1、第三十八章 抗菌藥物概論General Consideration 抗微生物藥抗微生物藥（antimicrobial drugs）v用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；用于治療病原微生物感染性疾病的藥物；v能抑制和殺滅病原微生物；能抑制和殺滅病原微生物；v對(duì)人體細(xì)胞沒(méi)有損害；對(duì)人體細(xì)胞沒(méi)有損害；v主要有抗菌藥物（主要有抗菌藥物（antibacterial drugsantibacterial drugs）抗真菌藥抗真菌藥(antifungal drugs)(antifungal drugs)和抗病毒藥和抗病毒藥（antiviral drugsantiviral drugs）。）。 抗菌藥物概論

2、抗菌藥物概論 抗菌藥物概論 化學(xué)治療(chemotherapy) 對(duì)所有病原體，包括微生物、寄生蟲(chóng)、 甚至腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療。 抗菌藥物概論 化療藥物治療病原體所致疾病，應(yīng)注意宿主機(jī)體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關(guān)系。 Drug 機(jī)體細(xì)菌抗病力抗病力致病力致病力抗菌作用抗菌作用體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程Fig.40-1 the relationship of Host-Drug-Pathogen in chemotherapy耐藥性耐藥性不良反應(yīng)不良反應(yīng) 抗菌藥物概論抗菌藥物概論第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史和常用術(shù)語(yǔ)抗菌藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史和常用術(shù)語(yǔ)化療藥物發(fā)展簡(jiǎn)史 古希臘人用雄蕨（m

3、ale fern）作為腸道驅(qū)蟲(chóng)藥。 古印度人用大風(fēng)子(chaulmoogra)治療麻風(fēng)病,我國(guó)古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書(shū)上有所記載。 16世紀(jì)水銀被用于治療梅毒。 17世紀(jì)金雞納樹(shù)皮用于治療瘧疾，這些均是最早的化學(xué)治療。 化療藥物發(fā)展簡(jiǎn)史 1935年德國(guó)學(xué)者Domagk報(bào)道紅色染料百浪多息(Prontosil)對(duì)鏈球菌及其他細(xì)菌感染的小鼠具有保護(hù)作用。 1929 Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用。 1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療，由此開(kāi)創(chuàng)了抗生素“黃金年代”。 化療藥物發(fā)展簡(jiǎn)史化療藥物發(fā)

4、展簡(jiǎn)史 60年代以來(lái)半合成抗生素的研究成為熱門(mén),典型的代表是-內(nèi)酰胺類(lèi)通過(guò)結(jié)構(gòu)改造，獲得第二、第三和第四代頭孢菌素。 70年代以后的喹諾酮類(lèi)與80年代新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的出現(xiàn)，是抗生素治療進(jìn)入了新的時(shí)代。 常用術(shù)語(yǔ) 抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌藥物的抗菌范圍。 廣譜抗菌藥 對(duì)多種病原微生物有效的抗菌藥。 窄譜抗菌藥 僅對(duì)一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥。 常用術(shù)語(yǔ) 化療指數(shù)（chemotherapeutic index CI） 評(píng)價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)。 化療指數(shù):LD50/ ED50 或LD5/ED95。 化療指數(shù)越大，表明該藥物的毒性越小。常用

5、術(shù)語(yǔ) 抑菌藥（bacteriostatic drugs） 抑制細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅細(xì)菌的作用。如四環(huán)素類(lèi)、紅霉素類(lèi) 殺菌藥（bactericidal drugs） 不但具有抑制細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖的作用而且 具有殺滅細(xì)菌的作用。青霉素類(lèi)，頭孢類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)l 最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 在體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24小時(shí)后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌 生長(zhǎng)的最低藥物濃度。l 最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少 99.9%的最低藥物濃度稱(chēng)為最低殺菌濃度。 常

6、用術(shù)語(yǔ) 抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE） 指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。常用術(shù)語(yǔ) 首次接觸效應(yīng)（first expose effect） 是抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。 氨基苷類(lèi)抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。 第二節(jié) 抗菌藥物的作用機(jī)制 干擾病原體的生化代謝 影響其結(jié)構(gòu)和功能 失去正常生長(zhǎng)繁殖的能力 抑制或殺滅病原體抗菌藥的作用機(jī)制（一）干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(inhibit

7、ion of synthesis of cell wall)（二）改變胞漿膜的通透性(interfered the permeability of the plasmamembrane) （三）抑制蛋白質(zhì)的合成(modification of protein synthesis ) （四）影響核酸代謝(modification of nucleic acid/DNA synthesis) （五）影響葉酸代謝(interfere the folic acid metabolism) (一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細(xì)菌細(xì)胞壁的

8、特點(diǎn)： 細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞漿膜之外，人體細(xì)胞不具有； 維持細(xì)菌細(xì)胞外形完整的堅(jiān)韌結(jié)構(gòu)，細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖又稱(chēng)黏肽； 革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁堅(jiān)厚，多糖肽含量大約50%-80%，菌體內(nèi)滲透壓高。(一)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成(inhibition of synthesis of cell wall)細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)： 革 蘭 陰 性 菌 細(xì) 胞 壁 比 較 薄 ， 多 糖 肽 僅 占1%10%，類(lèi)脂質(zhì)較多，占60%以上。菌體內(nèi)滲透壓低。革蘭陰性菌細(xì)胞壁與陽(yáng)性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對(duì)外界的保護(hù)屏障。Gram

9、-positive bacteria Gram-negative bacteria干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用。 作用機(jī)制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了多糖肽的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡。（二）改變胞漿膜的通透性 多肽類(lèi)抗生素如多粘菌素E (polymyxins)，含有多個(gè)陽(yáng)離子極性基團(tuán)和一個(gè)含有脂肪酸直鏈肽，其陽(yáng)離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損。 抗真菌藥物多烯類(lèi)的兩性霉素B能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結(jié)合，形成孔道，使膜通透性改變，細(xì)菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸

10、、核苷酸等外漏，造成細(xì)胞死亡。（三）抑制蛋白質(zhì)的合成 細(xì)菌核糖體的沉降系數(shù)與人體細(xì)胞的核糖體的沉降系數(shù)不同。 細(xì)菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個(gè)亞基； 人體：80S，可解離為60S和40S兩個(gè)亞基。（三）抑制蛋白質(zhì)的合成人體細(xì)胞的核糖體與細(xì)菌核糖體的生理、生化功能不同，抗菌藥物能選擇性影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而不影響人體細(xì)胞的功能。抑制蛋白質(zhì)合成的藥物分別作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段。（四）影響核酸代謝 喹諾酮類(lèi)抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄。 利福平特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴(lài)的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成。( (五)

11、)影響葉酸代謝 細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對(duì)氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。 磺胺類(lèi)和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過(guò)程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖不能進(jìn)行。第三節(jié)細(xì)菌耐藥性（一）細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生 細(xì)菌耐藥性(bacterial resistance)又稱(chēng)抗藥性是細(xì)菌對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象。 細(xì)菌在自身生存過(guò)程中的一種特殊表現(xiàn)形式。 微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生了耐藥性。（二）耐藥性的種類(lèi) 固有耐藥（intrinsic resis

12、tance ）（天然耐藥性） 獲得性耐藥（acquired resistance） 細(xì)菌固有耐藥性的特點(diǎn)： 是由細(xì)菌染色體基因決定； 代代相傳； 不會(huì)改變。耐藥的機(jī)制 獲得性耐藥 由于細(xì)菌與抗生素接觸后，由質(zhì)粒介導(dǎo)， 通過(guò)改變自身的代謝途徑，使其不被抗 生素殺滅。 細(xì)菌的獲得性耐藥特點(diǎn)： 因不再接觸抗生素而消失； 也可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代 代相傳，成為固有耐藥。（三）耐藥的機(jī)制 1. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶。 2. 抗菌藥物作用靶位改變。 3. 改變細(xì)菌外膜通透性。 4. 影響主動(dòng)流出系統(tǒng)。1.1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶 -內(nèi)酰胺酶：（-lactamase）由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)-內(nèi)酰

13、胺類(lèi)抗生素耐藥主要是細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶使-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)而使該抗生素喪失抗菌作用。1.1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶 氨基苷類(lèi)抗生素鈍化酶：（aminoglycoside modifying enzyme）細(xì)菌在接觸氨基苷類(lèi)抗生素后產(chǎn)生鈍化酶使后者失去抗菌作用。 其 它 酶 類(lèi) ： 細(xì) 菌 可 產(chǎn) 生 氯 霉 素 乙 酰 轉(zhuǎn) 移 酶（chloramphenicol acetyltransferase, CAT）滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶（esterase）滅活大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶（nucleotidyltransferase）滅活林可霉素。 2.抗菌藥物作用靶位改變 由于與抗生素

14、結(jié)合靶蛋白的改變； 細(xì)菌與抗生素接觸之后產(chǎn)生一種新的靶 蛋白； 靶蛋白數(shù)量的增加。3.改變細(xì)菌外膜通透性 細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過(guò)改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性。4.影響主動(dòng)流出系統(tǒng) 某些細(xì)菌能將進(jìn)入菌體的藥物泵出體外，這 種 泵 因 需 能 量 ， 故 稱(chēng) 主 動(dòng) 流 出 系 統(tǒng)(active efflux system)。 流出系統(tǒng)由三個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱(chēng)三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartite efflux system）。抗生素外排泵穿透革蘭陰性菌的內(nèi)膜和外膜示意圖 （四）耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式 突變（mutation） 轉(zhuǎn)導(dǎo)

15、（transduction） 轉(zhuǎn)化（transformation） 接合（conjugation） 突變（mutation） 發(fā)生在以前敏感的細(xì)胞； 發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過(guò)程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合； 發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、某個(gè)調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。 轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction） 轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成； 噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥，并將此特點(diǎn)傳遞給后代。轉(zhuǎn)化（transformation） 細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA摻進(jìn)細(xì)菌這種轉(zhuǎn)移遺傳信息的方式叫做轉(zhuǎn)化。 接合（conjugation

16、） 細(xì)胞間通過(guò)性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞稱(chēng)之為結(jié)合； 編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散的極其重要的機(jī)制之一。 第四節(jié)第四節(jié) 抗菌藥物的合理應(yīng)用原則抗菌藥物的合理應(yīng)用原則合理用藥的原則 1. 盡早確定病原菌。 2. 按適應(yīng)癥選藥。 3.抗菌藥物的預(yù)防使用。 4. 抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用。 5. 防止抗菌藥的不合理應(yīng)用。 6. 抗菌藥物的其他因素與抗菌藥物的應(yīng)用。聯(lián)合用藥的目的1. 增強(qiáng)療效。2. 減少不良反應(yīng)。 3. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生。4. 擴(kuò)大抗菌譜。聯(lián)合用藥的適應(yīng)證1.病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染。 2.單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。3.單一藥物難以

17、控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔 。4.長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結(jié)核藥。5.聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量。6.藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + SD預(yù)防流腦。聯(lián)合用藥的效果藥物分類(lèi)： 繁殖期殺菌藥：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素類(lèi)； 靜止期殺菌藥：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、多粘菌素類(lèi)； 快效抑菌藥： 四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)； 慢效抑菌藥： 磺胺類(lèi)。 + ： 協(xié)同 + ： 拮抗 + ：無(wú)關(guān)或相加 + ： 相加 常用術(shù)語(yǔ) 抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE） 指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。G

18、ram-positive bacteria ( (五) )影響葉酸代謝 細(xì)菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對(duì)氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。 磺胺類(lèi)和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過(guò)程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖不能進(jìn)行。（一）細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生 細(xì)菌耐藥性(bacterial resistance)又稱(chēng)抗藥性是細(xì)菌對(duì)抗生素不敏感的現(xiàn)象。 細(xì)菌在自身生存過(guò)程中的一種特殊表現(xiàn)形式。 微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生了耐藥性。（三）耐藥的機(jī)制 1. 產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶。 2. 抗菌藥物作用靶位改變。 3. 改變細(xì)菌外膜通透性。 4. 影響主動(dòng)流出系統(tǒng)。1.1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶 -內(nèi)酰胺酶：（-lactamase）由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)-內(nèi)酰