1、中藥注冊申請常見問題及案例分析中藥室：柳燕 目錄一、中藥與化藥研發的共通之處二、中藥與化藥研發的區別之處三、中藥研發的常見問題四、國家局新政策動向2022-4-21頁面 2一、中藥與化藥研發的共同常見問題1、一切的一切歸根結底就是、一切的一切歸根結底就是臨床臨床 新藥研發的原因臨床需要 新藥研發的目的臨床應用 新藥研發的過程臨床需要應用安全、有效的藥物+頁面 3保證藥物安全、有效的有效途徑保證藥物安全、有效的有效途徑 質量控制 工藝 藥效 毒理 臨床2022-4-21頁面 4二、中藥與化藥研發的區別之處1、研發過程、研發過程 化藥：物質合成、雜質研究 中藥：有效物質分離純化、有效指標的確定20

2、22-4-21頁面 52、立題來源、立題來源化藥：高通量篩選、me-too等中藥：古方、民間研發、臨床驗方、天然藥物、 全新組方等2022-4-21頁面 6三、中藥研發常見問題1、針對有效性、安全性的基礎研究不夠、針對有效性、安全性的基礎研究不夠有效、安全的物質基礎？工藝設計的思路？確定工藝的依據？2022-4-21頁面 7治療感冒的臨床經驗方2022-4-21頁面 8魚腥草黃芩柴胡葛根醇提液流浸膏溶液大孔樹脂洗脫液制劑問題：1、針對 有效性的基礎研究不夠。2、丟棄了魚腥草中揮發油、柴胡中柴胡皂苷類等有效成分。分析：1、魚腥草所含揮發油，柴胡所含柴胡皂苷類等成分是治療感冒的有效 成分。2、中藥

3、復方選用大孔樹脂純化的依據不充分。結論：1、中藥復方的提取純化工藝應有充分的合理性依據，如有針對性的基礎研究等。2、中藥復方制劑不應盲目純化。2022-4-21頁面 9【功能主治】活血化瘀。用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等。2022-4-21頁面 10丹參水提液藥渣醇提液制劑棄去問題：以單一 有效成分為目標設計生產工藝。分析：以前認為丹參中活血化瘀作用的主要是丹參酮類化合物。但相關研究顯示，丹參中起活血化瘀作用的主要是水溶性成分的丹酚酸等，而脂溶性成分中丹參酮類主要起抗菌、消炎等作用。工藝中舍棄了主要有效 成分結論：僅以某一個指標成分（或有效成分）的轉移率作為考察指標具有其局限性。2022

4、-4-21頁面 112、有效部位確定依據不充分、有效部位確定依據不充分處方：處方：JM油工藝：工藝：HJ經壓榨得到的油類（不飽和脂肪酸）其中含量較高的三種成分為油酸、亞油酸、 -亞麻酸（分別不少于15%、20%、25%）有效部位確定為：有效部位確定為：不飽和脂肪酸（主要由油酸、亞油酸、 -亞麻酸組成）功能主治：功能主治：抗炎平喘，祛痰止咳。用于支氣管哮喘。有效部位確定依據：有效部位確定依據：文獻資料：文獻資料：檢索國內文獻，尚無上述三成分治療支氣管哮喘方面的依據。補充提供的英文文獻，說明了亞麻酸的作用機理。試驗資料：試驗資料：未進行有效部位確定試驗；未設計與JM所含其他成分進行對比研究。202

5、2-4-21頁面 12分析分析臨床經驗：臨床經驗：JM作為治療心衰的利水平喘藥物有臨床應用，與現申請適應癥支氣管哮喘有差距；且其臨床應用多研成粉末后直接服用或水煎煮服用。工藝篩選：工藝篩選：現提取了JM油脂部分（含有較多的不飽和脂肪酸，其中含量較高的三種成分在較多的食用或藥用油脂中均存在），其與平喘等藥理作用的關系尚不清楚。未針對目標適應癥進行工藝篩選研究。2022-4-21頁面 13試驗依據：試驗依據：以JM中所含的不飽和脂肪酸作為平喘作用的有效部位缺少直接證據。文獻資料：文獻資料：提供了有效部位中所含成分“-亞麻酸”的作用機理研究資料； -亞麻酸：能夠抑制肥大細胞核嗜堿性粒細胞脫顆粒反應，

6、減少炎癥介質的釋放但并不代表JM的作用，也不能代表有效部位的整體作用。結論：結論：將油脂中普遍存在的三種不飽和脂肪酸確定為有效部位依據不足。2022-4-21頁面 143、有效部位組方配比依據不充分、有效部位組方配比依據不充分處方：處方：LQZ總酚、LQZ油（比例：4:1，以提取物投料） 來源于單味藥材，同時申報兩個提取物，均達到有效部位要求工藝及有效部位篩選研究：工藝及有效部位篩選研究： 在文獻調研的基礎上，從單味藥材LQZ中提取分離出揮發油類及水溶性的總酚類成分。 對不同工藝提取的4種有效部位進行藥效學篩選，比較4種部位的解熱抗炎活性。結果：結果： 揮發油解熱作用； 總酚解熱作用和抗炎作用

7、2022-4-21頁面 15配比試驗配比試驗動物模型，對流感病毒感染小鼠肺炎模型的影響分析：動物模型選擇與有效部位篩選試驗的模型不同未提供總酚和油劑量比例選擇的依據4:1組和5:1組數據差異大，原因？拮抗作用？2022-4-21頁面 16分組分組給藥比例給藥比例肺指數肺指數抑制率（抑制率（%）模型組-1.560.38-總酚：油3:11.080.21*624:11.010.17*725:11.500.1310:11.200.30441:01.070.20*64立題目的：立題目的：增效？減毒？互補？組方合理性的試驗依據：組方合理性的試驗依據：（1）各組分的藥效學作用（配伍研究）（2）拆方試驗（最佳

8、配比研究） 模型選擇：擬定適應癥的主要藥效學模型 研究內容：各組分量效關系探索、不同配比試驗、確證性試驗 設計關注：勿使研究后置、體外試驗模型的價值、試驗的全面 性、根據立題目的設計針對性試驗（如減毒目的， 需結合安評比較）（3）各組分相互作用研究（藥代研究）2022-4-21頁面 174、立項時未關注安全性信息、立項時未關注安全性信息處方：處方：松香提取物工藝：工藝：由松香提取的有機酸類制成的有效部位制劑 （其中，松香酸79-83%，總有機酸82-84%）功能主治：功能主治：清熱解毒，祛瘀燥濕，祛風止癢。主治銀屑病。立題依據：立題依據：神農本草經中關于松香的描述：松香，味甘、性溫。功能燥濕殺

9、蟲，撥毒生肌，止癢止痛，臨床用于疥瘡濕瘡，疔毒、風濕痹痛以及扭打挫傷等。 松香用于銀屑病僅一篇報道（外用）試驗依據：試驗依據：未提供松香酸作為有效部位確定的依據提示：提示：一般為外用，無確切的口服給藥治療銀屑病的臨床應用經驗。2022-4-21頁面 18動物安全性試驗結果：動物安全性試驗結果：動物長期毒性實驗顯示：動物長期毒性實驗顯示：肝臟毒性的程度與給藥劑量的增高及給藥時間的延長具有明確的量效關系和時效關系 兩種動物長期毒性試驗結果均顯示肝臟為毒性靶器官有安全性擔憂查閱文獻報道“銀屑敵膠囊”案 嚴重不良反應：嚴重不良反應：1例因肝臟毒性致死，1例左眼失明，1例聽力降低等 原因：原因：非法添加

10、“松香酸” 有關技術部門分析：有關技術部門分析：“銀屑敵膠囊”中添加的松香酸含量25%-28%，日用量1.2-1.5g至1.344-1.68g（申請品種松香酸日用量在其范圍之內）分析：分析：動物試驗結果與出現臨床報道的毒性靶器官相吻合，肝臟毒性確切。立題時未關注安全性信息。2022-4-21頁面 19有效成分新藥立項時應關注的內容有效成分新藥立項時應關注的內容1、方法：以基礎試驗研究為主要依據參考文獻報道和臨床線索參考非臨床藥代研究統籌設計和綜合分析試驗結果2022-4-21頁面 202、注意：、注意：重視前期基礎研究重視篩選試驗重視比較研究重視確定性研究重視臨床價值2022-4-21頁面 2

11、1中藥立項應關注的問題中藥立項應關注的問題1、立項缺乏試驗證據、立項缺乏試驗證據未重視文獻總結：沒有系統手機、歸納、分析文獻，如藥材的化學、藥理、毒理和臨床應用等方面的文獻總結和歸納研究缺乏比較研究：藥物的主要有效成分與其藥材、提取物及已上市的單味藥材制劑的主要成分間的關聯；缺乏試驗依據或依據不足：缺乏試驗結果支持臨床定位的證據（試驗設計問題、綜合分析不夠、深入研究不夠）2022-4-21頁面 222、立題缺乏整體聯系、立題缺乏整體聯系以富集成分為主要目標，缺乏關注不同類型成分與動物藥效作用聯系缺乏藥效研究試驗指標與臨床適應癥定位評價指標的聯系缺乏關注新藥新穎性和創新性的特點2022-4-21頁面 233、立題缺乏醫學支持、立題缺乏醫學支持不了解疾病的臨床診療和科學進展，錯誤地將不能作為正確依據的循證線索作為立題的終于依據；中藥