1、LOGOIgG4相關(guān)性疾病相關(guān)性疾病宋慧宋慧 2015-6-10 正常人的IgG可按重鏈氨基酸的不同分為IgG1IgG4四個亞類；IgG2中最多的是抗多糖抗體，IgG1和IgG3中最多的是抗蛋白質(zhì)抗原的抗體；而IgG4為變應(yīng)原特異性抗體。 IgG4是較罕見表達的IgG亞型，正常血清中僅占總IgG的16%，正常范圍0.081.4g/L。 IgG4對靶抗原的親和性低，它不能結(jié)合C1q補體和激活經(jīng)典補體途徑。 IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）是一組與IgG4相關(guān)，累及多器官或組織，慢性、進行性自身免疫性疾病。該病臨床譜廣泛，包括米庫利次病、自身免疫性胰腺炎

2、、間質(zhì)性腎炎及腹膜后纖維化等多種疾病，由于其獨特的臨床及病理學(xué)表現(xiàn)，IgG4-RD逐漸得到了國際社會的關(guān)注和重視。IgG4相關(guān)性疾病 IgG4-RD的發(fā)現(xiàn)可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。AIP首先于1995年由Yoshida等提出，并認為該病的發(fā)病機制和自身免疫性因素相關(guān)。 AIP與IgG4相關(guān)性疾病陽性漿細胞的關(guān)系于2001年首次被介紹并提出，AIP常合并其他器官和組織，如唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變，而這些器官和組織的（包括AIP）典型活檢標(biāo)本顯示，有大量IgG4相關(guān)性疾病陽性淋巴細胞浸潤。 此后，隨著研究的不斷深入，Kamisawa T等研究發(fā)現(xiàn)AIP中IgG4不僅可以

3、在胰腺，在胰周組織、膽道、門脈區(qū)、胃腸粘膜都可以發(fā)現(xiàn)，且經(jīng)過激素治療后可明顯減少，考慮AIP僅僅可能是系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病中胰腺的表現(xiàn)而已。于2003年首次引入IgG4系統(tǒng)性病概念，即IgG4相關(guān)性疾病，又稱為lgG4多器官淋巴細胞增生綜合征。 2010年，在AutoimmunRev雜志上宣布該種疾病的誕生。A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease.Kamisawa T,et al. J Gastroenterol. 2003;38(10):982-4.IgG4 AIPIgG4陽性合并多器官淋巴增生

4、綜合征臨床譜陽性合并多器官淋巴增生綜合征臨床譜 1、一個或多個器官或組織腫脹增大，似腫瘤性； 2、IgG4陽性淋巴細胞大量增生而導(dǎo)致淋巴細胞增生性浸潤和硬化； 3、血清IgG4細胞水平顯著增高（1350mg/L），IgG4陽性淋巴細胞在組織中浸潤（IgG4陽性淋巴細胞占淋巴細胞的50%以上）； 4、對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。 雖然雖然IgG4-RD有共同的臨床特征，但由于累及器官及組織有共同的臨床特征，但由于累及器官及組織的不同，又有各自特殊的表現(xiàn)。的不同，又有各自特殊的表現(xiàn)。IgG4相關(guān)性疾病的共同特點相關(guān)性疾病的共同特點 IgG4相關(guān)炎癥程度的評估：重度100個炎性細胞/HPF中度3010

5、0個炎性細胞/HPF輕度30個炎性細胞/HPF IgG4+細胞計數(shù)積分：0分0個IgG4+漿細胞/HPF1分50個IgG4+漿細胞/HPF 自身免疫性胰腺炎 IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎 慢性硬化性涎腺炎（Kttner氏瘤即米庫利茲病） IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化 IgG4相關(guān)性腎小球腎炎 淋巴漿細胞性動脈炎 臟器炎性假瘤（肺、肝、口腔等） 橋本氏甲狀腺炎 IgG4相關(guān)性疾病相關(guān)性疾病IgG4相關(guān)性疾病的相互關(guān)系相關(guān)性疾病的相互關(guān)系 彌漫性淋巴漿細胞浸潤及纖維化的現(xiàn)象最初是在胰腺病理組織中被發(fā)現(xiàn)的。 1995年Yoshida等人最先描述了自身免疫性胰腺炎的病理學(xué)改變，以及與高球蛋白血癥，ANA陽

6、性，以及對糖皮質(zhì)激素敏感等特點。 2001年Hamano等最先報道了AIP患者具有高IgG4血癥的特點。 2002年Takuma等詳細描述了AIP的臨床病理學(xué)改變。發(fā)病機制發(fā)病機制Ozakik等推測,在CD4+上可有HLA-DR的變異表達,異常識別HLA類復(fù)合物以及自身抗原,發(fā)揮細胞毒作用或者作為免疫反應(yīng)的輔助細胞,導(dǎo)致AIP的發(fā)生。研究認為TGF-信號調(diào)節(jié)能夠抑制自身免疫,維持胰腺腺泡細胞的完整性,因此自身免疫性胰腺炎的發(fā)生還可能與TGF-信號調(diào)節(jié)缺失有關(guān)。AIP合并糖尿病可能是因為，胰腺B細胞被T細胞及巨噬細胞分泌的細胞因子所抑制，而使用激素能阻止這些浸潤細胞釋放細胞因子，允許胰島再生和胰

7、島素分泌從而恢復(fù)正常。臨床特征臨床特征性別 男：女=5:1年齡 5869歲臨床表現(xiàn) 多種多樣，63% 黃疸，35% 腹痛；體重減輕、糖尿病，乏力、惡心嘔吐等。胰腺外器官損害激素治療有效CT ：胰腺彌漫性增大；肝內(nèi)外膽管擴張：胰腺彌漫性增大；肝內(nèi)外膽管擴張 定義定義一種對激素敏感的膽道疾病，多累及肝外膽管，可伴有其他硬化性疾病，尤其是AIP。具有血清IgG4升高，及膽管壁被IgG4+漿細胞和淋巴細胞浸潤等特點。 IAC是此系統(tǒng)性疾病中第二常見的，僅次于AIP。IACPSC性別男：女=2:1男：女=2:1發(fā)病年齡（歲）35505575臨床表現(xiàn)黃疸（75%）多并發(fā)AIP反復(fù)發(fā)作膽管炎多并發(fā)UC（60

8、70%）血清學(xué)IgG4（74%）自身抗體無特異，多陰性ALP、GGT部分ANCA陽性膽管造影多累及肝外膽管。節(jié)段性狹窄。多數(shù)肝內(nèi)外膽管同時受累，以肝內(nèi)膽管為主，僅累及肝外膽管者極少見。彌漫分布的多灶性狹窄，膽管樹呈串珠狀改變。管壁僵硬，肝內(nèi)膽管小分枝內(nèi)造影劑常充盈不良。病理學(xué)管壁明顯增厚，纖維化，由致密的淋巴漿細胞浸潤，但膽管上皮完整未受累。IgG4染色可見管腔周圍大量陽性細胞。可見閉塞性靜脈炎。膽管周圍向心型纖維化，形成洋蔥狀纖維化。可伴有多種炎性細胞浸潤，炎癥可擴展到肝實質(zhì)細胞形成碎屑樣壞死的病理表現(xiàn)。血管性病變少見。治療激素敏感暫無有效治療方法UDCA、免疫抑制劑預(yù)后良好，膽管病變可部分

9、緩解不佳，治療可降酶，但無法改變膽管及肝臟組織學(xué)變化。 IgG4-IAAA約占總IAAAs的50%。 年齡、性別、動脈瘤直徑及部位，與其他類型的炎性動脈瘤無差異。 30%患者有支氣管哮喘病史。 血清IgG4、IgE水平升高，ANA滴度高(320)，WBC及CRP多數(shù)正常。 IgG4-IAAA的炎癥活動及纖維化程度較重，特異性地引起血管外膜廣泛增厚，部分表現(xiàn)為淋巴漿細胞浸潤，類似淋巴濾泡形態(tài)，部分病例則以顯著纖維化為主要表現(xiàn)，炎癥可累及神經(jīng)周圍組織。IgG4-陽性。 non-IgG4-IAAA病理上多表現(xiàn)為中性粒細胞浸潤，及內(nèi)膜粥樣硬變。治療：IgG4-IAAA中動脈炎癥常常累及周圍組織，粘連緊

10、密，手術(shù)難度大，并發(fā)癥發(fā)生率高。常使用激素來治療。但是，這樣的治療可能使得血管壁變薄而脆，增加了動脈瘤破裂的風(fēng)險。因此，當(dāng)合并有其他臟器受累時，在開始使用激素時，應(yīng)密切觀察。術(shù)后血清IgG4水平很快下降。IgG4-related retroperitoneal fibrosis: the first reported case in a Chinese population. Lin YJ, et al. Int J Rheum Dis. 2010 Oct;13(4):e70-3. 好發(fā)于老年男性。50%左右未合并有任何胰腺病變。 臨床表現(xiàn)輕微。 血清IgG4水平升高，可有血清補體及IgE升高； 腎臟病理為腎實質(zhì)片狀或彌漫性炎性浸潤，以及間質(zhì)纖維化。Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis.