1、癌癥治療性疫苗及相關(guān)生物制品臨床試驗(yàn)基本規(guī)范簡(jiǎn)介續(xù)篇（一）證實(shí)原理試驗(yàn)（PPTs）和驗(yàn)證有效性試驗(yàn)（ETs）    正文審評(píng)五部生物制品室羅建輝 前文介紹了基本規(guī)范起草背景和主要內(nèi)容部分，本次繼續(xù)介紹PPTs試驗(yàn)和ETS試驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容。基本規(guī)范倡議開(kāi)展與PPTs和ETs兩大臨床研究類(lèi)型相對(duì)應(yīng)的兩個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，以支持開(kāi)展更加靈活、快速和集中的臨床研究。采用生物終點(diǎn)、調(diào)整后的臨床終點(diǎn)、早期使用隨機(jī)試驗(yàn)、引進(jìn)適時(shí)遞進(jìn)性研究設(shè)計(jì)（適用的情況下）等更加符合免疫治療特點(diǎn)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)，在預(yù)先界定的“前進(jìn)”（go）或者“停止”（nogo）決策點(diǎn)盡早做出明確決斷。

2、一、證實(shí)原理試驗(yàn)（PPTs） 1、PPTs試驗(yàn) PPTs試驗(yàn)是結(jié)合了傳統(tǒng)I、II臨床試驗(yàn)一些特征的探索性試驗(yàn)，通過(guò)將全新疫苗引入到人體的臨床試驗(yàn)，獲取可用于計(jì)劃ETs試驗(yàn)所必須的臨床資料。根據(jù)將要獲取的檢測(cè)結(jié)果其試驗(yàn)研究性質(zhì)和對(duì)于后續(xù)研究的相互關(guān)聯(lián)性，開(kāi)展一項(xiàng)或者多項(xiàng)PPTs臨床試驗(yàn)。 2、研究目標(biāo) 主要包括：觀察安全性，收集安全性基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；研究確定劑量和免疫程序；通過(guò)生物活性（包括免疫應(yīng)答）或者臨床活性來(lái)證實(shí)疫苗的作用原理這三個(gè)主要研究目標(biāo)。 3、PPTs試驗(yàn)總體特征 PPTs應(yīng)當(dāng)在恰當(dāng)?shù)幕颊呷巳褐羞M(jìn)行，該患者群有可能代表將來(lái)進(jìn)行有效性試驗(yàn)的目標(biāo)人群，通過(guò)研究測(cè)定疾病特異性生物指標(biāo)（如分子標(biāo)

3、記物）以證實(shí)生物活性。受試者應(yīng)不少于20人以獲得足夠的資料評(píng)價(jià)基本安全性（急性、常見(jiàn)毒性）。統(tǒng)計(jì)學(xué)主要目標(biāo)應(yīng)當(dāng)以文件形式記載毒性反應(yīng)的性質(zhì)，評(píng)價(jià)出現(xiàn)毒性的可能性，確定是否產(chǎn)生生物效應(yīng)及其頻率，評(píng)價(jià)免疫劑量和/或程序與生物效應(yīng)信號(hào)之間的關(guān)聯(lián)性；由于生物學(xué)效應(yīng)信號(hào)其性質(zhì)各異，本基本規(guī)范沒(méi)有明確界定可用于評(píng)價(jià)是否繼續(xù)推進(jìn)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)具體標(biāo)準(zhǔn)（指有關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)比較嚴(yán)格和正式的許可范圍）。應(yīng)當(dāng)入選不會(huì)在短期內(nèi)出現(xiàn)快速進(jìn)展的患者，以備有充分的時(shí)間使生物活性或者潛在的臨床活性產(chǎn)生，允許在已出現(xiàn)早期但非重要臨床進(jìn)展的患者人群（當(dāng)這類(lèi)人群已出現(xiàn)早期、非重要的臨床進(jìn)展時(shí)，為觀察遲發(fā)性應(yīng)答繼續(xù)進(jìn)行治療是適當(dāng)?shù)模┲?/p>

4、延續(xù)試驗(yàn)治療。應(yīng)盡可能避免選擇那些在出現(xiàn)早期臨床進(jìn)展后不能夠繼續(xù)參加研究而退出的人群開(kāi)展試驗(yàn)（以避免因早期進(jìn)展而退出影響到試驗(yàn)進(jìn)程）。以便在最短的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間內(nèi)（從治療開(kāi)始）以最少的免疫次數(shù)檢測(cè)到在最初的進(jìn)展出現(xiàn)后才發(fā)生的遲發(fā)性應(yīng)答。 4、毒性觀察 癌癥治療性疫苗總體上比細(xì)胞毒性制劑安全的多。在PPTs研究中，下列步驟可以進(jìn)行充分的毒性檢測(cè)和篩選。 像一般抗腫瘤藥的研發(fā)一樣，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)的安全性觀察和檢測(cè)，應(yīng)包括主要的組織器官； 根據(jù)臨床前模型預(yù)測(cè)的毒性，闡述與試驗(yàn)品相關(guān)的疫苗特異性毒性反應(yīng)，適用的情況下應(yīng)包括自身免疫反應(yīng)； 在預(yù)先確定的時(shí)間點(diǎn)或者根據(jù)毒性反應(yīng)發(fā)生后的臨時(shí)決定，收集患者的血清

5、或者其它樣本，以調(diào)查非預(yù)料之中的毒性；如果在整個(gè)PPTs試驗(yàn)過(guò)程中均觀察到非預(yù)料之中的毒性，這些樣本將用于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室研究分析； 上述研究途徑有利于在PPTs試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，不需進(jìn)行擴(kuò)大的前瞻性篩選就可以對(duì)監(jiān)測(cè)到的安全性情況及時(shí)做出反應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括出現(xiàn)非預(yù)料之中毒性反應(yīng)時(shí)的終止條件和標(biāo)準(zhǔn)。 5、藥代動(dòng)力學(xué) 癌癥疫苗的代謝通常難以進(jìn)行可靠的檢測(cè)。因此，傳統(tǒng)的PK試驗(yàn)研究?jī)r(jià)值有限。但如果試驗(yàn)疫苗涉及到可檢測(cè)的藥性作用產(chǎn)物，例如可產(chǎn)生細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞，而可檢測(cè)到的效應(yīng)或者產(chǎn)物具有臨床意義，則應(yīng)有不同的要求。因此，PK試驗(yàn)需要視試驗(yàn)品的個(gè)例情況而定。 6、生物活性 生物活性通常應(yīng)包括能夠

6、證實(shí)其作用的研究資料，例如疫苗對(duì)于受試者的免疫系統(tǒng)或者所研究的疾病能夠產(chǎn)生影響的證據(jù)。輔助治療期或者晚期疾病的受試者均應(yīng)能夠觀察確定生物活性的終點(diǎn)指標(biāo)，例如針對(duì)目標(biāo)抗原的T-細(xì)胞免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)性T-細(xì)胞活性，分子應(yīng)答(針對(duì)MRD),細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答（適用時(shí)），或者傳統(tǒng)的腫瘤應(yīng)答（適用時(shí)）。這樣的終點(diǎn)可以進(jìn)行生物活性的快速評(píng)價(jià)，對(duì)于每個(gè)具體的試驗(yàn)疫苗，PPTs試驗(yàn)應(yīng)包括這樣的終點(diǎn)。 7、免疫應(yīng)答 對(duì)于界定明確的癌癥治療性疫苗，免疫學(xué)檢測(cè)對(duì)于相對(duì)免疫原性可以提供快速定量的分析結(jié)果，并可以考評(píng)生物學(xué)活性。通常應(yīng)對(duì)免疫檢測(cè)方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以比較不同臨床試驗(yàn)中心的結(jié)果，加速推進(jìn)有關(guān)劑量、途徑、程序、抗原/佐

7、劑的聯(lián)合、強(qiáng)化免疫，以及同種異體間的初步免疫和增強(qiáng)免疫等免疫策略的優(yōu)化進(jìn)程。經(jīng)常使用的免疫檢測(cè)方法包括細(xì)胞毒性方法，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子檢測(cè)，四聚體試驗(yàn)和ELISPOT試驗(yàn)等。但這些方法在各個(gè)實(shí)驗(yàn)室很少經(jīng)過(guò)技術(shù)驗(yàn)證，也未在免疫治療業(yè)界內(nèi)（Community）經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化，在不同實(shí)驗(yàn)室之間檢測(cè)結(jié)果仍然存在較大變異，這些方法不必要求進(jìn)行臨床意義上的驗(yàn)證。建議采用下述指標(biāo)考核，以從上述方法中發(fā)現(xiàn)可用于檢出免疫應(yīng)答的檢測(cè)方法。盡可能多地從每個(gè)患者收集到最大許可的樣本材料以供檢測(cè)和重復(fù)測(cè)試；應(yīng)當(dāng)采集系列樣本；至少應(yīng)研究包括基線(xiàn)和2個(gè)跟蹤時(shí)間點(diǎn)在內(nèi)的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)；建立的檢測(cè)方法應(yīng)能夠重現(xiàn)，在不同的實(shí)驗(yàn)室經(jīng)過(guò)技術(shù)驗(yàn)證

8、（可不要求與臨床結(jié)果建立起相關(guān)性）；至少應(yīng)采用2種以上的檢測(cè)方法；對(duì)試驗(yàn)人群的免疫應(yīng)答頻率和強(qiáng)度應(yīng)事先界定。在上述條件下，如果在基線(xiàn)之后的2個(gè)連續(xù)時(shí)間點(diǎn)至少2種方法均能夠檢測(cè)到免疫應(yīng)答(單個(gè)標(biāo)記物或者多個(gè)標(biāo)記物)，才能算是產(chǎn)生了真正的免疫應(yīng)答； 8、臨床活性 采用事先界定明確的指標(biāo)如應(yīng)答（腫瘤退縮）、無(wú)進(jìn)展、無(wú)復(fù)發(fā)或者整體生存等所獲得的臨床結(jié)果，如顯示任何改進(jìn)，均可認(rèn)為是臨床活性。傳統(tǒng)上，腫瘤I期臨床試驗(yàn)的對(duì)象通常為晚期腫瘤、經(jīng)治療復(fù)發(fā)或者進(jìn)展的患者。因此，可能會(huì)伴隨有免疫損傷。在單項(xiàng)研究的臨床試驗(yàn)中，腫瘤疫苗對(duì)這類(lèi)患者不大可能表現(xiàn)出傳統(tǒng)的臨床活性征象，例如可檢測(cè)到的腫瘤退縮，疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或

9、者死亡時(shí)間延遲等。因此，提出：可考慮采用PPTs試驗(yàn)終點(diǎn)以發(fā)現(xiàn)適宜的患者人群（這有可能導(dǎo)致不再經(jīng)常選用晚期腫瘤病人的傾向）；在PPTs試驗(yàn)中，不再?gòu)?qiáng)調(diào)用臨床活性考評(píng)有效，而致力于生物活性的產(chǎn)生。 9、劑量和程序 在PPTs試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)研究免疫劑量和程序，但不應(yīng)期望從首次人體試驗(yàn)中獲得有關(guān)后續(xù)臨床研究最佳設(shè)置方面的明確答案。盡管臨床前的研究與臨床實(shí)際劑量、程序的相關(guān)性有限，但有助于確定首次人體試驗(yàn)的起始劑量，其價(jià)值也應(yīng)因人而異，需要進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)。首次人體試驗(yàn)時(shí)，建議采用與傳統(tǒng)I期臨床試驗(yàn)類(lèi)似的隊(duì)列試驗(yàn)，該試驗(yàn)不是用于探求MTD，而是評(píng)價(jià)劑量、程序與生物學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系，并謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)該關(guān)系與觀察到的

10、毒性之間的聯(lián)系。試驗(yàn)結(jié)果可以是生物活性（見(jiàn)前述定義）測(cè)定或者臨床終點(diǎn)(見(jiàn)以下描述)。在開(kāi)展下一個(gè)隊(duì)列的試驗(yàn)研究之前，對(duì)已完成的每個(gè)隊(duì)列的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)每個(gè)續(xù)接隊(duì)列的研究應(yīng)在免疫劑量和程序方面有系統(tǒng)性籌劃和調(diào)整。這種變化可以是研究計(jì)劃中提前確定的，也可以在已完成研究的隊(duì)列其生物活性檢測(cè)結(jié)果基礎(chǔ)上調(diào)整（例如，可根據(jù)免疫應(yīng)答持續(xù)的時(shí)間而修訂）、確定后續(xù)隊(duì)列的劑量和程序。隊(duì)列組成的大小和具體隊(duì)列數(shù)目依賴(lài)于以下方面平衡考慮的結(jié)果：患者的風(fēng)險(xiǎn)最小化；獲得有益于評(píng)價(jià)潛在罕見(jiàn)事件的研究數(shù)據(jù)；顯示出生物檢測(cè)結(jié)果預(yù)期的變異；生物結(jié)果檢測(cè)的次數(shù)；生物檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)有意義改變的差異程度；建議每個(gè)隊(duì)列起始的病例數(shù)不少

11、于6名受試者。比較遺憾的是，有關(guān)傳統(tǒng)I期臨床試驗(yàn)其規(guī)模優(yōu)化研究方面的大量研究文獻(xiàn)對(duì)于設(shè)計(jì)PPTs隊(duì)列試驗(yàn)只有很小的應(yīng)用參考價(jià)值，因?yàn)閮烧咧g在檢測(cè)結(jié)果和研究目標(biāo)方面屬于不同的類(lèi)型。PPTs臨床試驗(yàn)患者退出的原因主要基于毒性反應(yīng)，或者在試驗(yàn)開(kāi)始后的短期內(nèi)及有限次數(shù)的免疫后未來(lái)得及出現(xiàn)遲發(fā)性應(yīng)答就已經(jīng)出現(xiàn)顯著的臨床進(jìn)展。對(duì)于特定的隊(duì)列，如果包含了既定的劑量和程序，在適當(dāng)?shù)那闆r下應(yīng)當(dāng)允許適當(dāng)擴(kuò)增該隊(duì)列。關(guān)于首次人體試驗(yàn)規(guī)模的另一層考慮，是待評(píng)價(jià)的生物活性結(jié)果類(lèi)型其產(chǎn)生的效應(yīng)程度將使患者從隨機(jī)化設(shè)計(jì)的劑量和程序研究方案中獲益。如果預(yù)計(jì)生物活性檢測(cè)結(jié)果（用于考評(píng)劑量程序設(shè)計(jì)方案）不會(huì)出現(xiàn)明顯的差異，則隨

12、機(jī)化設(shè)計(jì)十分重要，以消除分組差異對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生的偏倚。如果不同組別需要進(jìn)行隨機(jī)化，PPTs首次人體試驗(yàn)的規(guī)模應(yīng)隨后續(xù)研究預(yù)想的目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整。 10、進(jìn)入ETs試驗(yàn)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 如果證實(shí)了PPTs和安全性，則臨床研究可以推進(jìn)到后續(xù)的隨機(jī)試驗(yàn)，集中于確證有效性；但如果不同患者人群PPTs的評(píng)價(jià)完全依賴(lài)于免疫應(yīng)答結(jié)果，則需要由疫苗研發(fā)者將試驗(yàn)疫苗的結(jié)果與現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對(duì)比分析，經(jīng)利弊權(quán)衡后再確定是否繼續(xù)推進(jìn)研究。 二、證實(shí)有效性試驗(yàn)（ETs） ETs試驗(yàn)通常采取隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，以直接或者替代終點(diǎn)的方式證實(shí)臨床獲益或者其可能性。在滿(mǎn)足定義恰當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)換點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)（WellDefinedTrigger-P

13、ointCriteria）前題下，ETs試驗(yàn)也可以采用前瞻性、適時(shí)遞進(jìn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（ProspectiveAdaptiveDesigns）從隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)擴(kuò)展到III期臨床試驗(yàn)。這些試驗(yàn)旨在銜接不進(jìn)行傳統(tǒng)的II期臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的斷層，以引導(dǎo)PPTs跟蹤研究試驗(yàn)的恰當(dāng)過(guò)渡，確證PPTs試驗(yàn)所獲得的數(shù)據(jù)以證實(shí)有效性。這些試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以類(lèi)似于傳統(tǒng)的III期臨床試驗(yàn)，或者是將帶有適時(shí)遞進(jìn)設(shè)計(jì)內(nèi)容（AdaptiveComponent）的II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)擴(kuò)展到III期臨床試驗(yàn)，或者是能夠產(chǎn)生可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以證實(shí)有效性的其它試驗(yàn)設(shè)計(jì)。依據(jù)試驗(yàn)制品的臨床研究進(jìn)展具體途徑和早期臨床試驗(yàn)獲得的結(jié)果，需要開(kāi)

14、展一個(gè)以上的有效性臨床試驗(yàn)。有效性試驗(yàn)的概念有利于早期評(píng)價(jià)疫苗的效應(yīng)，促進(jìn)癌癥治療性疫苗更加快速明確的研究進(jìn)展。以下舉例闡述與試驗(yàn)研究基本規(guī)范相關(guān)的有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)及定義。第二階段的隨機(jī)臨床試驗(yàn)可以是以下試驗(yàn)研究： 1、非比較性多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) 按照其嚴(yán)格的定義，第二階段的臨床研究應(yīng)當(dāng)是以單組歷史為對(duì)照的多個(gè)臨床試驗(yàn)所組成，各試驗(yàn)中的受試者均應(yīng)隨機(jī)分配。這些以單組歷史為對(duì)照的試驗(yàn)研究平行進(jìn)行，分配到每個(gè)試驗(yàn)研究項(xiàng)（Arm）的患者之間具有較高的可比性。但由于各試驗(yàn)研究的樣本量小，比較各試驗(yàn)研究之間結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度十分有限，尚不足以對(duì)某一試驗(yàn)項(xiàng)的優(yōu)效性得出肯定的結(jié)論。因此，每個(gè)以單組歷史為對(duì)照的試驗(yàn)研

15、究應(yīng)分開(kāi)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在評(píng)價(jià)各試驗(yàn)研究的結(jié)果時(shí)，應(yīng)以滿(mǎn)足每個(gè)試驗(yàn)的各自統(tǒng)計(jì)學(xué)目標(biāo)為基準(zhǔn)。 2、比較性多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) 這些試驗(yàn)研究可以在主要目標(biāo)檢測(cè)結(jié)果和患者群界定明確的兩個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)之間，有一定把握地比較出顯著的統(tǒng)計(jì)差異，還可以進(jìn)行分層以進(jìn)一步平衡已知的預(yù)后因素。但檢測(cè)結(jié)果最終不一定被III期臨床試驗(yàn)采用，因?yàn)樯餀z測(cè)（生物標(biāo)記）結(jié)果通常相對(duì)于事件發(fā)生時(shí)間（TimetoEvent，TTE）或者二分法（Dichotomous）檢測(cè)指標(biāo)所需要的研究時(shí)間短、樣本量小。另外，由于試驗(yàn)項(xiàng)之間預(yù)先設(shè)置的差值較之III期臨床試驗(yàn)的設(shè)置相對(duì)較大，即使試驗(yàn)制品真有活性也不一定能夠達(dá)到。因此，對(duì)于那些即使僅有提示性而非顯著

16、性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的研究結(jié)果，亦應(yīng)以繼續(xù)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)為宗旨。如果試驗(yàn)規(guī)范，結(jié)果陽(yáng)性，比較性隨機(jī)第二階段的臨床試驗(yàn)可以提供有效性證據(jù)。 3、帶有適時(shí)遞進(jìn)性設(shè)計(jì)的比較性多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn) 這類(lèi)試驗(yàn)相當(dāng)于證實(shí)全新制品有效性的II/III期臨床試驗(yàn)中的II期試驗(yàn)部分，具有傳統(tǒng)III期臨床試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)和前瞻性設(shè)計(jì)以及研究的計(jì)劃性。在預(yù)先界定轉(zhuǎn)換點(diǎn)的有效性試驗(yàn)中，屬于II期部分的研究?jī)?nèi)容具有特定的終結(jié)點(diǎn)。如果能夠達(dá)到預(yù)先明確的有效性目標(biāo)，即可轉(zhuǎn)入完整的III期臨床試驗(yàn)；如果達(dá)不到，即終止試驗(yàn)研究。因此試驗(yàn)的轉(zhuǎn)換點(diǎn)（Triggerpoint）和檢測(cè)指標(biāo)極其重要，轉(zhuǎn)換點(diǎn)需要事先明確界定，相對(duì)比較復(fù)雜。例如，在整個(gè)試

17、驗(yàn)設(shè)計(jì)的前期階段可采用相對(duì)不十分肯定效應(yīng)的終點(diǎn)目標(biāo)（如Molecularresponse，分子應(yīng)答），用于確定是否進(jìn)入后續(xù)擴(kuò)大的研究；而在隨后的擴(kuò)大研究階段則采用比較明確的終點(diǎn)目標(biāo)（如Overallsurvival，總體生存狀況）以確證有效性。在轉(zhuǎn)換點(diǎn)（指評(píng)價(jià)指標(biāo)）的設(shè)置上，不必充分考慮優(yōu)效性（pp）檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)權(quán)重度（Statisticalpower），也不必依靠有效性主要終點(diǎn)。不依賴(lài)終點(diǎn)指標(biāo)可避免過(guò)于憂(yōu)慮統(tǒng)計(jì)學(xué)要求（Payingastatisticalpenalty）。適時(shí)遞進(jìn)的設(shè)計(jì)不僅賦予調(diào)整樣本量的權(quán)利，而且有利于修訂入選者標(biāo)準(zhǔn)以選擇更集中的人群，因而特別有利于尚在早期研究階段的試驗(yàn)疫苗

18、。前期研究階段制定的用于調(diào)整后續(xù)試驗(yàn)人群的評(píng)價(jià)指標(biāo)必須事先明確界定，否則進(jìn)行的適時(shí)遞進(jìn)設(shè)計(jì)不能被接受。在試驗(yàn)開(kāi)始階段不強(qiáng)求設(shè)計(jì)精確的評(píng)價(jià)指標(biāo)，因?yàn)樵讷@取試驗(yàn)早期階段數(shù)據(jù)之前，這樣作難以體現(xiàn)其靈活性，可以根據(jù)中期研究資料重新計(jì)算和調(diào)整樣本量，適時(shí)遞進(jìn)后的研究可以繼續(xù)延伸早期階段已預(yù)先確定的方案（未加改變），也可以執(zhí)行修訂后的臨床方案（轉(zhuǎn)換點(diǎn)之后有改變）。如果在適時(shí)遞進(jìn)式試驗(yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中沒(méi)有啟動(dòng)適時(shí)遞進(jìn)的研究?jī)?nèi)容，則體現(xiàn)的是比較性隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)的特征；但如果啟動(dòng)則將轉(zhuǎn)換成傳統(tǒng)的III期臨床試驗(yàn)。為確證有效性，屬轉(zhuǎn)換后的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可以與早期II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總，除非采用的終點(diǎn)指標(biāo)不同。 4、傳統(tǒng)III期臨床試驗(yàn) 通常是在試驗(yàn)品與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療之間進(jìn)行的大樣本隨機(jī)化的優(yōu)效或者非劣性比較試驗(yàn)，具有明確的臨床研究終點(diǎn)或者替代終點(diǎn)，兩者之間事先界定的差別得到充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度支持，且能夠在終期分析中鑒別出分層后的變異。此外，還設(shè)立次要終點(diǎn)指標(biāo)以充分闡釋試驗(yàn)品對(duì)治療人群的效應(yīng)。 5、PPTs與ETs串聯(lián)的試驗(yàn)（TandemPPTsandETs） 在有些情況下，可以將PPTs（有臨床終點(diǎn)）與ETs串聯(lián)進(jìn)行研究。這類(lèi)研究需要進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)和計(jì)劃，通常為隨機(jī)化的試驗(yàn)。在既定情況下，該設(shè)計(jì)的最優(yōu)化取決于許多因素，包括臨床試驗(yàn)設(shè)置的復(fù)雜性，獲得