1、1 （與與G蛋白無關蛋白無關） 受體受體Tyr激酶激酶 (receptor tyrosine kinases，RTKs); 結合結合Tyr激酶的受體激酶的受體（酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（TPK聯系的聯系的受體）受體）; 受體鳥苷酸環化酶受體鳥苷酸環化酶; 受體受體Tyr磷酸（酯）酶磷酸（酯）酶; 受體受體SerThr激酶。激酶。 除除以外，余以外，余4種均兼有種均兼有受體受體和和酶酶兩個功能。兩個功能。2 3 （細胞外信號）（細胞外信號）EGF、PDF等等具具TPK活性的受體活性的受體GRB2 PSOS Pras-GTP Praf調節其他蛋白活性調節其他蛋白活性MAPKKK PMAPKK

2、MAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子反式作用因子調控基因表達調控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)4 Ras通路：通路： 催化型受體與配基結合后發生自身磷酸化，催化型受體與配基結合后發生自身磷酸化，并通過中介分子并通過中介分子Grb2和和SOS激活激活Ras蛋白。蛋白。Ras蛋白：蛋白： 單鏈多肽，原癌基因單鏈多肽，原癌基因ras編碼，編碼，Mw21kd，作用類似于作用類似于G蛋白，又名蛋白，又名P21蛋白，小蛋白，小G蛋白蛋白 RasGTP-活性狀態活性狀態 RasGDP-無活性狀態無活性狀態 本身無調節活性結構。本身無調節活性結構。5 GTP酶活化蛋白酶

3、活化蛋白(GAP)增加增加Ras蛋白蛋白GTPase活性活性(負調節負調節) 鳥苷酸釋放蛋白鳥苷酸釋放蛋白GNRP(或或GEF)促進促進Ras蛋白結合蛋白結合GTP，(激活激活)（為主要調節蛋白為主要調節蛋白） SOS：son of sevenlessSOSSOS來歷：果蠅復眼發育67Grb2（growth factor receptor binding protein2) （含含1個個SH2和和2個個SH3）SOS均有均有SH2和和SH3結構域；結構域； 靜息細胞中，靜息細胞中，Grb2的的SH3（C端）與端）與SOS（富含富含Pro）結合。結合。 質膜受體被配體激活后，質膜受體被配體激活后

4、，TPK活性使受體活性使受體Tyr磷酸化，磷酸化，Grb2N端端SH2結合其，吸引結合其，吸引Grb2SOS復合物復合物向質膜靠向質膜靠近，近，SOS與與Ras靠近，靠近，SOS的核苷酸轉移酶活性，使得的核苷酸轉移酶活性，使得RasGDP轉變為轉變為RasGTP，其活化，其活化Raf蛋白；蛋白；8Raf蛋白： 具有具有serThr蛋白激酶活性，為下述系統激活因子蛋白激酶活性，為下述系統激活因子 （cRaf1，BRaf，ARaf） 保守區域保守區域CR1：鋅指結構：鋅指結構 CR2：含可被磷酸化的：含可被磷酸化的Ser/Thr CR3：激酶結構域：激酶結構域 Ras使使Raf定位于質膜，激活定位

5、于質膜，激活Raf的激酶活性。的激酶活性。 （Raf的的Ser/Thr磷酸化，磷酸化，cRaf1需需Tyr磷酸化）磷酸化）MAPK系統（系統（mitogen-activated protein kinase)： 包括包括MAPK （MEK，細胞外信號調節，細胞外信號調節激酶激酶） 、 MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK即即Raf蛋白蛋白），），是一組酶兼底物的蛋白分子。是一組酶兼底物的蛋白分子。 MAPKK：雙激酶，：雙激酶，Ser/Thr及及Tyr磷酸化磷酸化9 （細胞外信號）（細胞外信號）EGF、PDGF等等具具TPK活性的受體活性的受體GRB2 PS

6、OS Pras-GTP Praf調節其他蛋白活性調節其他蛋白活性MAPKKK PMAPKKMAPK P P P細細胞胞核核反式作用因子反式作用因子調控基因表達調控基因表達細細胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)10MAPK擁有擁有5個成員的家族。目前認為起著重要作用個成員的家族。目前認為起著重要作用11 引發組裝胞內信號復合物（暫時）將信號傳遞到細胞內部。引發組裝胞內信號復合物（暫時）將信號傳遞到細胞內部。 信號蛋白的不同組合形式信號蛋白的不同組合形式，產生，產生不同的細胞應答不同的細胞應答12PLCRTK膜受體膜受體Grb2PSOSPRasGTPcAMPPKAPIP2DAGIP3PKCCAMK 修飾轉錄因子和調節因子修飾轉錄因子和調節因子 反式作用因子反式作用因子 順式作用元件順式作用元件 原癌基因激活（快速）原癌基因激活（快速）RafPMAPKKKPMAPKKPMAPKPEGF、FDGF等等膜胞漿核核？13 1.活化的活化的PKA對此途徑的負調節作用對此途徑的負調節作用 Raf是是PKA的天然底物，其的天然底物，其Ser43被其磷酸化被其磷酸化后，降低后，降低Raf與與RasGTP結合的親和力。結合的親和力。 2.PK