1、協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿炎癥炎癥(ynzhng)與動脈粥樣硬化與動脈粥樣硬化XX協和醫院 第一頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿動脈粥樣硬化發生的機制動脈粥樣硬化發生的機制(jzh) 炎癥假說炎癥假說n1973 R.Ross提出“損傷修復”假說n1986 R.Ross解釋(jish)“損傷”是內皮功能受損n1990 Lippy, Ridker等：炎癥在動脈粥樣硬化發生與發展的作用n1999 R.Ross：動脈粥樣硬化是炎性疾病第二頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿炎癥炎癥(ynzhng)與動脈粥樣硬化與動脈粥樣硬化n炎癥學說的依據n炎癥的始動因素n怎樣辨識炎癥的存

2、在炎癥的標記物nhsCRP的應用(yngyng)價值n對炎癥進行干預n問題、展望n結論第三頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿n 第四頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿n 第五頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿Typical AtherosclerosisEccentric lesionLipid depositsFocla distribution第六頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿不穩定不穩定(wndng)的動脈粥樣硬化斑塊的動脈粥樣硬化斑塊薄的，破裂(pli)的纖維帽及血栓致密的巨噬細胞(xbo)浸潤 Boyle et al. 1997Da

3、vies and Ho 1998第七頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿Libby. Circulation 1995;91:28442850.T 淋巴細胞 巨噬泡沫細胞 (組織(zzh)因子+) “活化的” 內膜平滑肌細胞 (HLA-DR+) 正常中層平滑肌細胞纖維(xinwi)帽中層(zhngcng)管腔放大區管腔脂核脂核易損斑塊穩定性斑塊脆弱脆弱的特性的特性和和穩定性斑塊穩定性斑塊第八頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿炎性細胞對纖維炎性細胞對纖維(xinwi)帽的作用帽的作用n巨噬細胞 分泌金屬(jnsh)蛋白酶（MMPs） 降解細胞外基質 誘導平滑肌細胞凋亡nT淋

4、巴細胞： 分泌細胞因子干擾素（IFN）抑制平滑肌 細胞增殖 誘導平滑肌細胞凋亡第九頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿炎癥與動脈炎癥與動脈(dngmi)粥樣硬化粥樣硬化n炎癥學說的依據n炎癥的始動因素n怎樣辨識炎癥的存在炎癥的標記物nhsCRP的應用價值n對炎癥進行干預(gny)n問題、展望n結論第十頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿脂質脂質氧化氧化(ynghu)低密度脂蛋白低密度脂蛋白（OxLDL） OxLDL衍生物衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 內皮細胞內皮細胞 單核細胞單核細胞細胞細胞(xbo)粘

5、附分子粘附分子 促炎性細胞促炎性細胞(xbo)因子因子化學吸引分子化學吸引分子第十一頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿感感 染染n肺炎衣原體（CP）TWAR病株(bn zh)n巨噬細胞病毒CMVn幽門螺桿菌n皰疹病毒n 第十二頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿血清血清-流行病學流行病學(li xn bn xu)的依據的依據 Saikku(1998) 血清CP抗體(kngt)（+） AMI 68% 慢性冠心病心絞痛 50% 無冠心病 17%第十三頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿血清血清(xuqng)流行病學前瞻性研究流行病學前瞻性研究血清抗體（+）、無心血管

6、病 平均(pngjn)隨診9-10年幽門螺桿菌 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.01.15(99%CI,0.96 to 1.37)P:NS第十四頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿CPStudy No of cases Degree of adjustment Wald et al7 647 +Present study 496 +Ridker et al8 343 +Strachan et al9 278 +Tavendale et al10 252 +Nieto et al11 246 +Ridker et al12 85 +Miettinen et al1

7、3 202 +Haider et al14 199 +Saikku et al15 102 + Siscovik et al16 100 +Glader et al17 78 +Von Hertzen et al18 67 +Ossewarde et al19 54 +Gupta et al20 20 +Total 31691.15(95%CI,0.97 to 1.36)Odds ratio and confidence intervals 0.25 0.5 1 2 4 8P:NS第十五頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿粥樣斑塊中找到微生物粥樣斑塊中找到微生物n人類粥樣斑塊, 通過

8、各種檢測技術 如PCR、電鏡等可以(ky)找到CMV、CP、皰疹病毒nMelnick:血清CMV病毒抗體（+）的周圍動脈硬化患者，手術中取出的斑塊組織CMV陽性率達76%n無斑塊的動脈中也可檢到CMV、CPn微生物是參與者抑或是旁觀者第十六頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿抗生素干預抗生素干預(gny)實驗實驗n已發表的不下二十余項研究，結果是混亂的nACACAMIC實驗：冠心病患者血清(xuqng)CP抗體（+） 隨機雙盲給予阿奇霉素、隨診兩年 干預組（150） 對照組（152）心血管事件 22 25RR : 0.89 P=0.74第十七頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化

9、講稿抗生素干預抗生素干預(gny)實驗實驗n要求： 1、病例數：3000-4000例 2、服藥時間不能太短，應有足夠的劑量n正在進行(jnxng)的研究：針對CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可結束 第十八頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿第十九頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿可能做為炎癥可能做為炎癥(ynzhng)標記物者標記物者n內皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectinn細胞因子 IL-6 TNF n一般性物質 CRP 血清(xuqng)淀粉樣蛋白A第二十頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講

10、稿C反應反應(fnyng)蛋白（蛋白（CRP）n由肝細胞合成和分泌(fnm)n能與肺炎球菌細胞壁的C多糖結合n是一種急性反應蛋白，在急性炎癥及創傷時可在24-48小時內劇增數十倍至百倍n老的方法只能測定3mg/dl的濃度第二十一頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿高敏高敏C反應反應(fnyng)蛋白（蛋白（hsCRP）n可測到0.01mg/dl的血濃度n根據美國一項5000人群的調查資料 人群分布(fnb)呈右偏態，按5等分法分級 分級 CRP濃度（mg/dl） 估計危險度 1 0.01-0.06 低度 2 0.07-0.11 輕度 3 0.12-0.19 中度 4 0.20-0.3

11、8 高度 5 0.39-1.50 最高度 第二十二頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿hsCRP優優 點點n 在慢性炎癥(ynzhng)患者血濃度長期穩定n半衰期較長（19hr）n無晝夜變化n測定方法簡便缺缺 點點n非特異性n急性炎癥時增高，炎癥控制后2-3周恢復n慢性炎癥如類風濕病等患者增高，在此類患者不能用以評估心血管病危險性第二十三頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿 hsCRP是預測(yc)心血管病危險性的獨立而又較敏感的指標第二十四頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿Ridker 對絕經對絕經(ju jn)后無心血管病的婦女后無心血管病的婦女28263人

12、隨診人隨診3年年122例發生終點事件，另選244例進行配對分析其標記(bioj)物基線標記物 發生事件 未發生事件 P hsCRP(mg/dl) 0.42 0.28 0.001Serum Amyloid A(mg/dl) 0.63 0.52 0.003SIAM-1(mg/dl) 349.7 321.3 0.03 IL-6(pg/dl) 1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl) 132.2 121.5 0.003TC/HDL-C 5.5 4.6 3.0mg/dl者65%n由UT發展(fzhn)至AMI者 90%3.0mg/dl第二十九頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿Li

13、ndah1UT及NQMI 965例 隨診5個月CRP(mg/dl) 10.0 P死亡率(%) 1.6 4.6 6.9 0.045死亡(swng)+MI(%) 9.3 14.2 19.1 0.002第三十頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿第三十一頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿他汀類藥物他汀類藥物nCARE：普伐他汀二級預防n512例有基線(jxin)及5年后的hsCRP測定值 Baseline 5 Years Difference P (mg/dl) (mg/dl) (%) Median levels Placebo 0.24 0.25 +4.2 0.2 Pravas

14、tatin 0.23 0.19 -17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43 +19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31 -18.4 0.002第三十二頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿0 00.050.050.10.10.150.150.20.20.250.250.30.30.350.350.40.40.450.450.50.5BaselineBaseline5 Years5 YearsPlaceboPravastatinPlaceboPravastatinP=0.002P=0.007Median (solid line

15、s) and mean (dotted lines) levels of CRP at baseline and at 60 months, according to placebo or pra-vastatin assignment.第三十三頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿PRINCE Studyn 前瞻性隨機實驗(shyn)n觀察普伐他汀能否降低CRPn1702人無心血管病史n治療組給與普伐他汀40mg/dln24周第三十四頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿PRINCE結果結果(ji gu) Placebo Pravastatin Variables (n=83

16、7) (n=865) CRP,median (IQR),mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43) 0.20(0.09-0.42) 12Weeks 0.19(0.09-0.42) 0.16(0.08-0.36) 24Weeks 0.20(0.09-0.43) 0.16(0.08-0.35) CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4) -0.020(-14.7) 24Weeks 0.00(2.7) -0.02(-14.2) P value* 0.90 0.001第三十五頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿CRP

17、的降低與的降低與LDL-C的降低關系的降低關系(gun x)不密切不密切LDL-C160 0.001(-0.073 to 0.070) -0.026(-0.111 to 0.039)LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073) -0.019(-0.119 to 0.040)Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl-0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.02基線CRP水平(shupng)是決定CRP降低程度的決定因子第三十六頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿

18、在AF/CAPSTex/CAPS他汀一級預防試驗中5742例有基線(jxin)及隨診一年后的 hsCRP 記錄洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001)第三十七頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿依依TC/HDL-C及及hsCRP的值的值(高或低于中位值高或低于中位值)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian(n=1525)Cholesterol ratiomedian(n=1346)Cholesterol ratiomedian,C-reactive proteinmedian,C-reactive proteinmedian(n=1528)Cholesterol ratiomedian,any C-reactive protein(n=2871) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Lovastatin Superior Placebo Superior第三十八頁，共四十六頁。協和醫院炎癥與動脈粥樣硬化講稿阿司匹林阿司匹林( s p ln