差差異異 (一一) 紫外分光光度法紫外分光光度法 (二二)可見分光光度法可見分光光度法 四四光光譜譜行行為為差差異異光譜法光譜法HOHOCCH2NHCH3OHOHOCHCH2NHCH3OH腎上腺素腎上腺酮紫外分光光度法紫外分光光度法利用藥物和待檢雜質對光利用藥物和待檢雜質對光選擇吸選擇吸收性質的差異進行收性質的差異進行 例例: 腎上腺素中腎上腺酮的檢查腎上腺素中腎上腺酮的檢查 四四光光譜譜行行為為差差異異 例例: 腎上腺素中腎上腺酮的檢查腎上腺素中腎上腺酮的檢查310nmA2.0mg/mlHCl 0.05mol/L測的溶液溶液樣品規定：規定：A A310nm310nm0.050.05方方 法

56、法限量計算限量計算453E%1cm1雜質限量雜質限量 % % = =10012/1000100= 0.0554530.05 例例: 腎上腺素中腎上腺酮的檢查腎上腺素中腎上腺酮的檢查腎上腺酮的腎上腺酮的C(g/100mL)=A/EC(g/100mL)=A/E1%1%1cm1cm第四章第四章 藥物的雜質檢查藥物的雜質檢查v掌握藥物純度、雜質及其限度的概掌握藥物純度、雜質及其限度的概念念,雜質限度表示及計算方式雜質限度表示及計算方式, 氯化物、氯化物、重金屬、重金屬、砷鹽等一般雜質檢查原理與砷鹽等一般雜質檢查原理與操作要點操作要點.v熟悉藥品與化學試劑標準的區別熟悉藥品與化學試劑標準的區別, 特特殊雜質檢查原理殊雜質檢查原理,薄層色譜法在藥物分薄層色譜法在藥物分析中的應用析中的應用.v了解藥物雜質的來源途徑了解藥物雜質的來源途徑.基基本本要