1、腎病綜合征水腫機(jī)制新進(jìn)展 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科金領(lǐng)微干性腎病綜合征水腫是腎病綜合征非常具有特征性的表現(xiàn)，隨著對(duì)疾病研究的深入，發(fā)現(xiàn)水腫其實(shí)并不是我們先前想象中的那么簡(jiǎn)單。臨床上甚至有不伴浮腫的腎病綜合征，有學(xué)者稱之為干性腎病綜合征。JASN的綜述中：也簡(jiǎn)單闡述了腎病綜合征水腫的幾種原因。 來(lái)自新墨西哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Helbert Rondon-Berrios 教授對(duì)腎病綜合征水腫的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入的闡述，通過(guò)許多臨床上的現(xiàn)象來(lái)探討水腫的可能的病理生理機(jī)制，文章發(fā)布于西班牙腎病學(xué)會(huì)的官方雜志 Revista Nefrologa 上。 你的柔情我還不懂水腫 腎病綜合征水腫的原因，最常見

2、的解釋是由低蛋白血癥引起，我們暫且之為經(jīng)典學(xué)說(shuō)。經(jīng)典學(xué)說(shuō) 經(jīng)典學(xué)說(shuō)是這樣解釋腎病綜合征水腫的： 大量蛋白尿低白蛋白血癥血漿膠體滲透壓下降水從血管內(nèi)跑到血管外有效血容量減少（因此，該學(xué)說(shuō)也被成為充盈不足學(xué)說(shuō)）三多一少(RAS、交感、抗利尿激素，心房利鈉肽) 水鈉潴留水腫。 爭(zhēng)議爭(zhēng)議1 1：低蛋白血癥：低蛋白血癥= =水腫？水腫？但是臨床上還有一些情況并不能用經(jīng)典學(xué)說(shuō)來(lái)解釋，為了便于大家理解，我們通過(guò)一系列臨床上的爭(zhēng)議/問(wèn)題來(lái)展開思考：爭(zhēng)議爭(zhēng)議1 1：低蛋白血癥：低蛋白血癥= =水腫？水腫？ 對(duì)于經(jīng)典學(xué)說(shuō)來(lái)講，毫無(wú)疑問(wèn)，這個(gè)等式是成立的。但是人們發(fā)現(xiàn)在先天性無(wú)白蛋白血癥患者，絕大部分都是沒有水腫的

3、！在無(wú)白蛋白血癥的大鼠模型中，研究人員也沒有發(fā)現(xiàn)有鈉潴留。南非一組血白蛋白低于3.5g/dl的24名患者（大多伴有慢性炎癥，比如結(jié)核），其中只有6名患者有水腫表現(xiàn)，研究人員甚至發(fā)現(xiàn)有血白蛋白低于1.5g/dl時(shí)仍沒有水腫的情況。按經(jīng)典學(xué)說(shuō)來(lái)看，簡(jiǎn)直太不可思議了！爭(zhēng)議爭(zhēng)議2 2：鈉水潴留，低蛋白血：鈉水潴留，低蛋白血癥，孰先孰后？癥，孰先孰后？ 按經(jīng)典學(xué)說(shuō)，是先發(fā)生低蛋白血癥，然后再有水鈉潴留的，從上面的經(jīng)典機(jī)制我們也可以看出來(lái)。 但是，人們觀察到，在腎病綜合征患者中，蛋白尿轉(zhuǎn)陰后血白蛋白還未恢復(fù)正常之前，尿鈉的排泄就已經(jīng)增加了，并且伴有水腫的消退。腎病綜合征復(fù)發(fā)時(shí)，在低蛋白血癥發(fā)生之前，即有尿

4、鈉排泄減少，水腫出現(xiàn)。爭(zhēng)議爭(zhēng)議3 3：是血漿膠體滲透壓下：是血漿膠體滲透壓下降引起水向血管外轉(zhuǎn)移？降引起水向血管外轉(zhuǎn)移？按經(jīng)典學(xué)說(shuō)，血漿膠體滲透壓下降，血管內(nèi)外的壓力平衡被破壞，水分是從血管內(nèi)往血管外轉(zhuǎn)移的。我們來(lái)看一項(xiàng)研究，研究對(duì)象是由腎小球腎炎引起的腎病綜合征，其中12人處于活動(dòng)期，3人完全緩解，3人部分緩解。研究者測(cè)量了患者的血漿以及組織間液的膠體滲透壓，發(fā)現(xiàn)在活動(dòng)期，二者均是降低的，并隨著病情的緩解而緩慢恢復(fù)，值得關(guān)注的是，在整個(gè)過(guò)程中，二者的壓力差是保持不變的。而這個(gè)壓力差，我們知道，正是導(dǎo)致水從血管內(nèi)往外轉(zhuǎn)移的罪魁禍?zhǔn)住＿@個(gè)發(fā)現(xiàn)顛覆了我們心中原先建立起來(lái)的關(guān)于腎病綜合征膠體滲透壓的

5、大廈。血管內(nèi)外這種膠體滲透壓保持的動(dòng)態(tài)平衡，只有在血漿膠體滲透壓降至8mmHg以下才會(huì)被破壞，引起水分往血管外的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致水腫。而事實(shí)上，大多數(shù)腎病綜合征患者在血漿膠體滲透壓低于16.5mmHg時(shí)即可有明顯的水腫。爭(zhēng)議爭(zhēng)議4 4：低血容量？：低血容量？ 研究人員通過(guò)I-131對(duì)88名腎病綜合征以及51名正常對(duì)照者測(cè)量了血容量，并基于血漿容量及紅細(xì)胞壓積計(jì)算血容量。結(jié)果顯示，在腎病綜合征中，14%血漿及血容量增多，84%正常，僅僅只有可憐的2%是低血容量。爭(zhēng)議爭(zhēng)議5 5：擴(kuò)容會(huì)增加尿鈉排泄？：擴(kuò)容會(huì)增加尿鈉排泄？ 在腎病綜合征患者中，研究者使用高滲的白蛋白（75g）靜脈輸注進(jìn)行擴(kuò)容，發(fā)現(xiàn)血容量較

6、基線值上升了20%，血漿腎素活性及血清醛固酮濃度下降至抑制狀態(tài)，但是，尿鈉的排泄并沒有增加。 鈉排不出去，水腫還會(huì)消退嗎？爭(zhēng)議爭(zhēng)議6 6：腎素：腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固醛固酮參與水腫的發(fā)生嗎？酮參與水腫的發(fā)生嗎？經(jīng)典學(xué)說(shuō)給的答案是：YES！一組腎病綜合征患者接受卡托普利治療后，發(fā)現(xiàn)盡管抑制了血清醛固酮濃度，但是鈉的排泄并沒有增加；另一組使用螺內(nèi)酯也得到相似的結(jié)果。這是和經(jīng)典學(xué)說(shuō)不符合的。另外一個(gè)有意思的試驗(yàn)，研究人員對(duì)大鼠進(jìn)行雙側(cè)腎上腺切除，同時(shí)給予地塞米松防止出現(xiàn)腎上腺危象，接著使用嘌呤誘導(dǎo)成腎病綜合征模型。人們發(fā)現(xiàn)，盡管失去雙側(cè)腎上腺，這些大鼠仍然很“鼠堅(jiān)強(qiáng)”，鈉潴留，水腫

7、一個(gè)都不少。這個(gè)試驗(yàn)告訴我們，腎上腺在腎病綜合征的發(fā)病中貌似不那么重要，所以，腎上腺分泌的激素，比如醛固酮之類是不是也不那么重要了呢？充盈過(guò)度學(xué)說(shuō)充盈過(guò)度學(xué)說(shuō)鑒于上述種種經(jīng)典學(xué)說(shuō)無(wú)法很好解釋的現(xiàn)象，有學(xué)者提出了一個(gè)與之相反的學(xué)說(shuō)，又叫做“充盈過(guò)度學(xué)說(shuō)”，指出在腎病綜合征中，水鈉潴留的發(fā)生是原發(fā)性的，與白蛋白水平、RAS等無(wú)關(guān)，而與腎臟本身內(nèi)在的排鈉缺陷有關(guān)。這種原發(fā)性的鈉水潴留引起血漿容量擴(kuò)增（所以充盈過(guò)度嘛）。直到現(xiàn)在，這種原發(fā)性改變的分子機(jī)制還不是十分清楚。我們對(duì)腎病綜合征水鈉潴留分子機(jī)制的研究大多來(lái)自氨基核苷嘌呤霉素（PAN）誘導(dǎo)的動(dòng)物模型。給予PAN的大鼠會(huì)出現(xiàn)大量蛋白尿、水鈉潴留。P

8、AN誘導(dǎo)模型的腎組織病理大多是微小病變，這可能也是大多數(shù)微小病變符合經(jīng)典學(xué)說(shuō)的依據(jù)。這里又有一個(gè)試驗(yàn)，利用微穿刺技術(shù)，在狗或者大鼠身上，進(jìn)行單側(cè)腎動(dòng)脈灌注PAN，就是說(shuō)對(duì)單側(cè)造模，另外一側(cè)腎臟是正常的。在灌注側(cè)發(fā)現(xiàn)有蛋白尿及鈉潴留，但是血漿蛋白濃度并沒有下降。這也說(shuō)明了腎病綜合征中，鈉的潴留是腎臟本身內(nèi)在的排鈉缺陷所致，而不是一些外在的因素，比如低蛋白血癥等。同時(shí)，研究人員還發(fā)現(xiàn)，不管是灌注側(cè)還是正常側(cè)，在到達(dá)遠(yuǎn)端小管末端（即進(jìn)入集合管之前）其腎臟濾過(guò)液中鈉的含量是一致的，但最終排泄的鈉，正常側(cè)是灌注側(cè)的3倍。說(shuō)明鈉的重吸收部位應(yīng)該是皮質(zhì)集合管。毛細(xì)血管通透性 腎病綜合征水腫還有另外一個(gè)重要原

9、因是毛細(xì)血管通透性增加，可惜目前這方面的研究還很少。 水腫三兄弟水腫三兄弟 之一:NHE3在腎病綜合征水腫的發(fā)生過(guò)程中，有一些轉(zhuǎn)運(yùn)體/酶起了非常關(guān)鍵的作用，我們挑其中比較重要的3個(gè)加以介紹。三兄弟之NHE3 腎臟濾過(guò)液中的鈉有66%在近曲小管通過(guò)Na-H轉(zhuǎn)運(yùn)體（NHE3）重吸收，各位觀眾，這才是鈉重吸收的主戰(zhàn)場(chǎng)啊，66%撒，因此，大家也懷疑這兄弟會(huì)不會(huì)也在腎病綜合征水鈉潴留一案中扮演了什么不光彩的角色。在PAN的腎病綜合征大鼠模型中，NHE3的活性增加了88%。NHE3在近曲小管刷狀緣上有2處表達(dá)：1、絨毛間歇：和megalin受體（該受體可能是和白蛋白等重吸收有關(guān)）一起，處于失活狀態(tài)。2、微

10、絨毛間歇：此處單身，激活狀態(tài)。研究人員發(fā)現(xiàn)，PAN的腎病綜合征大鼠模型中，NHE3會(huì)從絨毛間歇跑到微絨毛間歇去做客，至于原因，考慮是腎小球?yàn)V過(guò)屏障受到破壞，逃出來(lái)的白蛋白裂解了NHE3（意思是把NHE3和megalin受體一刀二斷，各奔東西），并使其加速向微絨毛間歇運(yùn)動(dòng)，這也是鈉潴留的機(jī)制。三兄弟之二:Na-K-ATP酶 Na-K-ATP酶是腎病綜合征患者中另外一個(gè)和鈉潴留有關(guān)的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體。在PAN的腎病綜合征大鼠中，Na-K-ATP酶活性在皮質(zhì)集合管增強(qiáng)。 然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，PAN的腎病綜合征大鼠中，Na-K-ATP酶以及其他鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體（比如NHE3）的活性是下降的。三兄弟之三：ENaC 這也是一種鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體，研究發(fā)現(xiàn)腎病綜合征的鈉潴留和它的關(guān)系那是相當(dāng)?shù)拿芮校Q之為上皮鈉通道，或者阿米洛利（一種選擇性的鈉通道阻滯劑）敏感鈉通道。目前認(rèn)為其作用途徑如下： 1、腎小球屏障缺損蛋白漏出，包括纖溶酶原。 2、皮質(zhì)集合管產(chǎn)生尿激酶，將纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。 3、纖溶酶在皮質(zhì)集合管原位形成后，活化ENaC，引起鈉潴留及水腫。 阿米洛利 阿米洛