1、福州乳腺癌內分泌治療進展系統輔助治療 在手術完成后 殺滅或者抑制臨床陰性的微轉移灶 化療、內分泌、生物治療2輔助內分泌治療 采用內分泌治療手段 抑制微轉移灶的增殖、復蘇3復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所歷史的回顧 1836年, Cooper 觀察到乳腺腫瘤的生長與月經周期相關。 1896年, Beatson 報道在幾個絕經前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉移灶出現了退縮。 1952年 Huggins和Bergenstal 報道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉移灶出現退縮。 Luft and Olivecrona報道切除垂體后可取得上述相似的效果。 4復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所內分泌機制(B)

2、絕經后GNRH 類似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素卵巢LHFSH抗雌激素(A) 絕經前腎上腺雌激素雌激素雄烯二酮芳香化酶抑制劑周圍的芳香化Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.GNRH = 促性腺激素釋放激素; LH = 黃體生成數; FSH = 卵泡刺激素5復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所在1975年所用的內分泌治療手段 卵巢的切除卵巢的切除 手術手術 ( (去勢去勢) ) 放射去勢放射去勢 雙側腎上腺切除雙側腎上腺切除 垂體切除術垂體切除術 雌激素雌激素 雄激素雄激素 孕激素孕

3、激素 糖皮質激素糖皮質激素6復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所目前所用的乳腺癌內分泌治療手段 芳香化酶抑制劑芳香化酶抑制劑( (非選擇性非選擇性 和選擇性和選擇性) ) 選擇性雌激素受體調節劑（選擇性雌激素受體調節劑（SERMSERM） 選擇性雌激素受體下調劑（選擇性雌激素受體下調劑（SERDSERD） GHRH GHRH 激動劑和拮抗劑激動劑和拮抗劑 卵巢的切除卵巢的切除 手術手術 ( (去勢去勢) ) 放射去勢放射去勢 孕激素孕激素 其它其它: :雄激素、雌激素、抗孕激素等雄激素、雌激素、抗孕激素等7復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所內分泌治療的目標 抑制或者阻斷雌激素的形成 阻雌激素的作用 下調節雌

4、激素受體的表達8復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所SERM作用機制 選擇性雌激素受體調節劑（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可競爭性與ER結合，結合后仍能形成二聚體，并與ERE結合。 轉錄活性僅保留了部分 其產生對抗雌激素作用還是類雌激素樣作用取決于不同組織內的共激活因子或共抑制因子的狀態9復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所三苯氧胺輔助治療的臨床試NSABPB1410復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所%Years020406080100051015OVERVIEW: TAMOXIFEN 5 YEARS VS NOTRecurrences11復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所02040608010005

5、1015%YearsAll Deaths12復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所P=0.03P=0.13P=0.07Disease-Free SurvivalRelapse-Free SurvivalSurvival1009080706050%01234567Years*0123456701234567No. atrisk:569531491229531491229554529257583527472209527472209560528239No. of No. ofPts. EventsPlac569106Tam583137No. of Events3447No. of Deaths3957Fish

6、er et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.13復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所New trials復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所14ATLAS復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所15Meta分析復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所16抗雌激素以后的選擇阻斷雌激素受體 (抗雌激素治療) 抑制雌激素的合成 (芳香化酶抑制劑)效果相似還是更好?17復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所毒性特異性有效性氨基導眠能*法屈唑 蘭他龍阿那曲唑依西美坦 來曲唑芳香化酶抑制劑的歷史皮疹等無腎上腺功能影響1,000to10,000100118復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所不同芳香化酶的結構載體類抑制劑An

7、drogen substrate非甾體類抑制劑氨基導眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN來曲唑NNNNCCN依西美坦OCH2O福美斯坦OOHO雄烯二酮OO19復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所The clinical significance of these findings has not been established.Adapted by permission of the Society for Endocrinology, from Brodie A, Lu Q, Liu Y, et al. Aromatase inhibitors and thei

8、r antitumor effects in model systems. Endocrine Rel Cancer. 1999;6:205-210.Effect of letrozole, Anastrozole, and Tamoxifen on Tumor Growth of MCF-7 Transfected With Aromatase Gene in Nude Mice400350300250200150100500Tumor weight, mgControlFemara5 g/dP .05Anastrozole5 g/dP .05Tamoxifen3 g/dP .0520復旦大

9、學腫瘤醫院乳腺癌研究所腫瘤的重量的變化21復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所9366 postmenopausal women with invasive breast cancer Mean age 64 years; 84% hormone receptor-positive 61% node-negative; 64% with tumour 2cm in diameter Surgery radiotherapy chemotherapyRandomisation 1:1:1 for 5 yearsARIMIDEX(n=3125)tamoxifen (n=3116)Combination(n

10、=3125)Regular follow-up Primary trial endpoints:Disease-free survivalSafety/tolerabilitySecondary trial endpoints:Incidence of contralateral breast cancerTime to distant recurrenceTime to recurrenceOverall survival Death after recurrenceDiscontinued following initial analysis as no efficacy or toler

11、ability benefit compared with tamoxifen armATAC Trial DesignDisease-free Survival HR+ PatientsPatients (%)302520151050261825982541251624532400236123062278219621592075199518961801171114921396608547At risk:ARIMIDEXtamoxifen13.9%16.4%25.8%29.9%0123456789302520151050tamoxifen ARIMIDEXHR+HR0.8595% CI(0.7

12、6, 0.94)p-value0.003Follow-up time (years)2.5%4.1%HR+, hormone receptor-positive; HR, hazard ratio;CI, confidence interval; AD, absolute differenceThe ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53AD23復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Time to Distant RecurrenceHR+ Patients261825982551253324702440239323632320226322012

13、151204219821854180915361484636591At risk:ARIMIDEXtamoxifenPatients (%)30252015105001234567893025201510507.8%9.1%13.2%15.6%Follow-up time (years)HR+HR0.8495% CI(0.72, 0.97)p-value0.0221.3%2.4%The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53tamoxifen ARIMIDEXAD24復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Contralateral Breast

14、CancerHR+ PatientsPatients (%)54321001234567895432101.0%1.8%2.5%4.2%Follow-up time (years)HR+HR0.6095% CI(0.42, 0.85)p-value0.004AD0.8%1.7%261825982541251624532400236123062278219621592075199518961801171114931396608547At risk:ARIMIDEXtamoxifenThe ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53tamoxi

15、fen ARIMIDEX25復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Death: All CausesHR+ Patients261825982567254925112504244524322389233922742227210220681911188815861551659620At risk:ARIMIDEXtamoxifenPatients (%)3025201510500123456789302520151050Follow-up time (years)HR+HR0.9795% CI(0.86, 1.11)p-value0.70The ATAC Trialists Group. Lancet O

16、ncol 2008; 9:45-53;AstraZeneca data on filetamoxifen ARIMIDEX26復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Fracture Episode Rates Throughout the Study29842976At risk:ARIMIDEXtamoxifen28592824274526992640257224962419230622082077200017131645702659Time since randomisation (years)Annual fracture episode rates (%)tamoxifen ARIMIDEX01

17、2345678902341The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-5327復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所BIG 1-98: DesignRANDOMIZE025YearsTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010 pts Primary core analysis compares letrozole (Femara) vs tamoxifen in arms A-D but excludes events

18、and FU beyond switch at 2 y in arms C & D Initial data analysis at 25.8 months median FUFU = follow-up.Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.28復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months*Let:Tam: breast cancer events, 321:363second (non breast)

19、 malignancy, 101:115deaths without prior cancer event, 87:8729復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所TEAM研究結果：隨訪2.75年(33個月)2.75年3.02.75年3.0在接受治療的人群中隨訪2.75年，在接受治療人群中，阿諾新可降低17%的疾病風險！TEAM研究結果：隨訪2.75年(33個月)2.75年3.0隨訪2.75年，阿諾新可降低19%的遠處轉移風險！2-3 年2-3 年治療研究診斷研究開始共5年的內分泌治療Coombes, ASCO 2006.56 個月中位隨訪期 超過 99% 的患者完成了治療超過2年的治療后隨訪End of

20、treatmentER+/未明患者Coombes, ASCO 2006.339 events2296 at risk阿諾新他莫昔芬438 events2306 at risk隨訪5年，阿諾新比他莫西芬降低25%的疾病風險！IES 031結果：無病生存期DFSEnd oftreatmentCoombes, ASCO 2006.ER+/未明患者210 events2296 at risk阿諾新251 events2306 at risk他莫昔芬隨訪5年，阿諾新比他莫西芬降低17%的死亡風險！IES 031結果：總生存期OSIES 031結果：減少對側和遠處復發Coombes. Lancet 200

21、7; 369: 55970ABCSG 8研究設計手術治療隨機化分組他莫昔芬20mg/d（2年）他莫昔芬20mg/d（3年）他莫昔芬20mg/d（2年）阿那曲唑1mg/d（3年）轉換分析序貫分析Jakesz et al, Lancet 2005ABCSG 8研究入組條件可行手術治療的絕經后乳腺癌患者（依據激素水平確定絕經后可行手術治療的絕經后乳腺癌患者（依據激素水平確定絕經后3年內）年內）80 歲歲雌激素受體陽性（雌激素受體陽性（ER+）和）和/或孕激素受體陽性（或孕激素受體陽性（PR+）1級或級或2級導管癌和小葉癌級導管癌和小葉癌乳腺改良根治術或保乳手術乳腺改良根治術或保乳手術淋巴結手術（前哨

22、淋巴結或腋下淋巴結切除）淋巴結手術（前哨淋巴結或腋下淋巴結切除）不允許化療不允許化療不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究ABCSG 8研究統計分析 主要終點主要終點 無復發生存期無復發生存期 RFS（局部和遠處復發病灶、對側乳（局部和遠處復發病灶、對側乳腺癌、非復發相關性死亡）（不同于腺癌、非復發相關性死亡）（不同于DFS） 次要終點次要終點 總生存期總生存期 OS（各種原因導致的死亡）（各種原因導致的死亡） 安全性分析安全性分析11從3901例患者中篩選總有效樣本量：3714187例患者未達到入組標準1849例患者隨機接受5年他莫昔芬治療1865例患者隨機接受2年他莫昔芬序貫3年阿那曲

23、唑治療ABCSG/ARNO聯合分析（SABCS 2004）的結果公布后IDMC建議停止研究，792例患者因此進行了轉換治療，并包括在隨訪之中。轉換樣本：對2566例有效樣本進行轉換分析序貫治療樣本：對2922例有效的序貫治療病例進行分析1453例患者隨機接受5年他莫昔芬治療1469例患者隨機接受2年他莫昔芬序貫3年阿那曲唑治療根據IDMC，217例他莫昔芬組患者轉而接受阿那曲唑治療356例患者出現乳腺癌相關事件、第二腫瘤、死亡或在他莫昔芬治療的2年內退出根據IDMC，82例他莫昔芬組患者轉而接受阿那曲唑治療924例患者入組了ABCSG-16研究（SALSA；5年內分泌療法再隨機接受2年或5年阿

24、那曲唑治療），對進入SALSA的研究的病例進行截尾分析ABCSG 8研究：無復發生存率RFS序貫樣本、交叉分析、截尾數據所有患者HR=0.815年齡60歲 HR0.814ER和PR低表達 HR1.083ER和PR高表達 HR0.6861級 HR0.832級或小葉癌 HR0.803時間（月） 0 12 24 36 48 60 72 84 96 事件（序貫治療組） 18 26 19 33 20 27 20 15 15事件（他莫昔芬治療組） 14 26 40 35 33 30 22 10 100 12 24 36 48 60 72 84 9610.950.90.850.80.750.70.650.6

25、0.550.50.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4事件(序貫e):202 of 1469事件(TAM):235 of 1452P-value(Log-Rank):0.038Cox回歸無復發生存率（月）TAM 序貫危險比和可信限ABCSG 8研究：總生存期總樣本，交叉分析，截尾數據時間（月）01224364860728496108120死亡（他莫昔芬組）615162419151415842死亡（序貫治療組）815222122241511111240 12 24 36 48 60 72 84 96 108 12010.950.90.850.80.750.7

26、0.650.60.550.5死亡(序貫): 138 of 1865死亡(TAM): 165 of 1843P (Log-Rank): 0.032Cox 回歸: HR 0.78; 95% CI 0.62-0.98總生存期 (月)他莫昔芬 序貫累計生存概率43BIG 1-98 Sequential Therapy Two Pairwise Comparisons LetrozoleLetrozole025TamoxifenN=3,094LetrozoleLetrozoleTamoxifen025YEARSN=3,0863 blinded armsSequential vs. letrozole m

27、onotherapyEvaluated from randomizationMedian Follow Up 71 mos.99% confidence intervals to account for multiple comparisons復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所44BIG 1-98 Sequential Treatment Disease-Free Survival復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所MA.17: Trial DesignPrimary end point: DFSSecondary end points: OS / rate of CBCancer/ safety / QO

28、L Randomization(all patients disease-free)TamoxifenPlacebo dailyLetrozole 2.5 mg daily 5 years5 years extended adjuvant0-3monthsn=2593n=2594Goss PE et al: J Natl Cancer Inst 97:1262, 200545復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所 MA.17: Preplanned AnalysisKey Endpoints in Nodal Subgroups (n=5187) Letrozole reduced risk of re

29、currence by 42% DFS*Distant* DFSNode* posNode* posNode* negNode negNode negNode* pos * Statistically significantHR=0.61(0.45-0.84)HR=0.45(0.27-0.75)HR=0.63(0.31-1.27)HR=0.53(0.36-0.78)HR=1.52(0.76-3.06)HR=0.61(0.38-0.98)Goss P et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262-71HR=0.58(0.45-0.76)HR=0.61HR=0.8

30、2(0.57-1.19)OS46復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所612182430364248Optimal Duration of letrozole - HR for DFS MA.17PlaceboLetrozoleHazard RateMonths after randomization0.520.450.350.19HRIngle J et al. Breast Cancer Res and Treat - in press47復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所后期伸展AI治療48復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所MA-1749復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所LHRHLHRH類似物激動劑類似物激動劑 “

31、諾雷德諾雷德” 長期使用抑制腦垂體促黃體長期使用抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起生成素合成，從而引起 女性血清雌二女性血清雌二醇的下降，醇的下降， 初期用藥時初期用藥時“諾雷德諾雷德”同其它同其它LHRHLHRH激動激動劑一樣，可暫時增加男性血清睪丸酮和劑一樣，可暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度。女性血清雌二醇的濃度。 女性患者在初次給藥后女性患者在初次給藥后2121天左右血清天左右血清中雌二醇濃度受到抑制，并在以后每中雌二醇濃度受到抑制，并在以后每2828天的治療中維持在絕經后水平。天的治療中維持在絕經后水平。50復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Discovery of Zola

32、dexZoladexLHRHThick bonds indicate modificationsSer(But)Azgly51復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Mechanism of Action of Zoladex 252復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所諾雷德與三苯氧胺聯合應用A Meta-Analysis of Four Randomized Trials53復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ZEBRA: Trial DesignSurgery radiotherapyPre-/perimenopausal patients with node-positive early breast cancer

33、, aged 50 years Follow-upTumour recurrenceDeathDeath54復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ZEBRA: KaplanMeier Plot of DFS in ER+ PatientsZoladex 3.6mgCMF00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0012345678910Disease-free survival (years)Proportion alive and free of diseaseNumber of events:ER+ (n=1,189) 487Jonat W, et al. J Clin Oncol

34、 2002; 20: 462835.55復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ZEBRA: Efficacy Results Overall SurvivalOverall survivalNumber ofdeathsHR95% CI p valueER+2250.990.761.280.92ER1041.771.192.630.0043(n=1,189)(n=304)Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.An HR 1.00 favours Zoladex 3.6mg56復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所CMF x 6 cyclesZoladex 3.

35、6mg/28 days for 3 years PLUStamoxifen 20mg/day for 5 yearsrandomise 1:1Premenopausal women with ER+ve and/or PgR+vebreast cancerJakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.l1,045 evaluable patientslNode+ve or nodevelInclud

36、ed 28% of all eligible patients in AustriaABCSG AC05 TrialAustrian Adjuvant Breast Cancer Trial (Zoladex 3.6mg + tamoxifen vs chemotherapy)57復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所Randomized Adjuvant Trial of Tamoxifen and Goserelin Versus CMF: Evidencefor the Superiority of Treatment With Endocrine Blockade inPremenopausal

37、 Patients With Hormone-Responsive BreastCancerAustrian Breast and Colorectal Cancer Study GroupTrial 558復旦大學腫瘤醫院乳腺癌研究所ABCSG-12 試驗設計試驗設計1999-2006年1,803例絕經前乳腺癌患者內分泌治療有效 (ER和/或PR陽性) I&II期, 10個淋巴結轉移 除新輔助化療外未接受其他化療治療期: 3年59隨機分組1 : 1 : 1: 1手術(+放療)三苯氧胺 20 mg/d 戈舍瑞林 3.6 mg 每28天一次阿那曲唑 1 mg/d+ 唑來膦酸 4 mg 6個月一次阿那曲唑 1 mg/d 三苯氧胺 20 mg/d+ 唑來膦酸 4 mg 6個月一次1999 2006年