1、營養支持的藥物驗證營養支持的藥物驗證王新穎王新穎全軍普通外科研究所全軍普通外科研究所南京軍區南京總醫院南京軍區南京總醫院南京大學醫學院臨床醫院南京大學醫學院臨床醫院營養不良的發生率營養不良的發生率營養不良的危害營養不良的危害&增加手術并發癥的發生率，延長住院日增加手術并發癥的發生率，延長住院日&降低機體的免疫力，增加感染的發生率降低機體的免疫力，增加感染的發生率$在需要營養支持的病人（危重、創傷、營在需要營養支持的病人（危重、創傷、營養不良養不良），營養支持成為一些疾病的），營養支持成為一些疾病的主要治療手段，理應與其他治療同等重要。主要治療手段，理應與其他治療同等重要。可能時

2、，宜及時或提前給予可能時，宜及時或提前給予$及時補充優于事后糾正及時補充優于事后糾正營養支持在治療措施中的地位營養支持在治療措施中的地位臨床營養支持的目的維護細胞正常代謝維護細胞正常代謝支持組織器官功能支持組織器官功能調節免疫系統功能調節免疫系統功能參與機體生理功能參與機體生理功能修復組織器官機構修復組織器官機構維持 氮平衡保持 瘦肉體促進病人康復腸外營養與腸內營養 兩途徑互補相輔相成腸外與腸內營養比例的變化腸外與腸內營養比例的變化 2020世紀世紀 7070年代年代 腸外腸外 腸內腸內 8080年代初年代初 腸外腸外 腸內腸內 8080年代未年代未 腸外腸外 腸內腸內 9090年代年代 腸外

3、腸外 腸內腸內 2121世紀初世紀初 腸外腸外 腸內腸內藥物臨床驗證藥物臨床驗證l1983年，第一批臨床藥理基地14家l1998年，全國臨床藥理基地113家l1999年，SDA成立并更名為藥物臨床研究基地l2004年，更名為藥物臨床試驗機構l1999年，藥品臨床試驗管理規范l2003年，藥物臨床試驗質量管理規范GCP www.SFDA藥物臨床試驗機構營養專業藥物臨床試驗機構營養專業l 機構l 人員人員人員主任（負責人）主任（負責人）研究者（醫師）研究者（醫師）護理人員護理人員流程營養狀態評價與監測營養狀態評價與監測2 營養狀態的評價2 營養支持效果的監測體重體重StudleyStudley工作

4、發現工作發現：體重丟失占原先體重：體重丟失占原先體重15-20%15-20%的的 病人預后不良，提示準確的體病人預后不良，提示準確的體 重測量是營養評價的重要內容。重測量是營養評價的重要內容。胃癌病人中，術前體重丟失胃癌病人中，術前體重丟失23%23%與與7%7%相比，術后并發相比，術后并發 癥的發生率提高了癥的發生率提高了3 3倍。倍。- - J Am Med Assoc 1936;106:458-460體質指數體質指數（BMIBMI）l定義：體重定義：體重(Kg)/(Kg)/身高身高(m)(m)2 2l正常值范圍：正常值范圍：18.5 - 23.918.5 - 23.9 18, 18, 營

5、養不良營養不良復合營養評定工具復合營養評定工具l主觀全面評定（subjective globe assessment, SGA）l微型營養評估（mini nutritional assessment, MNA）l營養不良評分（Nutritional Risk Screening，NSR 2002） 原發疾病對營養狀態影響的嚴重程度； 近期內（31個月）體重的變化； 近一周飲食攝入量的變化； 體質指數（身高、體重） l 三角肌或肱三頭肌皮褶厚度（三角肌或肱三頭肌皮褶厚度（TSFTSF） 18 - 28mm18 - 28mm生化及實驗室檢查生化及實驗室檢查l內臟蛋白內臟蛋白 白蛋白、轉鐵蛋白白蛋白

6、、轉鐵蛋白 前白蛋白、視黃醇結合蛋白前白蛋白、視黃醇結合蛋白 淋巴細胞計數淋巴細胞計數l肌肉蛋白：手握力肌肉蛋白：手握力l氮平衡氮平衡l3-3-甲基組氨酸甲基組氨酸 低白蛋白血癥與病人預后密切相關低白蛋白血癥與病人預后密切相關l Villota（1980）：SAL20g/L 死亡率96%l 黎介壽（1985）：SAL的變化與病人轉歸相關l Reinharde（1980）： 2060 例住院病人 SAL與死亡率 住院日 并發癥相關l 李維勤（1997）：危重病人SAL與感染、病情 嚴重度、臨床預后密切相關l Mangialardi（2000）：SAL與ARDS、死亡率相關前白蛋白前白蛋白lT1/

7、2短，可以更好的反映機體的營養狀況l前白蛋白作為營養指標上更優于白蛋白 JPEN 2003;27(6):389-395轉鐵蛋白轉鐵蛋白胃腸道惡性腫瘤患者常存在缺鐵性貧血，所以它濃度的升高是假象，不能反映病人的營養狀況。半衰期是8天，不能及時反應營養狀況。肌肉蛋白肌肉蛋白l 放射學法放射學法l 手握力：健康人、腹部大手術的病人中手握力：健康人、腹部大手術的病人中均可以預測術后并發癥的發生。均可以預測術后并發癥的發生。KlidjianKlidjian et al, Webb, Windsor et al, Webb, Windsor3-3-甲基組氨酸（甲基組氨酸（3-MH3-MH）l3-MH是一種

8、特殊氨基酸，主要存在于收縮肌中。l3-MH在尿中排泄可反映肌肉蛋白質的分解情況。l正常值：0.230.07，HPLC方法測定。氮平衡氮平衡l慢性營養不良、高分解代謝者，機體處于負氮平衡。l有效的營養支持可以改善負氮平衡。氮平衡檢測方法氮平衡檢測方法l入氮量：1g氮 = 6.25g蛋白質l出氮量：經典的凱氏定氮法l估算法：尿氮丟失量（g/d）= 尿尿素（g/d）/2.14+4 (g/d)l額外的丟失能量代謝lHB（Harris & Benedict) 公式預測能量消耗 BEE(M)= (66.4730 + 13.7516 W + 5.0033 H -6.7550 A)4.1840 BEE

9、(F)= (655.0955 + 9.5634 W + 1.8496 H -4.6756 A)4.1840l健康人、準確 據疾病類型及嚴重度使用校正系數能量代謝車原理l能量守恒定律和化學反應的等比定律l機體在消耗一定量的蛋白質、脂肪和碳水化合物，產生一定量的熱量時，會消耗一定的氧氣產生一定的二氧化碳。l利用氣體交換技術和在線式測量裝置準確的監測能量代謝。人體能量代謝受多個因素影響; 間接能量檢測儀結果最可靠。代謝監測在臨床營養支持中的作用代謝監測在臨床營養支持中的作用l根據實測結果決定營養物質的需要量。l決定營養物質的用量與內容方面，即給多少、給什麼的問題。l設計出合理的營養支持方案，避免過度

10、供給。人體成份組成的測量l水份分布 重水法l機體組成 雙能源X線吸收法l水份分布和機體組成 生物電阻抗法生物電阻抗法檢測多頻生物電阻抗檢測l 低頻率電流不能通過細胞膜（絕緣），測得 的阻抗是細胞外液傳導的結果。l 高頻率電流能穿透細胞膜，測得的結果是細 胞外液（ECW）和細胞內液（ICW）的綜合反 應，即體內總液量（TBW）。營養藥物的種類& 1952年，Robert Aubaniac (France) 鎖骨下靜脈插管到上腔靜脈& 1959年，Francis Moore（USA)首先提出熱氮比150kcal:1g& 1961年，Arid Wretlind (Swiss)

11、制造并安全使用靜脈脂肪乳劑& 1967-19681967-1968年，年，Stanley Dudrick和和Douglas Wilmore（USA)胃腸外營養使小胃腸外營養使小狗生長發育狗生長發育 必需脂肪酸的缺乏必需脂肪酸的缺乏: :皮炎、傷口愈合延遲和發育不良皮炎、傷口愈合延遲和發育不良 高血糖癥：高血糖癥： 脂肪肝和免疫功能受損脂肪肝和免疫功能受損 二氧化碳產生過多：二氧化碳產生過多： 呼吸應激反應呼吸應激反應 滲透壓過高：滲透壓過高：多尿、高滲性昏迷多尿、高滲性昏迷葡萄糖作為單一能量來源的缺陷葡萄糖作為單一能量來源的缺陷 低磷血癥低磷血癥降低組織氧和作用降低組織氧和作用 碳水化

12、合物氧化途徑飽和碳水化合物氧化途徑飽和增加代謝率和脂肪合成以及終末器官功能障礙增加代謝率和脂肪合成以及終末器官功能障礙 血栓性靜脈炎血栓性靜脈炎高濃度高濃度葡萄糖液不適宜經周圍葡萄糖液不適宜經周圍靜脈靜脈葡萄糖作為單一能量來源的缺陷葡萄糖作為單一能量來源的缺陷 脂肪和糖同時作為機體代謝的能量來源 脂肪供能占機體總能量攝入的30-60% 脂肪-高密度能量 脂肪乳-減低輸注液體的滲透壓雙能源系統和脂肪乳劑雙能源系統和脂肪乳劑脂肪乳劑脂肪乳劑v 短鏈脂肪酸（SCFA）v 中鏈甘油三酯（medium-chain triglyceride, MCT） 在體內具有水解氧化快、代謝不需要肉毒堿參與 及對免疫

13、系統影響小 ；6-10個碳原子v 長鏈甘油三酯（long-chain triglyceride, LCT） 提供機體必需脂肪酸；14-22個碳原子v 物理混合MCT/LCT脂肪乳劑 l結構脂肪乳（Structured triglyceride，STG） 是對中鏈脂肪酸與長鏈脂肪酸混合、加熱、并在酶的催化下在同一甘油骨架上進行結構重組而成，在這一過程中甘油三酯中脂肪酸以隨機方式進行結構的再酯化。 脂肪乳劑MCFALCFAMCTSTGLCTl其營養價值在于供給機體合成蛋白質及其它生物活性物質的氮源，而不是供給機體能量之用l平衡型/非平衡型氨基酸l營養型氨基酸：必需氨基酸，模式，較高的生物值lEAA

14、/NEAA比例，1：1，氨基酸的利用率高。l各種氨基酸制劑含氮量不同氨基酸制劑氨基酸制劑 氨基酸制劑氨基酸制劑 含氮量含氮量(g/L)(g/L)凡命注射液(Vamin) 9.49.4樂凡命注射液樂凡命注射液( (NovaminNovamin) 18) 18氨復命氨復命14S14S注射液注射液 12.212.2氨復命氨復命15-HBC 9.815-HBC 9.8Nutrisol-sNutrisol-s， 5%5%復方氨基酸注射液復方氨基酸注射液 7.257.25腎必安復方氨基酸腎必安復方氨基酸9R9R注射液注射液 6.86.8 多不飽和脂肪酸的分類多不飽和脂肪酸的分類lomega-9 (w-9,

15、 n-9)l油酸; 植物及動物脂肪lomega-6 (w-6, n-6)l亞油酸; 主要在植物lomega-3 (w-3, n-3)la-亞麻酸, EPA, DHA; 大豆油；主要在魚油根據第一個雙鍵的位置分類根據第一個雙鍵的位置分類omega-3 脂肪酸的生物學作用脂肪酸的生物學作用細胞膜的流動性和穩定性細胞膜的流動性和穩定性受體的表達和功能受體的表達和功能 細胞內信號傳導的激活細胞內信號傳導的激活免疫調節免疫調節抗炎抗炎增強殺傷細菌能力增強殺傷細菌能力調節內臟血流調節內臟血流抗凝血和抗動脈粥樣硬化抗凝血和抗動脈粥樣硬化抑制腫瘤生長抑制腫瘤生長腸外營養配制l熱氮比：100-150Kcal:1

16、gl糖脂比：7-5:3-52001年van den Berghe G 提出用胰島素嚴格控制血糖在4.4-6.1 mmol/L治療危重病人腸外營養中糖與胰島素的比例TNA的含義的含義（TNAtotal nutrient admixture，1988年，年，ASPEN）將所需要的糖、氨基酸、脂肪、電解質、微量元素與維生素等，按一定步驟混合置于一次性無菌的高分子材料的營養袋TNA的意義的意義簡化了步驟，減少污染、空氣栓塞、高血糖的發生提高了糖、脂肪酸與氨基酸的有效利用率減少了脂肪在肝、肺中的沉積 結構脂肪乳劑改善腹部手術創傷后病人代謝研究研究目的研究目的 結構脂肪乳劑與物理混合結構脂肪乳劑與物理混合

17、MCT/LCTMCT/LCT脂肪乳劑對腹脂肪乳劑對腹 部手術創傷后病人氮平衡和蛋白質代謝的影響部手術創傷后病人氮平衡和蛋白質代謝的影響 結構脂肪乳劑與物理混合結構脂肪乳劑與物理混合MCT/LCTMCT/LCT脂肪乳劑脂肪乳劑 對腹部手術創傷后病人血脂代謝影響對腹部手術創傷后病人血脂代謝影響 結構脂肪乳劑改善腹部手術創結構脂肪乳劑改善腹部手術創 傷后病人代謝的研究傷后病人代謝的研究 材料和方法材料和方法臨床病人臨床病人& 中等腹部手術后，需要腸外營養支持至少中等腹部手術后，需要腸外營養支持至少 五天以上的成人患者。五天以上的成人患者。& 研究方案經本院倫理委員會批準，所有患研究方

18、案經本院倫理委員會批準，所有患 者或家屬均知情同意。者或家屬均知情同意。& 排除脂質代謝異常者、糖尿病或其它代謝排除脂質代謝異常者、糖尿病或其它代謝 性疾病患者性疾病患者( (甲亢甲亢/ /甲減、腎上腺、皮質功甲減、腎上腺、皮質功 能異常者能異常者) )、肝腎功能異常和妊娠、哺乳期。、肝腎功能異常和妊娠、哺乳期。營養支持配方營養支持配方組別組別葡萄糖葡萄糖脂肪乳脂肪乳氮氮熱氮比熱氮比糖脂比糖脂比實驗組實驗組10.0kcal/kg/d 9.80 kcal/kg/d0.15g/kg/d133 : 11 : 1對照組對照組10.0kcal/kg/d9.75kcal/kg/d0.15g/kg/

19、d133 : 11 : 1指標檢測指標檢測氮平衡檢測氮平衡檢測 凱氏定氮法凱氏定氮法血甘油三酯、膽固醇及前白蛋白的變化血甘油三酯、膽固醇及前白蛋白的變化 日立日立76007600全自動生化分析儀全自動生化分析儀 血游離脂肪酸的變化血游離脂肪酸的變化 高效氣相色譜法高效氣相色譜法HPGCHPGC Waters Waters氣相色譜儀氣相色譜儀實驗結果實驗結果第一部分第一部分實驗結果實驗結果基本情況基本情況STG組組LCT/MCT組組年齡（歲）年齡（歲）44174613性別（男性別（男/女）女）7/48/4身高（身高（cm）1689 91671010體重（體重（Kg）591111551010體重指

20、數（體重指數（Kg/m2）213 3203 3APACHE 評分評分81 181 1實驗結果實驗結果兩組病人腸外營養支持期間的氮平衡兩組病人腸外營養支持期間的氮平衡實驗結果實驗結果兩組病人體重變化的比較兩組病人體重變化的比較兩組病人住院日的比較兩組病人住院日的比較實驗結果實驗結果Phospholipid layerMCTLCT物理混合的中長鏈脂肪乳劑中中鏈脂肪酸聚集在微粒表面物理混合的中長鏈脂肪乳劑中中鏈脂肪酸聚集在微粒表面結構脂肪乳劑中中、長鏈脂肪微粒更均勻的分布在微粒中結構脂肪乳劑中中、長鏈脂肪微粒更均勻的分布在微粒中脂肪微粒結構脂肪微粒結構Structured TGMCT/LCTLCTS

21、TG結結 論論lSTG與物理混合MCT/LCT一樣均能有效改善術后患者的臨床營養狀況;lSTG在改善手術創傷病人的蛋白質代謝上更加優越；l對腹部中等手術后患者的甘油三酯、膽固醇以及中鏈脂肪酸的代謝，STG的作用要小于物理混合的MCT/LCT。& 1790年，Hunter 經鼻胃途徑喂養 吞咽肌 麻痹的病人& 1901年，Einhorn設計十二指腸喂養管& 1957年，Greenstein 開發宇航員飲食 即要素腸內營養& 1973年，Delany介紹空腸造口術腸內營養腸道飲食的評價熱量密度： 1，1.5，2Kcal/ml蛋白質含量：高蛋白飲食的蛋白質熱卡22-2

22、4% 標準飲食的蛋白質熱卡20%蛋白質來源：整蛋白、蛋白質水解物、氨基酸、 蛋白水解與氨基酸的混合物投給途徑：管飼、口服 次要參數次要參數滲透濃度： 等滲550mosm/kg水脂肪含量： 標準20%，低脂5-20%，極低脂肪5% 一般要素膳僅1%脂肪來源： LCT，MCT，LCT/MCT殘渣含量： 有殘渣，低渣、無渣乳糖含量電解質與礦物質含量劑型：即用型、粉劑臨床研究價格一、完全飲食所含各種營養素齊全根據蛋白質（氮源）不同分為 要素飲食和非要素飲食ED以不需消化或很易消化的糖為能源 提供礦物質、維生素和少量脂肪ED的氮源應在質與量兩方面滿足需要要素飲食要素飲食 氮源為氨基酸混合物 Vivone

23、x Elental 氮源為低聚肽 Pepti-2000 （百普素） 百普力短肽型腸內營養制劑短肽型腸內營養制劑 營養物質的組成 蛋白質 二肽、三肽等短肽 碳水化合物 低聚糖及單糖，極低乳糖 脂肪 中鏈脂肪酸、必需脂肪酸 含適量維生素和無機鹽 酸性、高滲短肽型腸內營養制劑短肽型腸內營養制劑l無需腸液、胰液的消化l上消化道完全吸收l低渣、形成的糞便減少l腸道吸收水分及電解質的特點：在寡肽和低聚糖存在時，空腸對水分和電解質的吸收更好 氮源為整蛋白 勻漿飲食、牛奶基礎飲食(混合奶)、 無乳糖飲食、嬰兒飲食特殊應用飲食特殊應用飲食在充分肯定了腸內營養的作用后開始注重在充分肯定了腸內營養的作用后開始注重組

24、織特異性營養因子的作用組織特異性營養因子的作用添加物質BCAAn-3脂肪酸脂肪酸精氨酸精氨酸中鏈脂肪酸中鏈脂肪酸谷氨酰胺谷氨酰胺 膳食纖維膳食纖維免疫營養（Immunonutrition）l在普通EN的基礎上補充有一定藥理作用的特殊營養素l谷氨酰胺 精氨酸l-3多不飽和脂肪酸（ -3 PUFA）l牛磺酸 抗氧化劑l核苷 核苷酸 非淀粉多糖l免疫增強型EN生態營養（1996年）l在傳統EN基礎上補充腸道有益菌群利用其生物拮抗作用減少致病菌的過度生長，提高腸道細菌的酵解效能以改善腸道內環境，最終達到維護腸道微生態及腸功能、改善機體營養及抗病力、減少危重患者感染率之目的。 改善免疫功能改善免疫功能

25、免疫營養免疫營養 腸道菌群失調腸道菌群失調 結腸缺乏食物結腸缺乏食物入選病例入選病例項目項目研究組研究組對照組對照組人數人數114115性別（男性別（男/女）女）71/4376/39年齡（歲）年齡（歲）56.711.411.454.913.413.4身高（身高（cm）1660.10.11670.10.1體重（體重（kg）60.48.58.5疾病病種疾病病種全胃切除術、結腸癌根治術、胰十二全胃切除術、結腸癌根治術、胰十二指腸切除術、直腸癌根治術等指腸切除術、直腸癌根治術等腸內營養治療前后血漿蛋白指標的變化腸內營養治療前后血漿蛋白指標的變化 項目項目研究組研究組對照組對照組術前術前營養前營養前營養后營養后術前術前營養前營養前營養后營養后總蛋白總蛋白（g/L）67.56.360.86.567.16.966.76.960.8