1、 藥物代謝藥物代謝（生物轉化）是指在酶的作用下將藥物（生物轉化）是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉變成極性分子，再通過（通常是非極性分子）轉變成極性分子，再通過人體的正常系統排出體外，這已成為藥理學研究人體的正常系統排出體外，這已成為藥理學研究的一個重要組成部分。的一個重要組成部分。 當藥物進入機體后，一方面當藥物進入機體后，一方面藥物對機體藥物對機體產生諸多產生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機體機體也也對對藥物藥物產生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分產生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。布、排泄和代謝。 概述概述 藥物代謝

2、大部分發生在肝臟，也有在腎臟、肺和藥物代謝大部分發生在肝臟，也有在腎臟、肺和胃腸道里發生。胃腸道里發生。 首過效應首過效應：當藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，：當藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和首先要通過肝臟，才能分布到全身。在胃腸道和肝臟進行的藥物代謝。肝臟進行的藥物代謝。 首過效應及隨后發生的藥物代謝改變了藥物的化首過效應及隨后發生的藥物代謝改變了藥物的化學結構和藥物分子的數量。學結構和藥物分子的數量。 藥物的代謝通常分為兩相：藥物的代謝通常分為兩相：第第相（相（phase phase ）生物轉化生物轉化和和第第相（相（phase phase ）生

3、物轉化）生物轉化。 第第相主要是相主要是官能團化反應官能團化反應，在酶的催化下在酶的催化下對藥物分子進對藥物分子進行的氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入行的氧化、還原、水解和羥化等反應，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出或使藥物分子暴露出極性基團極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨，如羥基、羧基、巰基和氨基等?；取?第第相又稱為相又稱為結合反應結合反應，將第將第相中藥物產生的極性基團相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出胱甘肽，經共價鍵結合，生成極性大

4、、易溶于水和易排出體外的結合物。體外的結合物。 藥物代謝分類藥物代謝分類第一節第一節 官能團反應官能團反應(functionalization Reaction)213一、一、 氧化作用氧化作用 大多數藥物都能被大多數藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶系統肝微粒體混合功能氧化酶系統催化。此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類催化。此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類的的NADPH ，細胞色素，細胞色素P450還原酶，血紅蛋白類還原酶，血紅蛋白類的細胞色素的細胞色素P450及脂質。其中細胞色素及脂質。其中細胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶最為重要）酶最為重要 。其催。其催化

5、羥基化反應的過程可用下式表示：化羥基化反應的過程可用下式表示：RH + NADPH + H+ + O2P450ROH + NADP+ + H2O 細胞色素細胞色素P450酶系酶系（CYP450）v一組由血紅蛋白（鐵原卟啉）偶聯單加氧一組由血紅蛋白（鐵原卟啉）偶聯單加氧酶組成，氧化過程需酶組成，氧化過程需NADPH和分子氧參與；和分子氧參與；v 通過活化分子氧，使其中一個氧原子和有通過活化分子氧，使其中一個氧原子和有機藥物分子相結合，從而在藥物分子中引機藥物分子相結合，從而在藥物分子中引入氧；入氧；細胞色素細胞色素P450催化羥基化反應O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHN

6、ADP+OHDrugCYP Fe+3DrugCYP Fe+2DrugCYP Fe+2DrugO2CYP Fe+3OHDrug按藥物的結構可將氧化反應分為以下幾類：按藥物的結構可將氧化反應分為以下幾類：. 芳環的氧化芳環的氧化 含芳環藥物的氧化代謝是以生成含芳環藥物的氧化代謝是以生成酚酚的代謝產物為主，的代謝產物為主，一般遵照一般遵照芳環親電取代反應的原理，芳環親電取代反應的原理，供電子取代基能使反應容易進行，供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位。生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位。 和一般芳環的取代反應一樣，芳環的氧化代謝部位也受到立體和一般芳環的取代反應一樣，

7、芳環的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發生在立體位阻較小的部位。位阻的影響，通常發生在立體位阻較小的部位。 如果藥物分子中含有兩個芳環時，一般只有一個芳環發生如果藥物分子中含有兩個芳環時，一般只有一個芳環發生氧化代謝。氧化代謝。 若兩個芳環上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環若兩個芳環上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環易被氧化。易被氧化。NNOO保保泰泰松松NNOOOH 羥羥布布宗宗ClRNNH3COR= H 地西泮地西泮R= OH 4-羥基地西泮羥基地西泮 如芳環上有吸電子取代基，羥基化不易發生，如芳環上有吸電子取代基，羥基化不易發生，如丙磺舒。如丙磺舒。SNOOCH3CH3

8、OHO 芳環氧化成酚羥基實際上是經過了芳環氧化成酚羥基實際上是經過了環氧化物環氧化物的的歷程。中間體環氧化物可進一步重排得苯酚、歷程。中間體環氧化物可進一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發生結合反應?；蛩獬煞词蕉迹虬l生結合反應。RORROHROHOHROSO3HOHRSGOHRMOHH2OH2SO4MROHSOOHNHAcGSHM:生生物物大大分分子子GSH:谷谷胱胱甘甘肽肽硫硫醚醚氨氨酸酸結結合合物物重重排排 由于產生的環氧化物是親電反應性活潑的代謝中間由于產生的環氧化物是親電反應性活潑的代謝中間體，也可以與生物大分子，如體，也可以與生物大分子，如DNA、RNA的親核的親核基團，以共

9、價鍵結合，這就可能對機體產生毒性?；鶊F，以共價鍵結合，這就可能對機體產生毒性。OHHOOHONHOHHONHNNNO苯苯并并（）芘芘核核糖糖2. 烯烴的氧化烯烴的氧化 烯烴的氧化代謝與芳環類似，也生成環氧化物中間烯烴的氧化代謝與芳環類似，也生成環氧化物中間體。但該中間體的反應性較小，進一步水解代謝生體。但該中間體的反應性較小，進一步水解代謝生成反式二醇化合物。成反式二醇化合物。 NONH2NONH2NONH2OHOOH卡卡馬馬西西平平 烯烴類藥物經代謝生成環氧化合物后，可以將體內烯烴類藥物經代謝生成環氧化合物后，可以將體內生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化，從而產生毒生物大分子如蛋白質、核酸等烷

10、基化，從而產生毒性，導致組織壞死和致癌作用。性，導致組織壞死和致癌作用。 例如例如黃曲霉素黃曲霉素B1B1致癌的分子機制。致癌的分子機制。 3. 飽和烴基的氧化飽和烴基的氧化 許多飽和鏈烴在體內難以被氧化代謝。許多飽和鏈烴在體內難以被氧化代謝。 藥物如有芳環或脂環結構，作為藥物如有芳環或脂環結構，作為側鏈側鏈的烴的烴基也可發生氧化?；部砂l生氧化。 如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發生如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發生-氧化、氧化、-1氧化和芐位氧化。氧化和芐位氧化。H3CH3CCOOHCH3H3CHOH2CCOOHCH3H3CH3CCOOHCH3OHH3CH3CCOOHCH3OH氧氧化化- -

11、1 1氧氧化化芐芐位位氧氧化化布布洛洛芬芬 和和sp2sp2碳原子相鄰碳原子的氧化碳原子相鄰碳原子的氧化：當烷基碳原子和當烷基碳原子和sp2sp2碳原碳原子相鄰時，如羰基的子相鄰時，如羰基的 碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到原子，由于受到sp2sp2碳原子的作用，使其活化反應性增強，碳原子的作用，使其活化反應性增強，在在CYPCYP450450酶系的催化下，易發生氧化生成羥基化合物。酶系的催化下，易發生氧化生成羥基化合物。地西泮地西泮 替馬西泮替馬西泮CH3SO2NHCONHC4H9HOCH2SO2NHCONHC4H9HOOCSO2NHCONHC4H9

12、 烷烴化合物除了烷烴化合物除了-和和-1-1氧化外，還會在有氧化外，還會在有支鏈支鏈的碳原子上發生氧化，主要生成羥基化合物。的碳原子上發生氧化，主要生成羥基化合物。 異戊巴比妥異戊巴比妥 4脂環的氧化脂環的氧化 含有脂環和雜環的藥物，容易在含有脂環和雜環的藥物，容易在環上環上發生羥基化。發生羥基化。NHSNHCH3OONHSNHCH3OOOHOOOO醋磺己脲醋磺己脲5. 胺的氧化胺的氧化 含有胺基的藥物的體內代謝方式復雜，產含有胺基的藥物的體內代謝方式復雜，產物較多，主要以物較多，主要以N-脫烴基脫烴基，N-氧化氧化，N-羥羥化化和和脫氨基脫氨基等途徑代謝。等途徑代謝。 仲胺、叔胺仲胺、叔胺的

13、的脫烴基脫烴基反應生成相應的伯胺反應生成相應的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。 CH3OHNNH2CH3CH3OHNNCH3CH3CH3CH3OHNNHCH3CH3對對中中樞樞神神經經系系統統的的毒毒副副作作用用較較大大利利多多卡卡因因NNCH3CH3NNHCH3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕明明活活性性代代謝謝產產物物NCHHNCHHNCHNCHNCHOHNHONCHHO胺類化合物的氧化代謝 一般來講，叔胺和含氮芳雜環（吡啶）較一般來講，叔胺和含氮芳雜環（吡啶）較易代謝成穩定的易代謝成穩定的N-氧化物。氧化物。6. 醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化 芳醚類化合物較常見的

14、代謝途徑是芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反脫烴反應應。如可待因（。如可待因（Codeine）在體內有）在體內有8% 發生發生O-去甲基化，生成嗎啡。去甲基化，生成嗎啡。OH3COOHN CH3OHOOHN CH3可可待待因因嗎嗎啡啡 硫醚化合物的氧化途徑有三種：硫醚化合物的氧化途徑有三種：S-脫烴基化脫烴基化，脫硫脫硫和和S-氧化氧化。如。如6-甲硫嘌呤、硫噴妥甲硫嘌呤、硫噴妥（Thiopental）和西咪替?。ǎ┖臀鬟涮娑。–imetidine）的）的代謝分別如下式：代謝分別如下式：NNNHNNNNHNSCH3SH6 6- -甲甲硫硫嘌嘌呤呤H3CNHHNCH3OSOH3CNHHNC

15、H3OOOH3CH3C硫硫噴噴妥妥HNNSHNHNCH3CH3NCNHNNSHNHNCH3CH3NCNO西西咪咪替替丁丁二、還原反應（二、還原反應（Reduction）1. 羰基的還原羰基的還原 醛或酮在酶催化下還原為相應的醇，醇可進一步與醛或酮在酶催化下還原為相應的醇，醇可進一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結合，形成葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結合，形成水溶性水溶性分子分子，而易于排泄。羰基還原后有時可產生，而易于排泄。羰基還原后有時可產生新的手新的手性中心性中心。如鎮痛藥美沙酮活性較小的。如鎮痛藥美沙酮活性較小的S(+)異構體還異構體還原代謝后，生成原代謝后，生成(3S,6S)-(-)美

16、沙醇。美沙醇。ONH3CCH3H3CCH3H3COHCH3NCH3CH32.硝基和偶氮化合物的還原硝基和偶氮化合物的還原 硝基和偶氮化合物通常還原成硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺伯胺代謝物。代謝物。 硝基的還原是一個多步驟過程，中間經歷了亞硝硝基的還原是一個多步驟過程，中間經歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺羥胺毒性大，毒性大，可致癌和產生細胞毒性?？芍掳┖彤a生細胞毒性。RNO2RNONHOHR NH2R三、水解反應（三、水解反應（Hydrolysis） 含含酯酯和和酰胺酰胺結構的藥物易被肝臟、血液或結構的藥物易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、

17、醇（酚）腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應也可能在體內的酸催化和胺等。水解反應也可能在體內的酸催化下進行。酰胺水解的速度較酯慢。下進行。酰胺水解的速度較酯慢。 水解反應是酯類藥物體內代謝的最普遍的水解反應是酯類藥物體內代謝的最普遍的途徑。利用此特性，可制作酯類前藥。途徑。利用此特性，可制作酯類前藥。第二節第二節 結合反應結合反應 藥物分子或經體內代謝的官能團化反應后的代謝藥物分子或經體內代謝的官能團化反應后的代謝物中的極性基團，如羥基、氨基物中的極性基團，如羥基、氨基(仲胺或伯胺仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下與活化的內源性的小分羧基等，可在酶的催化下與活化的內源性的小

18、分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合。這一過程稱為結合。這一過程稱為結合反應結合反應，又稱，又稱相生物轉相生物轉化反應化反應(Phase Biotransformation) 一、葡萄糖醛酸結合一、葡萄糖醛酸結合 藥物或其代謝產物與葡萄糖醛酸結合是藥物代謝藥物或其代謝產物與葡萄糖醛酸結合是藥物代謝中最常見的結合反應。中最常見的結合反應。OHROGluRNHR1R2NR1R2GluRSHRSGluRCOCH2COR1RCOCHCOR1Glu 藥物或其代謝產物與葡萄糖醛酸結合過程分兩步進行。藥物或其代謝產物與葡萄糖醛酸結合過程分兩步進行。 OO

19、HOHOHOHCOOHOOHOOHOHCOOHP POHNHHNOOHHXROOHOHOHCOOHXRU UD DP P- -葡葡醛醛酸酸轉轉移移酶酶OHOHO-O-OO+UDPHONHCOCH3UDPGAOCOOHOHOHOHONHCOCH3UDPGA 尿苷尿苷-5-5-二磷酸二磷酸- - -D-D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 含有含有羥基羥基的藥物如嗎啡，氯霉素可形成的藥物如嗎啡，氯霉素可形成醚型醚型的的O-葡萄糖醛酸苷結合物；含葡萄糖醛酸苷結合物；含羧酸羧酸的藥物如吲哚美辛，的藥物如吲哚美辛，可生成可生成酯型酯型葡萄糖酸苷結合物。葡萄糖酸苷結合物。O-gluO2NOHHNCHCl2ONCH3O

20、OH3CO-gluOClOglu-OOHN CH3 含含氨基氨基、巰基巰基的藥物也可與葡萄糖醛酸結合形成的藥物也可與葡萄糖醛酸結合形成N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷和和S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。氧嘧啶。HNgluH2NO2SNNS-gluOHn-C3H7 磺胺磺胺-N-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 二、硫酸結合二、硫酸結合 含有酚含有酚羥基羥基、醇羥基、醇羥基、N-羥基及羥基及芳香胺芳香胺的藥物或的藥物或代謝物可與硫酸結合。代謝物可與硫酸結合。 與硫酸結合的藥物不如與葡萄糖醛酸結合的普遍。與硫酸結合的藥

21、物不如與葡萄糖醛酸結合的普遍。 該代謝過程主要存在于一些該代謝過程主要存在于一些含酚羥基含酚羥基的的內源性化內源性化合物合物及結構與其相似藥物，如沙丁胺醇和異丙腎及結構與其相似藥物，如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。上腺素等的代謝。OHROSO3-RR1R2OHR1R2OSO3-NR1R2HNR1R2SO3-PAPSPAPSPAPSPAPS=3-磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酰硫酸磷酰硫酸 沙丁胺醇硫酸酯沙丁胺醇硫酸酯 異丙腎上腺素硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯HNHOOOHSHOOOH3CCH3CH3HNHOOOHSHOOOCH3CH3三、氨基酸結合三、氨基酸結合 含有含有羧基羧基的藥物或代謝物可與體內氨基

22、酸如甘氨的藥物或代謝物可與體內氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結合代謝物。酸、谷氨酰胺等形成結合代謝物。 RCOOH + ATP + CoARCO-S-CoA +AMP乙乙酰酰合合成成酶酶RCO-S-CoA + RNH2RCO-NHR + CoASHN N- -酰酰基基轉轉移移酶酶R = -CH2COOH甘甘氨氨酸酸R = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷谷氨氨酰酰胺胺 抗組胺藥溴苯那敏（抗組胺藥溴苯那敏（Brompheniramine）的代謝）的代謝產物可與甘氨酸結合后從腎臟排出。產物可與甘氨酸結合后從腎臟排出。N N- -脫脫烷烷基基代代謝謝NNCH3CH3BrNOHBrNglyBrOO甘甘氨氨酸酸四、谷胱甘肽或巰基尿酸結合四、谷胱甘肽或巰基尿酸結合l 谷胱甘肽（谷胱甘肽（Glutathion, GSH）是由谷氨酸、）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的的巰基巰基具有較強的具有較強的親核親核作用，可與帶強親電基作用，可與帶強親電基團的藥物或其代謝物結合，形成團的藥物或其代謝物結合，