1、甲狀腺功能異常與不孕概 述 甲狀腺是調節機體代謝的重要內分泌器官，影響包括女性的生殖腺等器官，干擾人類的生殖生理，減少受孕的機會，且對妊娠的結局不利 甲狀腺功能異常在生育年齡人群中很常見，女性發病率約為男性的4 - 5倍 甲狀腺功能異常的婦女易發生月經紊亂、不孕和妊娠并發癥，可能對后代健康產生長期的影響概 述 甲狀腺功能是由下丘腦-垂體-甲狀腺相互作用而調節 甲狀腺通過分泌甲狀腺素（thyroxine）發揮作用 腺垂體分泌促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）促進甲狀腺的分泌功能，TSH與FSH、LH的化學結構相似，都是糖蛋白 TSH的分泌受下丘腦分泌的

2、促甲狀腺素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）的調節甲狀腺素對卵巢功能的影響 甲狀腺素直接影響雌激素的代謝，是卵巢甾體激素合成分解和轉化過程中不可缺少的重要因素 小鼠和人類卵母細胞內均已發現特異性的T3結合域，說明T3可以直接作用于卵母細胞而對其功能進行調控 甲狀腺素通過垂體Gn調節卵巢功能 少量的甲狀腺素促進LH的分泌，適量的甲狀腺素維持垂體與性腺功能的平衡，而大劑量甲狀腺素抑制Gn的分泌-Poppe K, et al. Clin Endocrinol. 2007甲狀腺素對卵巢功能的影響 甲狀腺對卵巢有直接抑制作用，降低卵巢對Gn的反應 甲狀腺素使

3、SHBG增加，影響循環血中的性激素活性 無論甲狀腺功能亢進或減退，都可引發不孕或流產無論甲狀腺功能亢進或減退，都可引發不孕或流產相關指南 母體甲狀腺激素對胎兒的腦發育有重要影響 近十年來成為各個學科的研究熱點，十余個大樣本的研究結果得到發表 國外有相關指南的頒布2007年妊娠和產后甲狀腺功能異常的處理：內分泌學會臨床實踐指南 2011年妊娠和產后甲狀腺疾病診斷和處理：美國甲狀腺學會指南（ATA）妊娠期特異的血清甲狀腺指標參考值 指南推薦的正常值 ATA（American Thyroid Association Guideline，2011） 早孕期：TSH 0.1-2.5 mIU/L; 中孕期

4、：TSH 0.2-3.0 mIU/L 晚孕期：TSH 0.3-3.0 mIU/Lu本醫院或者地區建立的妊娠期正常值（推薦）： 國內目前報告的妊娠期TSH正常值高于ATA提出的正常值。 同一種測定方法，不同公司實際的測定值也存在較大差異。 TSH值還受到碘攝入量的影響。甲狀腺功能減退與不孕甲狀腺功能減退 甲狀腺功能減退是由于甲狀腺激素分泌不足引起的綜合癥侯群 育齡期婦女甲狀腺功能減退的患病率約為2%-4%，發病率隨著年齡增加而升高，其中自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）及亞臨床甲減（ subclinical hypothyroidism，SCH）是引起甲狀腺功能減退的最主要原因，其次是甲亢的過度治

5、療-Bjoro T, et al. Eur J Endocrinol. 2000甲狀腺功能減退的病因 甲減的常見病因 先天性甲減 先天性無甲狀腺、甲狀腺激素合成缺陷、甲狀腺激素運轉缺陷、甲狀腺激素先天性抵抗 后天性甲減 碘缺乏和地方甲狀腺腫、藥物性抑制、手術和放射性損傷、甲狀腺炎、繼發性甲狀腺功能低下甲狀腺功能減退的臨床表現 甲減的臨床表現 畏寒、乏力、脫發、體重增加、月經失調、性功能減退、不孕、少汗、食欲減退等甲狀腺功能減退與不孕（1） 甲狀腺功能減退常伴有 生殖功能的失常、黃體功能不足和不排卵、子宮內膜持續的增生狀態 有排卵患者的受孕概率下降，流產率高 若因甲狀腺功能不足發生繼發性垂體功能

6、低下，患者不排卵，出現閉經、性欲低下等Krassas GE, et al. Clin Endocrinol. 1999甲狀腺功能減退與不孕（2） 甲狀腺功能減退婦女激素水平的變化 血漿SHBG結合能力下降 血漿總睪酮及雌二醇水平下降，游離水平升高 Gn水平正常，但LH對GnRH刺激不反應或反應遲鈍 PRL分泌增加Gordon GG, et al. Bull NY Acad Med.1997MarinoM, et al. Endocrinology. 2006甲狀腺功能減退與不孕（3） 甲狀腺功能減退婦女月經失調 甲減婦女月經失調患病率（68%）顯著高于健康婦女（12%） 表現為月經稀發及閉經、

7、月經頻發及經量增多等-Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993-Krassas GE, et al. Clin Endocrinol. 1999甲狀腺功能減退與不孕（4） 關于甲狀腺功能減退婦女中不孕癥患病率的研究極少，且大多是甲狀腺功能減退婦女中不孕癥的現況調查，或者是不孕癥患者中特定人群的甲狀腺功能調查 Joshi等學者報道了不同人群的妊娠情況，發現甲狀腺功能減退、甲狀腺功能正常伴甲狀腺腫以及健康婦女的不孕癥患病率分別為6%、5%和2.4%-Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993甲狀腺功能減退與不孕（5）另有學者分析了2

8、99例不孕婦女的甲狀腺功能，發現其中4%有TSH異常升高，3.3%存在顯性甲狀腺功能減退按照不孕的病因將研究對象分為4組，分別計算每一組中TSH異常升高者所占的比例排卵功能障礙組（6.3%）特發性不孕組（4.8%）輸卵管因素組（2.6%）子宮內膜異位組（0%）4組間顯性甲狀腺功能減退的發生率并無統計學差異-Arojoki M, et al. Gynecol Endocrinol. 2000甲狀腺功能減退與不孕（6） 在臨床實踐中，很多顯性甲狀腺功能減退在赴不孕門診就診之前就已經被發現，給予甲狀腺功能減退患者L-T4口服治療后，患者甲狀腺功能恢復正常，繼而PRL和LH水平恢復正常，月經紊亂得以糾

9、正，自然受孕機率增加 鑒于甲狀腺功能減退與排卵功能的潛在聯系，排卵功能障礙的婦女應篩查甲狀腺疾病甲減合并不孕的處理 甲狀腺功能減退應用甲狀腺素治療，用藥宜小劑量開始 由于胎兒腦組織為T4選擇性，故一般選用L-T4進行治療，常用“優甲樂” 甲狀腺功能減退繼發不孕癥，糾正甲狀腺功能后多數恢復排卵和受孕，不能恢復排卵的可予以促排卵治療，采用克羅米酚等方法 如受孕，維持黃體功能，預防流產的發生甲減合并不孕的處理 妊娠前發現甲減，應在TSH、FT4控制正常后再妊娠 妊娠后發現甲減，盡早用藥，尤其是妊娠早期 起始劑量：TSH 2.5-5.0mu/l 50ug/d, TSH 5.0-8.0mu/l 75ug

10、/d, TSH 8.0mu/l 100ug/d，控制目標 TSH 4.2mIU/L，不孕患者中SCH患病率顯著高于對照組（14% vs. 4%, P 20mIU/L ）是不孕的一個獨立因素-Gerhard I, et al. Hum Reprod. 1991-Bohnet HG, et al. Lancet. 1981SCH與不孕（5） Grassia等研究了129例不孕患者（不孕原因有排卵障礙、男性因素及特發性），其中，有6例血TSH基礎值大于4.5 mU/L，其中又有5例有AITD。結果發現合并TSH異常和（或）AITD者的不孕狀態平均持續時間（3.8年）明顯長于甲狀腺正常者（2.6年）-

11、Grassia G, et al. Gynecol Endocrinol. 2001SCH與不孕（6） Raber等學者前瞻性研究283例不孕患者，其中34合并SCH , （TRH興奮試驗血TSH15mU/L診斷為SCH），L-T4治療并隨訪SCH者5年。在治療隨訪期懷孕的婦女中，超過25在發現懷孕時仍有SCH。那些從未達到治療目標 （血TSH基礎值小于2.5mU/L）的婦女受孕概率明顯小于曾經達到上述治療目標的婦女；且血基礎TSH值異常升高的孕婦更易發生流產（不依賴于自身免疫的存在）-Raber W, et al. Hum Reprod. 2003 臨床甲狀腺功能減退： 左甲狀腺素可以降低患

12、者的的流產率和早產率，推薦使用 亞臨床甲狀腺功能減退： 有文獻提示臨床/亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺自身免疫抗體陽性均和智商評分低下有關，故亞臨床甲減合并抗體陽性患者應用左甲狀腺素是臨床用藥的理由之一，但尚缺乏有力的證據 沒有足夠的證據顯示必須常規使用左甲狀腺素AITD與不孕 AITD與不孕（1） AITD是指機體免疫狀態異常，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），TSH受體刺激性抗體（TSAb）等甲狀腺自身抗體的出現 AITD是女性最常見的自身免疫性疾病，育齡期婦女患病率約為5%-10%-Bjoro T, et al. Eur J Endocrinol. 2000AITD與不孕（2） 較多研究

13、發現AITD在不孕人群中患病率逐漸增加 1996年第一個病例對照研究發現不孕人群中AITD患病率顯著高于對照組（65% vs. 7%） AITD不孕婦女早期流產率增加-Roussev RG, et al. Am J Reprod Immunol.1996AITD與不孕（3） 有一項研究為438例首次在不孕門診就診婦女，對照組為100例年齡匹配的生育功能正常的經產婦，Poppe等發現女方為不孕因素的婦女患AITD的相對危險度（RR）為2.25；而當不孕因素為子宮內膜異位癥（EMs）時，RR顯著增加（RR= 3.57），均顯著高于對照組 EMs是一種免疫性疾病。-Poppe K, et al. T

14、hyroid. 2002AITD與不孕（4） Janssen等發現，AITD與多囊卵巢綜合征(PCOS)所致不孕密切相關。PCOS致不孕者患AITD比例為26.9，而不患PCOS的不孕婦女AITD患病率僅8.3，此研究認為PCOS患者體內性激素比例失調與AITD發生有一定關系-Janssen OE, et al. Eur J Endocrinol. 2004甲狀腺功能亢進與不孕甲狀腺功能亢進 甲狀腺功能亢進是由于甲狀腺激素分泌過多而引起的甲狀腺疾病 病因包括彌漫性毒性甲狀腺腫（GD），結節性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤 GD是甲亢最常見的病因，約占甲亢80%-85%，普通人群患病率為1%

15、，女性顯著高發（4-6:1），高發年齡為20-50歲-Jacobson DL, et al. Clin Immunol Immunopathol. 1997甲狀腺功能亢進的臨床表現 甲狀腺功能亢進的臨床表現 心悸、多汗、神經過敏、易激動、畏熱、消瘦、突眼、甲狀腺腫大有關甲狀腺的疾病、基礎代謝率高等，女性可出現月經不調和不孕 甲狀腺功能亢進與不孕（1） 甲亢引起不孕的病因 感染和創傷 精神刺激：如緊張、驚恐等 遺傳因素 缺碘 下丘腦-垂體腫瘤 免疫功能障礙等甲狀腺功能亢進與不孕（2） 甲亢婦女激素水平的變化 血清SHBG增加，結合型雌二醇水平增加 睪酮和雄烯二酮分泌增加 雄烯二酮與雌二醇及睪酮與

16、雌二醇間轉化率升高 整個月經周期中平均LH水平升高，基礎FSH水平升高或不變-RidgwayEC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1975-Zahringer S, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000甲狀腺功能亢進與不孕（3） 甲亢婦女月經失調 甲亢婦女月經紊亂的患病率（22%）約為健康女性（8）的2.5倍 閉經、月經稀發、經量減少及不排卵 激素變化、營養代謝紊亂及情緒波動是引起月經失調的單獨或混合因素- KrassasGE, et al. Clin Endocrinol. 1994-KrassasGE, et

17、al. Thyroid. 2005甲狀腺功能亢進與不孕（4） 一項調查53例甲亢婦女的研究發現她們的不孕癥患病率為5.8% 目前廣泛認為重度甲亢可導致不孕，但輕、中度甲亢是否會導致不孕尚不明確- Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993甲亢合并不孕的處理 控制甲亢為基礎治療 癥狀控制后?？勺匀换謴团怕押驮陆洠荒芑謴驼呖梢源倥怕阎委?如果受孕，應當繼續控制病情 抗甲狀腺藥物的使用甲亢合并不孕的處理 妊娠期可耐受輕度甲亢，一般不用抗甲狀腺藥物治療（透過胎盤影響胎兒甲狀腺功能）；但病情重者，仍繼續用。 劑量不宜過大，一般以維持母血TT4水平不超過正常上限的1.4倍

18、為度； 丙基硫氧嘧啶常用劑量150300mg/d，或他巴唑1530mg/d，甲亢控制后可逐漸減量； 受體阻滯劑心得安的應用，劑量1020mg，每日3次。 對于在應用抗甲狀腺藥物治療中是否加用甲狀腺激素的問題有爭論。對甲狀腺功能進行常規篩查缺乏足夠證據支持，需要進行性價比研究難點-篩查的時點妊娠后由于對甲狀腺素的需求增加，產前甲狀腺功能檢查正常者仍可以出現功能異常很多患者8-10周產檢才發現甲狀腺功能異常，治療為時已晚進展一項關于TSH的臨床試驗2015年結束，納入人群為孕3月內發現亞/臨床甲狀腺功能減退的患者，應用左甲狀腺素治療后，隨訪子代智商評分到5歲謝謝！謝謝！概 述 甲狀腺是調節機體代謝

19、的重要內分泌器官，影響包括女性的生殖腺等器官，干擾人類的生殖生理，減少受孕的機會，且對妊娠的結局不利 甲狀腺功能異常在生育年齡人群中很常見，女性發病率約為男性的4 - 5倍 甲狀腺功能異常的婦女易發生月經紊亂、不孕和妊娠并發癥，可能對后代健康產生長期的影響妊娠期特異的血清甲狀腺指標參考值 指南推薦的正常值 ATA（American Thyroid Association Guideline，2011） 早孕期：TSH 0.1-2.5 mIU/L; 中孕期：TSH 0.2-3.0 mIU/L 晚孕期：TSH 0.3-3.0 mIU/Lu本醫院或者地區建立的妊娠期正常值（推薦）： 國內目前報告的妊娠期TSH正常值高于ATA提出的正常值。 同一種測定方法，不同公司實際的測定值也存在較大差異。 TSH值還受到碘攝入量的影響。甲狀腺功能減退與不孕甲狀腺功能減退與不孕（4）