1、新化學物毒理學安全性評價面臨的機遇和挑戰Page 2目錄 毒理學安全性評價的挑戰2毒理學安全性評價的機遇3毒理學安全性評價的概念1Page 3一、毒理學安全性評價的概念n安全性（safety）是指在規定的條件下暴露某種因素不產生損害作用的實際確定性，即實際無危險或危險度可為社會接受（可忽略），安全性是危險的倒數。 在毒理學中，安全是指在控制到最小暴露的使用量和使用方式的規定條件下，不導致損傷的概率。 對于藥物或健康相關產品，安全是指可以應用對預期治療目的必須而對健康損害效應危險最低的范圍。Page 4一、毒理學安全性評價的概念是管理毒理學的重要內容，是利用規定的毒理學程序和方法評價化學物對機體

2、產生有害效應（損傷、疾病或死亡），并外推在通常條件下暴露化學物對人體和人群的健康的安全性。安全性評價（safety eayluation）Page 5二、毒理學安全性評價的挑戰成千上萬的新化學物需要進行毒性評價1部分疑難問題急待解決2如何評價新型產品的安全性3Page 61、成千上萬的新化學物需要進行毒性評價 目前全世界使用的化學物達4000多萬種，每年投放市場的新化學品達1萬種以上。按現行毒理學安全性評價方法遠遠不能滿足化學物快速增長的需求。如果毒理學評價方法沒有明顯改變，就很難完成如此數量巨大的評價任務。從藥物研制開發而言，毒理學評價是除臨床試驗外耗時最長的、耗費最多一個環節。我國現階段大

3、部分毒理學評價機構每年開展毒性檢測評價的數量從幾十份到三、四百份不等，遠遠不能滿足實際工作的需要Page 72、部分疑難問題急待解決 毒理學研究主要是用動物作為試驗對象，但最終目的是評價有毒有害因素對人體健康的影響。如何外推動物種屬之間的毒性問題，特別是從動物外推到人是一個非常復雜的技術問題；如何確定化學物在長時間低劑量下的毒性作用；如何研究幾種化學物混合后的毒性及其相互作用；如何確定環境因素和遺傳因素在某些疾病中的作用大小。這些問題都是毒理學本身尚未解決的問題，這在很大程度上影響了毒理學功能的發揮。Page 83、如何評價新型產品的安全性 新型產品不斷出現，既給人類社會帶來有益的方面，但同時

4、也給醫療衛生領域帶來新的挑戰。因為這些產品在很大程度上不適合用現行方法進行可靠的評價。轉基因食品和藥物、生物農藥和新型生物制品（單克隆抗體、DNA疫苗、重組細胞因子、基因治療制品、反義藥物、克隆組織或器官、干細胞移植等）等將為農業、醫療帶來革命性的變化，有廣闊的發展前景，但同時也帶來安全性評價的新問題，因為這些產品無法用現行方法進行可靠的評價。Page 93、如何評價新型產品的安全性 同樣，蛋白質誘變劑、RNA突變和微量營養物在缺乏或低于一定劑量下的遺傳毒性問題在理論和方法上都還無法解決。因此對于這些新型產品的安全性評價問題，也是毒理學面臨的挑戰。 總之化學產品急劇增加、某些方法和技術還有待改

5、進，不能適應發展需求。Page 10三、毒理學安全性評價的機遇毒理學正在經歷一次重要的變革由低通量測試向高通量測試(high throughput testing)發展新理論、新技術和新方法為毒理學發展提供良好的機遇新技術、新方法為毒理學的發展提供了強有力的技術支持由單一用途向多用途、多領域發展Page 111、毒理學正在經歷一次重要的變革 近年來，生命科學在新理論和新技術上有了突飛猛進的發展，以基因組學、蛋白質組學和組合化學三個大規模科學為代表的新學科不斷涌現。使人們對基因和基因組的認識，對生命本質的認識和認識生命、健康的手段取得了重要的進展。可認為毒理學正在經歷一次從理論到實踐的重要變革。

6、Page 122、新技術、新方法為毒理學的發展提供了強有力的技術支持 近年來，新技術、新方法不斷涌現。如包括基因芯片或DNA微陣列或芯片實驗室、蛋白芯片、組織芯片、細胞芯片、表型芯片等的生物芯片技術；轉基因和knockout技術、報告基因技術、干細胞技術、基因或蛋白質差異表達檢測技術、實時定量PCR(real -time and quantitative PCR)技術、蛋白質組技術平臺、代謝組技術平臺、發光技術、熒光/比色、干細胞培養技術等等。這些新技術已經在毒理學研究中得到成功應用，成為毒理學研究的重要手段，并根據這些方法或技術建立了一些新的毒性測試方法、評價模型。Page 133、新理論、

7、新技術和新方法為毒理學發展提供良好的機遇 人體和其他生物的基因組計劃、乙基亞硝基脲小鼠突變篩選計劃、環境基因組計劃等的完成或進展，細胞凋亡和細胞脹亡等細胞死亡模式、細胞信號轉導通路、細胞周期調控和細胞分化機制等的研究進展，為毒理學的發展提供了理論指導。在已進行的所有研究中，毒作用都有直接或間接的基因改變，由于DNA的表達可作為毒性高度敏感的信息化標志物，這為解決低劑量的毒性評價提供了可能；由于基因的同源性（人的基因數為39000條，鼠僅比人少300條，約1差異），這為從基因水平解決毒作用的種屬差異提供了可能，如現正在研究的橋式生物標志物(bridging biomarker)；生物芯片技術可用

8、于篩選毒性相關基因、揭示毒作用的基因表達譜、快速篩選毒物、篩選和檢測基因多態性、檢測基因突變、進行安全性評價等，從而為解決化學物的聯合作用、高通量的篩選化學物、闡明毒作用機制等長期困擾毒理學的難題提供了可能。Page 144、由低通量測試向高通量測試(high throughput testing)發展 現行毒性試驗均為低通量方法，今后將建立大量中、高通量的毒性試驗方法，以滿足快速、早期測試新產品的需求，目前已建立了某些細胞毒性、遺傳毒性、胚胎毒性和致畸性的高通量方法。如96孔和384孔板的高通量彗星試驗和利用胚胎干細胞的體外模型系統檢測遺傳毒性等方法。Page 155、由單一用途向多用途、多領域發展 目前毒理學存在的一個重要問題是功能單一，今后將進一步拓展研究領域，特別是功能基因組學、疾病基因組學、藥物發現等領域。因為現代醫學研究證明,人類疾病都直接或間接地與基因有關。從這個意義上，人類所有疾病都可視為“基因病”。Page 16 綜上所述，毒理學面臨來自社會、自身理論和方法不能適應發展需求的嚴峻挑戰，必需在理論和方法上進行創新。同時我們也有理由相信毒理學正面臨重要的發展機遇，社會的需求作為毒理學發展的推動力，物理、化學、