1、膠囊劑工藝驗證風險的評估報告1概述根據?藥品生產質量管理標準？(201()年修訂)第一百三十八條的要求：“企業應當確定需要 進展確實認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程 度應當經過風險評估來確定"，而工藝驗證的風險評估方法最常用的是國際制藥工業協會(ISPE) 發布的ISPE基準指南:?基于風險評估的藥品生產？。1.1工藝驗證風險評估目的1.1.1通過風險評估以確定出關鍵的質量屬性和關鍵的工藝參數，因為它們將作為對需要被驗證 系統的評價根底。1. 1.2驗證完畢后，評估風險確定后續行動方案，以控制風險，減少風險。1. 1.3通過驗證后的培訓分享

2、的風險。1.2評估小組成員與職責表1評估小組成員與職責表姓名部 門職務主要職責要求總經理辦驗證委員會主任提供質量風險管理所需的資源；審核 批準系統影響性評估報告。質量部部長對風險評估過程實施管理；組織實施 質量風險管理活動：編制相應的質量 風險管理報告。生產部部K參與風險評估及確認與驗證工作中藥提取車間主任參與風險評估及確認與驗證工作固體制劑車間主任參與風險評估及確認與驗證工作工程部設備主管參與風險評估及確認與驗證工作質量部QC主任參與風險評估及確認與驗證工作質量部QA人員參與風險評估及確認與驗證工作1.3評估依據1.3.1?藥品生產質量管理標準？2010年修訂)及附錄原料藥)；1.3.2?基

3、于風險評估的藥品生產？國際制藥工業協會(ISPE)發布);1. 3. 3?確認與驗證風險評估管理規程？。51填充膠囊 填充1、膠囊外 觀；2、裝量差 異：3、崩解時 限.填充速度填充速度不當裝里存在差異339中Yes1、增加自控。2、工藝驗證.313可承受52空心膠囊爆 格空心朕囊爆格不當不佬正常填充或彩 響產品質量4312高Yes414可承受53產，規格裝flK-M不當影響產從質fit4312高Yes414可承受表6工藝參數關鍵性風險評估及風險控制表（續前表4）編 號l：Z過程操作 單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPNCPP?控制措施SPRPN剩余風 險等級5

4、418塑包汝鋁塑 包裝1, 產品外 規：2、鋁塑包 裝產品密 封性。成型破成型汨度控制不當不能正常成型或致烙 化4312高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。414可承受55熱合沮度熱合溫度不當焜封時彷化或密封 性差4312高Yes414可承受56壓縮空氣壓 力壓縮空r壓力不當成型效果不佳4312高Yes414可承受57外包 裝外包 裝包裝質黃包裝復核復核不到位“三MT等打印內 容與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證.414可承受58有效隅福有多品種包裝時未 采取有效叫澎措掩發生混渚事故4312高Yes414可承受2. 4確定關鍵工藝步驟2.4.1通過風險評估確定關鍵工藝步驟，因

5、為，并不是所有工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重 點放在關鍵工藝步驟上。2. 4. 2關鍵步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑒定、 純度或規格的步驟；延長儲存期的步驟等。2.4.3關鍵工藝步驟確實定關鍵工藝步驟風險評估所用的方法遵循失效模式與影響分析(FMEA)技術，它包括以下幾點:2. 4. 3. 1風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2. 4. 3. 2風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基對危害發生的可能性/頻率和危害程 度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2. 4. 3. 3風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對已經識別并分析

6、的風險進展評價， 即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。2. 4. 3. 3. 1嚴重程度(S)：測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進展描述。嚴重 程度分為5個等級，如下：表7嚴重程度的5分制2. 4. 3. 3. 2可能性程度P)：測定風險產生的可能性。為建立統一基線，建立以下等級:嚴重程度(S)描述得分消滅性此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有消滅性影響。5嚴重此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有微小影響。2可忽略此風險對工藝平安及其重復性

7、或者對產品質量的影響可忽略。1表8可能性程度的5分制可能性(P)描述得分經常發生幾乎每次都可能發生5很可能發生發生頻率為每一年一次4可能發生發生頻率為每五年一次3不太可能發生發生頻率為每十年一次2稀少發生頻率小于每十年一次12. 4. 3. 3.4風險指示值計算及風險評定2. 4. 3. 3. 4. 1風險指示值(RPN )=嚴重性(S) x可能性(P)2. 4. 3. 3. 4. 2失效模式與影響分析矩陣表9失效模式與影響分析矩陣風險水平行動風險指示值高風險此為不可承受風險。對于工藝步驟而言，此為關鍵工藝步驟，工 藝驗證的重點。風險指示值9中等風險此風險要求采用控制措施，對于工藝步驟而言，此

8、為重要工藝步 驟，中等可能影響到產品質量和平安性時，也應在工藝驗證方案 中進展確認。92風險指示值N5低風險此風險水平為可承受，對于工藝步驟而言，此為非關鍵的工藝步 驟，僅需進展監視即可。風險指示值皿2.4.4工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析(FMEA)技術對附表中的工藝步驟進展風險評估，確定關鍵工藝 步驟及驗證范圍。具體結果見表10o2. 5結論通過風險評估，關鍵工藝參數和關鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗證中證明工藝操作的 重現性，關鍵工藝參數需要被監測及控制，確保生產產品的質量。對于多年生產的產品，且工藝沒有變更，產品驗證前，通過工藝回憶分析很容易找到存在的 風險和

9、風險源，采取措施后即能消除風險或使風險降低到可承受的程度，在這種情況下，產品驗 證前的風險評估可采用只列出存在風險，采用的措施，措施實施的效果以及結論。表10工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制表編號工藝 過程作元-Mb風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應SPRl>工藝關犍 /非關鍵控制措施SPRPN剩余風險等級1中藥飲 片粗碎81碎粉擇機篩網目敬等工 藝卷數控制不當粉砰后的物料粒度等質雖屬性不符 合工2陞求,影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗證。313可承受2煎煮水參加伉、蒸汽壓力、 煎煮時間、煎農次數等 關諼I：藝參數控制不 當1、，注冊工藝不符.遷反GMP爆定.2

10、、可致煎煮液性狀等關謎頃量屈性 與質址要求不符.3、時致可煮液數量與工藝要求不符.4312高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。411可承受3提取回流溶劑參加量、回流溫 度、回流速度、P1派時 間、回流次數等關饑1： 藝卷數控制不當1、與注冊工藝不符.違反GMP爆定.2、可致網流液性狀等關謎頃量屈性 與質址要求不符.3、"J致與工藝要求不符，4416高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。411可承受4滲漉溶劑參加很、句粉裝 a.浸潤時間、滲漩速 度等關諼工藝參數控 制不當1、與注冊1：藝不符.違反GMP 哽2、可致法漉液性狀等關謎頃量屈性 與質缺要求不符.3、可致滲魂液數雖與工藝要求不符

11、.4416高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。411可承受5水蒸氣 蒸情蒸汽斥力、蒸爆時間、 揮發油51、藤帽液收集 環境等關鍵工藝數 控制不當1、與注冊I：藝不符.違反GMP規定.2、可致蒸循波性狀等關謎頃量屈性 與質址要求不符.3、可致蒸孺液數雖與工藝要求不符.4416高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。411可承受6減壓 濃縮濃增或 乙醇回 收.濃縮點空度' 蒸汽壓力、進 料速壤、乙醇回收率等 關鍵工藝參數控 制不當:、，；'如"打.2. 可致濃縮波性狀' 相對密度等關 謎煩WW性與質量要求不符.3、可致濃箱液數址與工藝要求不符.4416高Yes1、增加

12、自控。2、工藝驗證。411可承受7收膏容器具、管道消沽、消血 及收骨環境等控制不當"致濃縮液微生物限度等關梃質M 峨性與質信要求不符4312高Yes414可承受8水提醇 沉精制）醇沉濃埔液密度、轉溶溶劑 參加址、樺置或冷讖盤 度、心沉時間控制不當1、與注冊工藝不符,ii反GMP現定.2. 訶致上治液性狀等關鍵tjfiffiK性 與質量要求不符.3, 可致上清液數l»i與工藝要求不符，4416高Yes1、增加自控。414可承受9乙辭回 收.濃編IX空度、蒸汽壓力、進 料速度、乙醇回收率等 關鍵工藝卷數控制不當1、例濃縮效率，2、W致浸場性狀、相對密度等美 鍵質整城性與質M:耍

13、求不符.3、可致浸膏數最與工藝要求不符。4416高Yes2、工藝驗證。414可承受10醇提水 沉（ffi水沉濃增液密度、轉溶溶削 加母、靜置或冷讖溫 度、忡沉時間控制不當1、與注冊工藝不符,述反GMP現定.2、訶致上治液性狀等關鍵tjfiffiK性 與質量要求不符.3、可致上清液數A與工藝要求不符，4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受11制）濃縮re空瘦、蒸汽壓力、進 料逢度、乙形回收率等1, 彩晌濃縮效率.2、可致浸有性狀、相對密度等關4416高Yes414可承受關謎I:藝參墳控制不 當謎版雖峭性.。質雖要求不符.3、可致浸膏數扯與工藝要求不符.表10工藝步驟關鍵性風險評

14、估及風險控制表（續前表）編號工藝 過程0風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效戍SPRPN風險 水平工藝關鍵 /非關鍵控制措施SPRPN剩余風 險等級12浸膏 干燥枯慌溫度、枯慌真空 度、枯燃箝裝量等關謎 工藝參數控制不當可致十音性狀、水分等關謎質刑房性 '渺址要求不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受13碎篩 粉過粉碎 過篩振蕩 漩目等美健工藝 參數控制不當可致細粉粒唆等關槌偵雖聞性與質 18要求不符4312高Yes1、熠加自也2、工藝驗證。414可承受14包合揮發油 包合6-環糊捕用吐、包合 時間、包合物格煤濕度 等1：之參數控制不當可致包合物性.狀、含吊

15、等關謎頃扭 域性與質fit要求不符4312高Yes1、增加自控，2、工藝驗證。414可承受15粒燥粒 制干整制粒預混合時間、制粒誦網 目敬等關謎工藝參數 控制不當可致耘粒頓度等美iS成鼠間性與 質雖要求不符4312高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。414可承受16干垛巡風部度等關援1：藝 參數控制不當可a顆莉性狀、水分等美謎質折牌 性與質量要求不符4312高Yes414可承受17整粒蒂分廓目等關地工藝 參數控制不當可致顆粒劑校度等關槌質量屬性 與質量便求不符4312高Yes414可承受18總混總混總混裝做、何混時間等關 淀工藝參故控制不當可致混合均勻度等美槌質“屬性 與質侃:要求不符4312

16、高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受19膠囊 填充囊充I:-/m填充速度、膠囊觀格. 地總等關鍵工藝參數 控制不當可玫裝屆差異等美SiifiWK性與 質ht要求不符4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。4i1可承受20鋁塑 包裝鋁塑 包裝成型、魏合湖度、壓增 空氣壓力等關棋工藝 參數控制不當可致產品外觀不佳或產品密封性 不符合要求4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受21外包裝外包裝包裝夏核、有效隔肉等 工藝要求行不到位可致包裝質益等質“堿性與質股 要求不符339中Yes1、增加自控。2、工藝驗證。313可承受2工藝驗證風險評估方法2. 1工藝流程圖2.1.

17、1中藥提取與濃縮等生產工藝流程圖且生產的物料滿足預定的規格和質量屬性。2. 2. 2即使某一屬性與患者的平安性或產品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系, 但是基于對藥學的普遍認識，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。2.2.3關鍵質量屬性的判定關鍵質量屬性的判定結果見下表所示。表2關鍵質昂:屬性評估表序號工藝過程操作單元產品名稱質量屬性影響分析關鍵/非關鍵1制水純化水 制備純化水電導率有一定的影響非關鍵2中藥飲 片粗碎粗碎粗粉粒度影響提取效果，或 根據工藝要求關鍵/非關鍵3提取煎煮煎煮液性狀產品失效關鍵4回流回流液性狀產品失效關鍵5滲漉滲漉液性狀產品失效關鍵6水蒸氣 蒸餛蒸餡液性狀產品失效

18、關鍵7壓縮 減濃濃縮濃縮液/ 浸膏性狀產品失效關鍵8相對密度產品成分比例錯誤 或無影響關鍵/非關鍵9收膏濃縮液/ 浸音微生物 限度產品失效關鍵10提沉種 水醇隔醇沉上清液性狀無影響非關鍵11乙醇回收， 濃縮浸膏性狀產品失效關鍵12相對密度產品成分比例錯誤 或無影響關鍵/非關鍵13收膏浸膏微生物 限度產品失效關鍵14提沉撕 醇水滯水沉上清液性狀無影響非關鍵15濃縮浸W性狀產品失效關鍵16相對密度產品成分比例錯誤 或無影響關鍵/非關鍵17收膏浸微生物 限度產品失效關鍵表2關鍵質量屬性評估表（續前表）序號工藝過程操作單元產品名稱質最屬性影響分析關鍵/非關鍵18減壓 干燥浸膏枯燥干膏性狀產品失效關鍵1

19、9水分對產品質量有一定 的影響關鍵/非關鍵20碎篩 粉過滅菌粉粉 碎過篩細粉粒度影響產品質量關鍵21干膏粉 碎過篩細粉粒度對產品質量有一定 的影響關鍵/非關鍵22制粒膠囊劑 制粒枯燥顆粒水分產品失效關鍵23粒度對產品質量有一定 的影響關鍵/非關鍵24總混固體制 劑總混總混顆粒 或藥粉顆粒或藥 粉均勻度產品失效關鍵25膠囊填充膠囊填充填充膠囊裝量差異產品失效關鍵26崩解時限產品失效關鍵27鋁塑包裝鋁塑包裝鋁塑包 裝產品密封性產品失效關鍵28外觀對產品質量有一定 的影響關鍵/非關鍵29外包裝外包裝成品包裝質量不影響產品的平安 性或有效性非關鍵2. 3確認關鍵工藝參數2.3.1在對“關鍵工藝參數&q

20、uot;進展鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步 驟。這樣做的目的是，口J以通過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個關鍵參數對產品質量和 收率的影響。2. 3. 2關鍵工藝參數確實定關鍵工藝參數的判定遵循失效模式與影響分析(FMEA)技術，它包括以下幾點：2. 3. 2. 1風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2. 3. 2. 2風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發生的可能性/頻率和危害程 度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2. 3. 2. 3風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對己經識別并分析的風險進展評價， 即通過評價風險的嚴重性

21、、可能性從而確認風險的等級。2. 3. 2. 3. 1嚴重程度(S)：測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進展描述。嚴重 程度分為5個等級，如下：表3嚴重程度的5分制嚴重程度(S)描述得分消滅性此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有消滅性影響。5嚴重此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量有微小影響。2可忽略此風險對工藝平安及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12. 3. 2. 3. 2可能性程度P)：刑定風險產生的可能性。為建立統一基線，建立以下等級:表4可能性

22、程度的5分制可能性(P)描述得分經常發生幾乎每次都可能發生5很可能發生發生頻率為每一年一次4可能發生發生頻率為每五年一次3不太可能發生發生頻率為每十年一次2稀少發生頻率小于每十年一次12. 3. 2. 3.4風險指示值計算及風險評定2. 3. 2. 3. 4. 1風險指示值(RPN )=嚴重性(S) x可能性(P)2. 3. 2. 3. 4. 2失效模式與影響分析短陣表5失效模式與影響分析矩陣風險水平行動風險指示值高風險此為不可承受風險。對于工藝參數而言，此為關鍵工藝參數，需 要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性(CQA)那么需要進 展擴大的取樣和監測。風險指示值9中等風險此風險要求采用控制

23、措施，對于工藝參數而言，此為重要工藝參 數，中等可能影響到產品質量和平安性時，也應在工藝驗證方案 中進展確認。92風險指示值V5低風險此風險水平為可承受，對于工藝參數而言，此為非關鍵的工藝參 數，僅需進展監視即可。風險指示值W52. 3. 3工藝參數(PP)關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析(FMEA)技術對附表中的工藝參數進展風險評估.確定關鍵工藝參數。具體結果見表6。 表6工藝參數關鍵性風險評估及風險控制表編 號r.z過程操作 單元風險評估風險空制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險 水平CPP?控制措施SPRPN剩余風 險等級1祖碎粗碎粒度篩網E1數粉碎機篩網

24、選杼不 當粉碎后的物料粒度不 符合工藝要求.叼響 提取效果339中No1、增加自控.2、工藝驗證.313可承受2溶劑參加址溶劑參加址不律政農液最存在偏差， 產品成分比例的誤4416高Yes414可承受3煎煮性狀蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當有效成分不能被村 效捉出4312高Yes1、增加自控.414可承受4煎直時間煎煮時間控制不當有效成分不能被有 效捉出4312高Yes2、工藝驗i正.414可承受5威煮次數點煮次數與工藝不 符產品成分比例惜誤5210高Yes515可承受6潛劑參加量溶劑參加政不準區流液量存在佩差， 產品成分比例借誤4416高Yes414可承受7提取回流溫度回流泌度不符合工 之要求有效

25、成分不能被有 效提出4312高Yes414可承受8問流性狀回流速度回流速度過快1、溶劑流失:2. 回流效果不佳，4312高Yes1、增加自控.2、工藝驗證.414可承受9回流時間P1流時間控制不當白效成分不能彼有 效提由4312高Yes414可承受10流次數回流次數與工2不 符產陌成分比例錯誤5210高Yes515可承受11水蒸 汽蒸 簡蒸汽壓力蒸饞蒸汽壓力控制 不當不能有效蒸ts出需 用揮發油，產品成分 比例倍誤3412高Yes313訶承受12性狀蒸慵時何成慵時何控制不當收渠的揮發油鼠存 在差異.產品成分比 例錯誤4312高Yes1、增加自控.2, 工藝驗證.414可承受13揮發油雖提取的揮

26、發油政達 不箕工藝笠求產品成分比例的誤4312高Yes414可承受14蒸演液收集 環境蒸憫波收集環境不 當收集的蒸飼浪發生污 染.產品失效4312高Yes414可承受表6工藝參數關鍵性風險評估及風險控制表（續前表1）編1 Z操作風險評估風險空制號過程單元CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險 水平CPP?控制措施SPRPN剩余風 險等級15真窒度以空度投制不當1、其空匣偏低.致 濃增效率降低，2、真空度太高期 致跑料.4416高Yes414可承受16濃縮1, 性狀。2, 相對密蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當k濃縮效率降低。2、影響熱敏物質的 質最。4312高Yes1、增加白控.2、工藝

27、驗證.414可承受17濃縮度。進料速度進料逢座未按要求 進展控制1、牌效率不高。2、彩響濃縮液或溫 膏現卷質量.339中No313可承受18乙酹回收率乙醇回收率超出工 藝段求范囤K產生生產偏差：2、造成產本錢偏征224低No224可承受19微生物限容器具'管道 清沽.消毒容器具、管道清潔、 消毒不當依生物污染4416高Yes1、增加自控。414可承受20度收膏環境收有環境不當收槊的浸育發生污 染，產品失效4312高Yes2、工藝驗證414可承受21濃廂液密度醉沉時濃縮液密度 不符合工2要求1、巒度偏小致乙 部用flUft加.2、密度佩大,致醉沉 時局部有效成分被包 X.造成成分扳失.4

28、416高Yes414可承受22水提 醇沉上清液性 狀轉溶溶劑參 加fit醇沉時轉溶溶劑參 加盤不準產曲成分比例錯誤 或產品失效5315高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。514可承受23靜21或冷藏精制時靜置或冷藏溫度不符合工2要求箱制效果不佳.致產 品成分比例怖設4312高Yes414可承受24（精 制）醉沉時間精制時的置時間與 工藝不符精制效果不佳，致產 品成分比例情誤4312高Yes414可承受25乙醇 回收，1、浸膏性 狀：2、相對密 度.真窒度N空度控制不當1、探空度偏低致 濃縮效率降低。2、探空度太高易 玫跑料，4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證.414可承受26濃縮蒸汽壓

29、力蒸汽壓力控制不當1、濃炯效率降低.2、影響熱故物質的4312高Yes414可承受27避料速度進料速度未按要求 進展控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸 膏短終質里.339中No313可承受28乙8?回收率乙醇回收率超出工 藝要求葩國1、產生生產侑差：2、透蚣產本錢偏成224低No224可承受表6工藝參數關鍵性風險評估及風險控制表（續前表2）編 號I'.Z過程操作 單元風險評估風險宙制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險 水平CPP?控制措俺SPRPN剩余風 險等級29濃縮液巒度水沉時濃縮液密度 不符合工藝要求1、密度偏小.致乙 醇用量增加.2、巒度偏大,致8?沉

30、時局部有效成分被包造成成分損失.224低No224可承受30水沉上清液性 狀轉溶溶削詹 加量水沉時轉溶溶削參 加!it不準產出成分比例錯誤 或產品失效224低No1、增加自控。2、工藝驗i正.224可承受31楠置或冷藏精制時陪置或冷藏溫 度不符合I：藝要求精制效果不佳,致產品成分比例惜誤4312高Yes414可承受32水沉 （精 制）水沉時間精制時胯殂時間與 工藝不符牯制效果不佳，致產 品成分比例錯誤4312高Yes414可承受331、浸膏性立至度真空度控制不當1、鼻空度偏低,致 濃增效率降低,2、真空度太高易 致跑札4416高Yes1、增加自控.2、工藝驗證。414訶承受34濃縮狀；2、相對密 度.蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當