1、1 密固達安全使用指南GCPO BJ OST MSLMA-2Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結合力 101243KL (L/mol x 106)CLO ETD RIS IBA ALN ZOLALN IBA RIS ZOLIC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP 合成酶2密固達：唑來膦酸 5mg 第三代雙膦酸鹽 抑制破骨細胞活性骨表面的強結合力 最強的結合率 最低的脫離率強大的FPP合成酶

2、抑制作用 最強的抗吸收作用 最低的用藥劑量 一年僅需用藥一次3密固達一年一次可以提供全年的骨骼保護密固達一年一次可以提供全年的骨骼保護結構上，雙氮咪唑側鏈具有與骨組織更強的結合力以及更強的抑制破骨細胞作用。被破骨細胞吸收的唑來膦酸可以經過循環代謝再次被骨組織吸收利用，具有長期的循環作用。靜脈制劑, 生物利用度100%, 靜脈滴注后24小時內3mg (約61%)迅速與骨表面羥基磷灰石結合, 形成雙膦酸藥物”保護層”。 動物研究中可以看到等效于人體5mg/年的劑量能夠提供最理想的骨骼保護作用。循證醫學證據： 多項大型，多中心，隨機雙盲研究均證實了密固達5毫克一年一次給藥全面提升患者骨密度(椎體提升

3、6.7%,髖部提升6%), 降低各關鍵部位骨折風險(椎體降低70%, 非椎體降低25%,髖部降低41%)。 高度攝取高度攝取循環實現再吸附循環實現再吸附BP 脫落率低脫落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP39%24小時內排出61%骨組織結合100%生物利用度不經過體內代謝以原型經腎臟排出4密固達的安全性密固達的安全性醫生關注的問題醫生關注的問題: 急性一過性反應急性一過性反應(APR) 用藥后癥狀用藥后癥狀 腎臟安全性腎臟安全性45密固達安全性數據密固達安全性數據1. 1. 急性一過性反應急性一過性反應(APR):(APR):Black DM, et al. N Engl

4、 J Med. 2007;356:1809-1822.輸注后輸注后3天內發生的最常見不良事件天內發生的最常見不良事件(2%) 6發熱肌痛流感樣癥狀頭痛關節痛12312312312312315.4%2.4%0.9%1.5%0.9%1.5%0.9%1.6%0.8%1.6%0.6%8.2%7.0%5.8%5.4%陰影部分為安慰劑0246810121416密固達安全性數據密固達安全性數據急性一過性反應急性一過性反應(APR): (APR): 常見常見 (5%) (5%) 用藥后癥狀隨用藥次數增加發生率降低用藥后癥狀隨用藥次數增加發生率降低發生率 (%)給藥次數Data from Black DM, e

5、t al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.7790%的一過性癥狀多為輕中度，僅有0.8%患者由于一過性癥狀退出研究以下因素的存在使一過性癥狀發生率變化約30%：年齡、既往NSAID藥物的使用、吸煙、糖尿病以及既往雙膦酸藥物的使用等密固達安全性數據密固達安全性數據1. 1. 急性一過性反應急性一過性反應(APR): (APR): 與急性期癥狀相關的因素8Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 42:848激活的 T 細胞IPPIFN-TNF-IFN-TNF-IFN-TNF-IL-6 急性

6、期反應密固達安全性數據1. 急性一過性反應(APR): 急性一過性反應發生機制急性一過性反應發生機制9密固達安全性數據1.急性一過性反應(APR): 用藥后癥狀的防治用藥后癥狀的防治S. L. Silverman et al, Osteoporos Int, Nov 2010心理準備心理準備:告知患者有可能發生急性一過性癥狀. 告知患者不必擔心, 多為輕中度一過性癥狀. 是藥物進入體內發揮療效的表現之一.醫療準備醫療準備: 布洛芬或撲熱息痛預防性治療3天9用撲熱息痛或布洛芬預防性治療患者可以有效減輕這些癥狀的發生。給予密固達后使用撲熱息痛650mgx4次/天，連續使用3天，發生一過性癥狀的患者

7、比例顯著減少。不是所有患者均需要使用NSAID藥物預防治療，對于出現一過性癥狀顧慮較高的患者可以預防性使用NSAID藥物。10密固達安全性數據密固達安全性數據2. 腎臟安全性腎臟安全性:10Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822。Data on file, Novartis.在為期在為期6年的延伸試驗中年的延伸試驗中, 與安慰劑組安全性相當與安慰劑組安全性相當11密固達安全性數據密固達安全性數據2. 腎臟安全性腎臟安全性:短期: 監測所有患者用藥后9-11天腎臟安全性治療6年組2.94%患者一過性血肌酐升高均完全緩解 ( vs 治療3

8、年組0.65%)治療6年組4.86%患者CrCL 30 mL/min (vs 治療3年組3.6%)不考慮藥物相關性, 由于不良事件導致的腎臟功能異常患者在治療6年組發生率為5.9% (vs 治療3年組4.4% )經判定具有臨床意義的腎臟事件: Z6 (30 例); Z3P3 (17 例)總之, 對腎功能無累積影響AE = adverse events, SAE = Serious adverse events, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6 years 12密固達安全性數據密固達安全性數據2. 腎臟

9、安全性腎臟安全性: 唑來膦酸腎臟風險的管理唑來膦酸腎臟風險的管理:用藥建議用藥建議唑來膦酸5mg不應用于: 接受唑來膦酸4mg(擇泰)治療的患者 肌酐清除率 35ml/min）、血清鈣水平（2.075mmol/L）及心電圖除外房顫. Ccr=(120-年齡）x體重（kg） / 0.818xScr(umol/L) 正常值： 40120umol/L Ccr（女性） =（140 - 年齡歲）體重kg（72 血清肌酐 mg/dl） 0.853. 與患者充分溝通可能出現的一過性不良反應。再根據這些參數確定是否可以開始密固達治療。17Q&AQ&A2. 2. 輸液時有什么注意事項？如何解決常

10、見問題？輸液時有什么注意事項？如何解決常見問題？遵照說明書，確保肌酐清除率 35mL/分鐘。血鈣水平正常。充分水化：指導患者飲用液體，如水，確保輸液時充分補水(建議在用藥前2小時補充約500ml液體)。輸液時間必須不少于15分鐘，勻速輸液(約一秒一滴)，使用單獨的輸液器。對于出現一過性癥狀顧慮較高的患者可以預防性使用NSAID藥物; 對于已經出現的一過性癥狀者，可以使用NSAID藥物治療。在密固達治療期間攝入充足的鈣與維生素D。18房顫房顫(AF)下頜骨壞死下頜骨壞死(ONJ)長期骨組織安全性長期骨組織安全性: 非典型骨折非典型骨折骨折愈合骨折愈合Back up密固達其他罕見的安全性問題19密

11、固達安全性數據密固達安全性數據 *房顫分類分類Z6 (N=613)n (%)Z3P3 (N=616)n (%)P-值值房顫不良事件房顫不良事件21 (3.4%)13 (2.1%)0.17房顫嚴重不良事件房顫嚴重不良事件*11 (1.8%)6 (1.0%)0.23*Blinded external expert adjudication (prospective) Treatment-emergent hypertensionData on file, Novartis.分類分類Zol (N=3862)n (%)PBO (N=3852)n (%)P-值值房顫不良事件房顫不良事件94 (2.4%)

12、73 (1.9%)0.12房顫嚴重不良事件房顫嚴重不良事件*50 (1.3%)20 (0.5%)0.0013年試驗結果3年試驗房顫嚴重不良事件發生率密固達組為1.3%, 安慰劑組為0.6%. 組間差異在密固達其他臨床研究中, 包括6年的延伸試驗中均未看到. 整體房顫發生率與安慰劑組相當整體房顫發生率與安慰劑組相當6年試驗結果20密固達安全性數據密固達安全性數據 *房顫房顫 心臟疾病患者是否可以使用密固達心臟疾病患者是否可以使用密固達? ?可以.臨床研究結果表明:最新HORIZON-PFT為期六年的延伸試驗結果中并未看到房顫不良事件風險增加在更高齡患者或有更多心血管疾病合并癥患者中進行的HORI

13、ZON-RFT研究, 未看到房顫風險的增加.心臟疾病并非禁忌癥. 密固達的禁忌癥是低鈣血癥和對其成分過敏的患者, 懷孕和哺乳期女性. 經過歐盟與FDA審核后，認為現有證據不能說明藥物與房顫不良事件的必然聯系.21密固達安全性數據密固達安全性數據* *下頜骨壞死（下頜骨壞死（ONJONJ）21密固達治療并未增加下頜骨壞死風險密固達治療并未增加下頜骨壞死風險在HORIZON-PFT研究中，只有一例治療后發生ONJ，該患者在第二次給藥后一個月內拔牙20顆，安慰組也有1例ONJ發生。HORIZON-PFT 6年延伸試驗中, ONJ風險也沒有顯著變化.22密固達安全性數據密固達安全性數據* *下頜骨壞死

14、（下頜骨壞死（ONJONJ）的預防）的預防22文獻報告的ONJ多為合并危險因素, 并長期大量使用雙膦酸藥物(是骨質疏松患者用藥量的10倍)的腫瘤患者。ONJ在未用雙膦酸藥物的患者中也有發生, 多見于腫瘤患者，他們有免疫缺陷并有多重風險因素, 如：惡性腫瘤、放化療或細胞生長抑制因子的使用,以及口腔環境差等。接受雙膦酸藥物治療的絕經后骨質疏松癥患者中下頜骨壞死不良事件罕有發生，其風險低于1:100,000。對于存在相關危險因素的患者, 建議進行口腔檢查，并進行適當的口腔預防。如果患者有口腔科手術計劃（如換全口假牙等），則建議口腔手術愈合后接受密固達治療。23密固達安全性數據密固達安全性數據*骨組織

15、長期安全性骨組織長期安全性:Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.一年一次一年一次月月0.20.00.60.70.81.0血漿平均血漿平均 -CTX (ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.4ZOL 5 mg安慰劑絕經前正常范圍65%1年年23Z6 (n = 59)Z3P3 (n = 67)年0.20.00.60.81.034560.4Core studyExtension study降低骨轉換指標降低骨轉換指標 , 但維持在絕經前正常范圍內但維持在絕經前正常范圍內24密固達安全性

16、數據密固達安全性數據 *骨組織長期安全性骨組織長期安全性*Events were new events that occurred during the extension trial. Grbic JT, et al. JADA. 2008;139:3240; 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:17611771. 3. Data on file, Novartis Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.密固達治療并未增加非典型骨折風險密固達治療并未增加非典型骨折風險 唑來膦酸抑

17、制骨吸收以及抑制礦化的治療比達到15000倍，因此唑來膦酸對于成骨過程的影響極弱。25ZOL n = 56191231575安慰劑安慰劑 n = 461762715640.19 (0.01, 1.35)P = .100.78 (0.25, 2.40)P = .671.80 (0.73, 4.67)P = .201.48 (0.72, 3.20)P = .29Odds ratio and 95% confidence interval are shown above incidence valuesColn-Emeric C, et al. Osteoporos Int. 2010. In press.25密固達安全性數據密固達安全性數據*骨折愈合骨折愈合:密固達對骨折愈合無負面影響密固達對骨