1、【商品名稱】OFEV【通用名稱】尼達尼布膠囊【英文名稱】nintedanib【產品規格】100mg×60粒/盒 150mg×60粒/盒【產品價格】100mg/盒/12000元 150mg/盒/15000元【生產企業】德國勃林格殷格翰【功能主治】OFEV是一種激酶抑制劑適用為特發性肺纖維化(IPF)的治療。【規 格】 膠囊：150mg和100mg【用法用量】 推薦劑量：150mg每天2次間隔約12小時與食物服用。 考慮暫時劑量減低至100mg，治療中斷，或終止為處理不良反應。 治療前，進行肝功能檢驗。【不良反應】最常見不良反應(5%)是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲

2、減退，頭痛，體重減輕，和高血壓。【注意事項】 肝酶升高：用OFEV曾發生ALT，AST，和膽紅素升高。治療前和期間監視ALT，AST，和膽紅素。可能需要暫時減低劑量或終止。 胃腸道疾病：用OFEV曾發生腹瀉，惡心，和嘔吐。第一個征象用充分水化和止瀉藥(如，洛哌丁胺loperamide)或抗吐藥治療患者。如盡管對癥治療嚴重腹瀉，惡心，或嘔吐持續終止OFEV。 胚胎胎兒毒性：應勸告育齡婦女對胎兒潛在危害和避免成為妊娠。 曾報道動脈血栓栓塞事件。當治療患者處于較高心血管風險包括已知冠狀動脈疾病謹慎使用。 曾報道出血事件。只有已知出血風險患者期望獲益勝過潛在風險時使用FEV。 曾報道胃腸道穿孔。最近腹

3、部手術治療患者謹慎使用OFEV。發生胃腸道穿孔患者終止OFEV。只有有已知胃腸道穿孔風險如期望獲益勝過潛在風險才使用OFEV。【購買須知】為了把產品準確無誤的送到您的手中,請在付好款項之后提供準確的收貨地址，電話，姓名。我們收到你的付款通知后當天準時發貨。批量訂購可優惠，歡迎來電咨詢。供應OFEV(nintedanib)尼達尼布價格與說明書【藥品名稱】    商品名稱OFEV    通用名稱尼達尼布    英文名稱nintedanib【產品價格】100mg/盒/12000元      150mg/盒/15

4、000元【功能主治】OFEV是一種激酶抑制劑適用為特發性肺纖維化(IPF)的治療。 【用法用量】 推薦劑量：150mg每天2次間隔約12小時與食物服用。 考慮暫時劑量減低至100mg，尼達尼布價格 治療中斷，或終止為處理不良反應。 治療前，進行肝功能檢驗。【不良反應】最常見不良反應(5%)是：腹瀉，惡心，腹痛，嘔吐，肝酶升高，食欲減退，頭痛，體重減輕，和高血壓。【注意事項】 肝酶升高：用OFEV曾發生ALT，AST，和膽紅素升高。治療前和期間監視ALT，AST，和膽紅素。可能需要暫時減低劑量或終止。 胃腸道疾病：用OFEV曾發生腹瀉，惡心，和嘔吐。第一個征象用充分水化和止瀉藥(如，洛哌丁胺lo

5、peramide)或抗吐藥治療患者。如盡管對癥治療嚴重腹瀉，惡心，或嘔吐持續終止OFEV。 胚胎胎兒毒性：尼達尼布規格 應勸告育齡婦女對胎兒潛在危害和避免成為妊娠。 曾報道動脈血栓栓塞事件。當治療患者處于較高心血管風險包括已知冠狀動脈疾病謹慎使用。 曾報道出血事件。只有已知出血風險患者期望獲益勝過潛在風險時使用FEV。 曾報道胃腸道穿孔。最近腹部手術治療患者謹慎使用OFEV。發生胃腸道穿孔患者終止OFEV。只有有已知胃腸道穿孔風險如期望獲益勝過潛在風險才使用OFEV。【生產企業】德國勃林格殷格翰在2014年美國胸科年會上，公布了與吡非尼酮相關的兩項試驗結果。該兩項3期試驗顯示，吡非尼酮和Nin

6、tedanib與安慰劑相比，在降低特發性肺纖維化進程方面明顯更好。吡非尼酮研究對555名患者進行了52周的隨訪，結果顯示這款藥物與安慰劑相比，可使相對死亡風險或疾病進程降低43%。吡非尼酮治療常見的副作用有胃腸道及皮膚相關副作用，但這些副作用通常為輕度至中度。在另一研究中，1066名患者被隨機配給一天兩次的Nintedanib或安慰劑。在第一項試驗中，Nintedanib用藥患者肺活量的年下降值為114.7mL，安慰劑組患者為239.9mL，第二項試驗中，Nintedanib用藥患者與安慰劑患者的這一數據分別為113.6mL和207.3mL。Nintedanib用藥患者最常見不良事件是腹瀉，由

7、于這種副作用，有不到5%的受試者中止研究。一篇評論稱，吡非尼酮與Nintedanib的研究具有變革性，為臨床醫師在管理這種疾病時提供了選擇。吡非尼酮長期治療特發性肺纖維化安全性的綜合評價背景和目的：已有多國批準可口服吡非尼酮治療特發性肺纖維化（IPF）。我們依據4項吡非尼酮治療IPF的臨床試驗對吡非尼酮安全性進行綜合評價。方法：所有參加過CAPACITY 004和006研究，服用每天2403 mg劑量吡非尼酮的患者、參加過2項開放研究（002和012）中1項并服用過吡非尼酮的患者都被納入進行分析。在從基線到研究結束后28天期間對藥物安全性進行評價。結果：共對789名患者進行了分析。吡非尼酮的暴

8、露年中位數為2.6年（1周-7.7年），累積為2059個暴露人年（PEY）。胃腸道和與皮膚相關不良事件最常見，大都為輕中度，極少導致研究終止。ALT和AST水平超過正常值上限3倍發生情況為21/789（2.7%），AST/ALT升高調整后的發病率為1.7/100 PEY。結論：對接受吡非尼酮治療IPF的2059 PEY安全性綜合評價結果表明長期服用吡非尼酮安全且耐受性良好。 引言吡非尼酮是一種新型抗纖維化藥物，已經在歐洲、北美、亞洲和拉丁美洲多國獲批治療特發性肺纖維化這一以肺功能和運動能力的下降為特點的慢性、不可逆、致命的肺部疾病。臨床前研究證明吡非尼酮在多種體外和動物模型中具有抗纖維化和抗炎

9、作用。在肺纖維化模型中，吡非尼酮抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，減少細胞和組織學纖維化的標記物，減輕肺功能下降程度。在一項評價吡非尼酮安全性的納入54名經過傳統治療后病情惡化的IPF患者的非盲研究中，服用吡非尼酮40 mg/kg/天（最大劑量3600 mg /天）最長2年一般耐受性良好。胃腸道和與皮膚相關不良事件常見但很少導致治療終止。吡非尼酮的臨床療效和安全性已被4項隨機雙盲安慰劑對照研究證實。4項研究包括在日本進行的1項2期研究和1項2期研究，還有2項在北美、歐洲及澳大利亞進行的跨國3期（CAPACITY）研究。Spagnolo等根據3項3期研究的獨立數據分析報道吡非尼酮能改善患者無進展

10、生存期。在多項3期研究中，吡非尼酮服用安全且一般耐受性良好。在CAPACITY研究中，胃腸道和與皮膚相關事件是最常見的治療引起的不良事件（TEAE），但大都為輕中度，很少導致研究終止。在4級評價中達到3級的肝酶升高發生情況在吡非尼酮組和安慰劑組中分別為14人（4%）和2（1%），且通常是短暫的、可逆的，沒有顯著的臨床后遺癥。對吡非尼酮長期使用安全性評價的2項開放標簽研究正在進行中，其中1項在美國進行（002研究），1項是CAPACITY或ASCEND開放標簽拓展研究（012研究，或稱RECAP研究）。本研究的目的是整合4個臨床研究并對吡非尼酮治療IPF的安全性進行綜合分析評價。方法研究對象分析

11、所有服用吡非尼酮的CAPACITY研究患者和參加正在進行的2項開放標簽研究中1項并至少服用1次吡非尼酮的患者（圖1）。CAPACITY研究（004和006研究）通過隨機雙盲安慰劑對照研究設計對吡非尼酮治療IPF的安全性進行評價。開放標簽研究，包括002研究和012研究（RECAP）（只將截止日期前已經完成ASCEND研究進入012研究患者的臨時數據納入分析中）。CAPACITY研究的納入標準以前已有報道。簡單的說，就是年齡在40-80歲，之前48個月內確診為IPF且在之前一年中無疾病嚴重進展證據的患者。其他的納入標準包括FVC 50%，DLCO 35%，FVC或DLCO占預計值百分比 90%，

12、6分鐘步行距離150 m。完成整個CAPACITY研究且服藥劑量達到研究設計80%的患者可以進入012研究。在002研究最初的納入標準中，包括IPF或繼發性肺纖維化患者都能納入研究，后來修正案第一稿將繼發性肺纖維化剔除出入選標準（2003年12月15日）研究設計符合CAPACITY研究納入標準的患者被隨機分為吡非尼酮組或安慰劑組并最少治療72周。在004研究中，患者按照2:1:2的比例隨機分配分別服用吡非尼酮2403 mg/天、吡非尼酮1197mg /天和安慰劑。在006研究中，患者按照1:1的比例分別隨機分配到吡非尼酮2403 mg/天組和安慰劑組。試驗藥物隨三餐一起口服，在2周內將劑量調整

13、到足量。在012研究中，患者繼續按照參加CAPACITY研究的服藥方法服用吡非尼酮2403 mg/天進行治療。002研究中，根據第二稿修正案（2005年9月15日）納入研究的患者服用吡非尼酮的劑量為40 mg/kg/天（最大劑量3600 mg /天），劑量在兩周內調整到足量并隨三餐一起服用。第二稿修正案之后納入的患者按照2403 mg/天的劑量維持治療。每個研究的預定時間間隔進行體格檢查和實驗室檢查。每次隨訪記錄的內容包括不良事件、聯合用藥治療、住院治療和依從性。所有患者都要獲得其書面知情同意。研究方案獲得每個研究中心機構審查委員會或倫理委員會批準。所有的臨床試驗都已在http:/www.cl

14、上注冊 (NCT00287729, NCT00287716 和 NCT00662038)。統計分析正在進行的開放標簽研究數據截止到2011年4月29日。人口和基線特征以描述性統計連續變量進行描述。整合吡非尼酮的藥物總暴露時間，累積總暴露人年（PEY）和日均劑量數據。藥物總暴露時間指最初和最后一次服用研究藥物之間這段時間。與治療相關不良事件（TEAE）指從開始服用到最后一次服藥后28天內出現的不良事件。整合后的TEAE發生率計算與CAPACITY研究一樣。全因死亡和與IPF相關死亡的粗發生率以及調整后的發生率同樣參照CAPACITY研究。將根據每人暴露時間的不同對

15、粗發生率進行修正。調整后的死亡發生率將以死亡數/100PEY進行描述。對暴露至少4周的患者進行與肝臟實驗室指標相關結果的評價。結果共有789名患者納入本次研究分析。其中，有432名CAPACITY新納入的患者（吡非尼酮2403 mg/天組和吡非尼酮1197mg /天組分別有345人和87人），012研究中有274名新患者，002研究中有83名患者。合并后的人口與基線特征見表1。分別有42人（5.4%）和159人（20.4%）的FVC和DLco低于CAPACITY納入標準。2名參加002研究的患者有繼發性肺纖維化；其他均為IPF患者。吡非尼酮的整體曝光情況見表2。整合后累積總曝光為2059 PE

16、Y，吡非尼酮曝光時間的中位數是2.6年（1周-7.7年），日均服用劑量為2257 mg（25-3600 mg）。大多數患者（54.6%）服用吡非尼酮日均劑量在2200-2600 mg。共有293名患者服用吡非尼酮治療3年，175名患者（22.2%）4年。與3期臨床研究觀察結果一樣，幾乎所有患者都發生至少一項TEAE（表3）。由于不良事件導致治療終止的合并后人群有277人（35.1%），而CAPACITY研究中，吡非尼酮2403 mg/天組有51人（14.8%），安慰劑組有30人（8.6%）。IPF加重（8.7%）是最常見的導致治療終止的原因。其他導致研究終止人數1%的原因包括惡心（2.3%）、

17、皮疹（1.6%）、呼吸衰竭（1.3%）。胃腸道和與皮膚相關不良事件見表4，包括惡心（40%）、消化不良（21%）、嘔吐（18%）、皮疹（26%）。盡管合并人群服用吡非尼酮暴露時間的中位數更長，TEAE發生率與CAPACITY研究觀察到的結果相符。這些不良事件多為輕中度且很少導致治療終止（表5）。對初始6個月出現的不良事件分析表明胃腸道和與皮膚相關不良事件通常發生在治療初期（圖2）。6個月之后胃腸道和與皮膚相關不良事件發生率逐漸降低且維持在較低發生率。在第18-24個月時胃腸道不良事件在原先參加CAPACITY研究后加入012研究的患者中輕微增加。合并人群頭暈和失眠的發生比CAPACITY研究更

18、常見（表4）。但是沒有發現與頭暈和失眠有關的治療誘發的嚴重不良事件（TE SAE），同時也沒有患者因此終止治療。合并人群中TE SAE發生418（53.0%），而CAPACITY研究中吡非尼酮組和安慰劑組分別為113（32.8%）和109（31.4%）。調整后的合并人群TE SAE發生率為47.6/100 PEY，CAPACITY研究中吡非尼酮組的TE SAE發生率為42.7/100 PEY，安慰劑組為44.4/100 PEY。與之前的報道一致，最常見的TE SAE為IPF加重（調整后發生率為合并人群7.7/100 PEY，CAPACITY研究中吡非尼酮組和安慰劑組分別為5.6/100 PEY

19、和7.6/100 PEY）。肝酶上升的發生情況見表6。合并人群中有2.7%的患者發生ALT或AST超過正常值上限3倍及以上，CAPACITY研究中吡非尼酮2403 mg組的發生率為4.1%，安慰劑組發生率不到1%。所有肝酶上升的情況都能好轉且無臨床后遺癥。另外，沒有因肝酶上升導致出現死亡，也沒有符合修改后的forHys Law標準的患者（同一血液樣本中AST或ALT > 3倍正常值上限，且總膽紅素> 2倍正常值上限而又無法解釋這一異常情況）。與肝功能異常相關的研究治療終止和嚴重不良事件發生率（包括轉氨酶沒有升高的患者），合并人群與CAPACITY研究中吡非尼酮組結果相似。合并人群中

20、有148人（18.8%）在研究觀察期間出現死亡。從開始服藥到停藥后28天有123人（15.6%）發生死亡，其中，88人（11.2%）被認為與IPF相關。調整后全因死亡發生率為6.0/100 PEY，IPF相關死亡為4.3/100 PEY。而在CAPACITY研究中，吡非尼酮組全因死亡率為3.9/100 PEY，安慰劑組為6.0/100 PEY；與IPF相關死亡率分別是吡非尼酮組2.5/100 PEY，安慰劑組5.1/100 PEY。討論IPF作為慢性進展性肺疾病需要長期進行臨床治療。因此，對于長期治療的安全性和耐受性的充分了解是十分必要的。在本次的分析中，我們對吡非尼酮治療IPF進行了大型安全

21、性和耐受性綜合評價，最長暴露達7.7年（中位數2.6年；四分位距，1.5-4年）累計暴露人年2059 PEY。研究結果顯示吡非尼酮長期治療（中位數2.6年）安全且一般耐受性良好。胃腸道和與皮膚相關不良事件最常見，但多為輕中度且很少因此終止治療。另外，胃腸道和與皮膚相關不良事件多發生在治療前期6個月內。參加研究的患者都被告知吡非尼酮要餐時服用，平時注意避免陽光直射皮膚。CAPACITY研究方案有規定針對特定的胃腸道和皮膚相關不良事件對劑量進行修改的策略。研究治療終止的發生率較低且這些事件列在產品說明書上。在合并人群中TE SAE發生比例接近一半，而CAPACITY研究中吡非尼酮組和安慰劑組都有1

22、/3。調整后兩者發生比例相當。TE SAE粗發生率的區別主要在IPF加重的高發生率（16.2% vs.7.5%），而合并人群隨訪的中位數時間更長。在合并研究人群中有接近3%的患者出現肝酶顯著升高，而CAPACITY研究中吡非尼酮組這一比例為4%。通過分析發現這些實驗室指標異常通常為一過性、可逆的、不會造成其他臨床影響。同時，隨著吡非尼酮使用時間的延長，肝酶升高的發生風險不會隨之增高。目前歐洲和加拿大的吡非尼酮產品說明書上建議在治療前6個月，每月對肝功能進行檢查，6個月之后每3個月進行檢查。通過對大樣本和暴露持續時間的分析表明，吡非尼酮是治療IPF這一孤兒病的唯一藥物。此外，未來研究會納入更嚴格

23、的有生理功能障礙患者的縱向隊列信息（包括那些FVC和DLco基線評定為中度功能障礙的患者），使得研究結果更具有普遍性。然而，我們的分析也有一定的局限性，包括納入開放標簽研究，以及4個研究中缺少2個研究的對照組。此外，雖然通過加入更多的有疾病進展傾向的患者，使研究分析更具普遍性，但是同時在接受其他治療方法的患者仍須排除在外。而對于更廣泛的IPF患者是否在接受其他伴隨治療的情況是未知的。最后002研究中有亞組患者服用吡非尼酮的劑量為40 mg/kg/天，與其他參加3期研究患者規定服用的劑量不同，同時也超過了產品說明書上規定的劑量。先前的研究也證實了TEAE發生與劑量的相關性。總之，本次對吡非尼酮長

24、期治療IPF的4項臨床試驗的整合分析表明，吡非尼酮在最長7.7年的使用過程中安全且一般耐受性良好。這些臨床數據為吡非尼酮長期治療IPF提供了更多有力證據。吡非尼酮可延緩特發性肺纖維化進展吡非尼酮可延緩特發性肺纖維化患者疾病進展、降低死亡率、并延長其無進展生存期。這是美國舊金山加利福尼亞大學內科教授、 Talmadge King博士根據一個新的III期試驗結果得出的主要結論。研究結果于2014年5月18日在美國胸科協會國際會議上發布，并同步在線發表于新英格蘭醫學雜志上。5月21日Medscape網站對該研究結果進行了推薦。吡非尼酮之前進行的兩次III期試驗得到了相互矛盾的結果：一次試驗表明吡非尼

25、酮可延緩疾病進展，而另一次試驗則未達到試驗終點。這兩次試驗結果促使美國食品和藥物管理局要求對吡非尼酮進行一次額外的III期試驗來確定其有效性。在ASCEND研究中（評估吡非尼酮治療特發性肺纖維化有效性和安全性研究），King博士等縮小了研究入選標準，他認為輕微改變的入選標準會對試驗結果產生影響。吡非尼酮是一種抗纖維化藥物，可抑制轉化生長因子（TGF）-合成，而轉化生長因子-在細胞增殖和分化中起著重要作用。ASCEND研究中，特發性肺纖維化患者被隨機分成兩組，278名患者進入吡非尼酮組，接受吡非尼酮2403mg/天，連用52周；277名患者進入安慰劑組。研究初級終點是用力肺活量。次級終點是6分鐘

26、步行試驗距離、無進展生存期、呼吸困難、全因死亡率和特發性肺纖維化死亡率。預測用力肺活量絕對下降10%及死亡患者比例，吡非尼酮組比安慰劑組少47.9%。吡非尼酮組的用力肺活量平均減少值比安慰劑組小。吡非尼酮組中用力肺活量無下降比例比安慰劑組高132.5%。和安慰劑組相比，吡非尼酮組6分鐘步行試驗距離減少較少，患者無進展生存期更長。呼吸困難評分、全因死亡率和特發性肺纖維化死亡率在2組之間無顯著差異。然而，將這次試驗數據和之前兩次III期試驗數據進行匯總分析后發現，吡非尼酮組52周整體死亡風險比安慰組低。吡非尼酮改善了全因死亡率和特發性肺纖維化死亡率。ASCEND研究中，吡非尼酮組的胃腸道和皮膚相關

27、不良事件比安慰劑組更常見，但這些不良事件很少導致治療停止。King博士表示，吡非尼酮無法治愈特發性肺纖維化，但對那些預后很差的患者是一個積極的消息。終于有措施可延緩疾病進展。肯塔基Louisville大學醫學教授、Jesse Roman博士也參與了吡非尼酮的這次負面試驗。他表示需要注意的是，這項研究并非著眼于生存率而是其替代標志物。雖然這是很多研究目前在做的，但是不能將替代標志物等同于生存率。哈佛醫學院和波士頓布里格姆婦女醫院助教、Gray Hunninghake博士也參加了這次會議，他指出有措施可改善特發性肺纖維化患者轉歸這一想法是全新且激動人心的。Hunninghake博士表示，該藥物可改善患者預后，但患者自己卻無法察覺，這是一種困難的情況。希望將來能有更多進步。吡非尼酮治療間質性肺炎減少急性加重和肺癌發生率2014年5月美國胸科年會上日本Yukiko M小組發表了Clinical Effect On Incidence Of Acute ExacerbationAnd Lung Carcinoma Of Pirfenidone In Chronic Interstitial Pneumonia的摘要。吡非尼酮作為第一個