1、 程魯榕程魯榕 ( (僅代表個人觀點僅代表個人觀點) ) 一、概述一、概述 二、藥理毒理申報要點與問題二、藥理毒理申報要點與問題 三、小結三、小結 主要內容主要內容 一、概述一、概述 二、藥理毒理申報要點與問題二、藥理毒理申報要點與問題 三、小結三、小結 主要內容主要內容 n藥理毒理與立題藥理毒理與立題 為立題提供必要的前期參考數(shù)據(jù)為立題提供必要的前期參考數(shù)據(jù)n藥理毒理與藥學藥理毒理與藥學 建立在藥學研究基礎上建立在藥學研究基礎上 藥學影響因素：純度、理化特性、劑型等藥學影響因素：純度、理化特性、劑型等 質量控制：工藝、質控標準、穩(wěn)定性等質量控制：工藝、質控標準、穩(wěn)定性等 為立題提供必要的前期

2、參數(shù)為立題提供必要的前期參數(shù) - - 開發(fā)開發(fā)XXXXXX（R R異構體）異構體） 補充補充: : 選擇選擇R R構型開發(fā)的依據(jù)？構型開發(fā)的依據(jù)？ R R和和S S構型的差異？構型的差異？ 說明本品構型選擇的合理性說明本品構型選擇的合理性 例例 為藥學研究提供生物學支持為藥學研究提供生物學支持 n藥學研究藥學研究 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)2 2個主要雜質個主要雜質 - - 結構有無文獻報道結構有無文獻報道? ? - - 遺傳毒性遺傳毒性 ? ? - - 限度制定依據(jù)限度制定依據(jù)? ? 結論結論: :補充提供毒理學研究補充提供毒理學研究 例例 n藥理毒理與臨床藥理毒理與臨床 藥理毒理研究為臨床研究提供必要參數(shù)藥

3、理毒理研究為臨床研究提供必要參數(shù) - - 為臨床研究提供安全、有效依據(jù)為臨床研究提供安全、有效依據(jù) - - 可依臨床需要，隨時配合進行研究可依臨床需要，隨時配合進行研究 評價新藥的安全、有效最終在臨床評價新藥的安全、有效最終在臨床 為臨床方案設計提供參數(shù)為臨床方案設計提供參數(shù)n人初始劑量計算人初始劑量計算 - - 根據(jù)動物的根據(jù)動物的NOAEL,NOAEL,換算人體等效劑量換算人體等效劑量 無毒性反應劑量無毒性反應劑量- no observed adverse effect level -NOAEL- no observed adverse effect level -NOAELn再通過安全系

4、數(shù)（再通過安全系數(shù)（SFSF）換算出人體最大推）換算出人體最大推薦起始劑量薦起始劑量 - - 需結合動物毒性、藥動學特點及其他已需結合動物毒性、藥動學特點及其他已有的參數(shù)和經驗進行具體分析。有的參數(shù)和經驗進行具體分析。 例例 新藥評價的核心新藥評價的核心 毒毒 理理 學學 藥藥 理理 學學 （臨床安全性）（臨床安全性） （臨床藥理學）（臨床藥理學） 安全安全有效有效質量可控質量可控 有效或高于有效有效或高于有效 是否有效是否有效 吸收吸收 劑量對主要生理劑量對主要生理 為何有效為何有效 分布分布 系統(tǒng)的影響系統(tǒng)的影響 （作用機制）（作用機制） 代謝、排泄代謝、排泄 其它藥理作用其它藥理作用 量

5、效關系量效關系 體內變化規(guī)律體內變化規(guī)律 發(fā)現(xiàn)新用途發(fā)現(xiàn)新用途 時效關系時效關系 優(yōu)選給藥方案優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考毒理研究參考 作用機理作用機理 臨床合理用藥臨床合理用藥 毒理研究參考毒理研究參考 藥理毒理研究藥理毒理研究 藥理學藥理學一般一般/ /安全藥理學安全藥理學 主要藥效學主要藥效學 藥代動力學藥代動力學 - 單次給藥單次給藥 重復給藥重復給藥 致癌性致癌性 遺傳毒性遺傳毒性 生殖毒性生殖毒性 局部耐受性、過敏局部耐受性、過敏 依賴性、免疫毒性依賴性、免疫毒性 光敏和其它試驗等光敏和其它試驗等 了解毒性反應劑量、時間、強度、癥狀、靶器官及可逆性等，了解毒性反應劑量、時間、強度、癥

6、狀、靶器官及可逆性等， 為臨床方案提供參考、預測潛在毒性反應，制訂臨床防護為臨床方案提供參考、預測潛在毒性反應，制訂臨床防護 措施、保證受試者用藥安全措施、保證受試者用藥安全 毒理學毒理學局部用藥毒性局部用藥毒性全身用藥毒性全身用藥毒性急性毒性急性毒性長期毒性長期毒性特殊毒性特殊毒性目目的的 一、概述一、概述 二、藥理毒理申報要點與問題二、藥理毒理申報要點與問題 三、小結三、小結 主要內容主要內容 藥理毒理研究申報資料項目藥理毒理研究申報資料項目 討論重點（中、化藥）討論重點（中、化藥）n 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥n 復方制劑復方制劑n 新劑型（普通新劑型（普通/ /特殊）特殊） （中藥、化藥）（中藥、化

7、藥） 藥理毒理研究案例藥理毒理研究案例 側重問題的分析側重問題的分析 問問 題題 -1n資料不足以支持審評要求資料不足以支持審評要求 - - 資料的完整性資料的完整性 基本的試驗項目基本的試驗項目 針對品種的特殊項目針對品種的特殊項目 - - 藥理毒理申報資料完整性藥理毒理申報資料完整性n申報含與已知潛在藥物依賴性類似的結構申報含與已知潛在藥物依賴性類似的結構/ /成分：如嗎啡、罌粟殼成分：如嗎啡、罌粟殼 遺漏了立項或依賴性試驗遺漏了立項或依賴性試驗 - -退審：重新立項退審：重新立項 - -依賴性試驗依賴性試驗 預計試驗周期超過補充時限預計試驗周期超過補充時限- - 退審？退審？ 例例 -

8、- 藥理毒理申報資料完整性藥理毒理申報資料完整性關注：關注：與已上市藥屬同類結構與已上市藥屬同類結構/ /成分成分 近期在臨床近期在臨床發(fā)現(xiàn)潛在毒性發(fā)現(xiàn)潛在毒性n申報前未注意新發(fā)現(xiàn)申報前未注意新發(fā)現(xiàn)ADRADR - -補充免疫毒性試驗資料或文獻補充免疫毒性試驗資料或文獻 - -不進行試驗的充分理由？不進行試驗的充分理由？例例 - - 藥理毒理申報資料完整性藥理毒理申報資料完整性 n例如例如 結構結構/ /藥材藥材 - - 光毒性光毒性 - - 光毒性試驗？光毒性試驗？ n 例如例如 結構：腎毒性結構：腎毒性 長期毒性長期毒性- - 針對指標？針對指標？ 例例 問問 題題-2n資料不足以支持資料

9、不足以支持有效性評價有效性評價 - - 有效性支持力度不夠有效性支持力度不夠 藥效試驗針對性差藥效試驗針對性差 藥效試驗模型不充分藥效試驗模型不充分 藥理活性差藥理活性差 問題問題 -3 n資料不足以支持資料不足以支持安全性評價安全性評價 - 試驗周期不夠試驗周期不夠 - 遺漏重要指標遺漏重要指標 - 不可接受的毒性不可接受的毒性 - 安全范圍窄安全范圍窄 n不同類型新藥關注點不同不同類型新藥關注點不同n研發(fā)思路需根據(jù)情況調整研發(fā)思路需根據(jù)情況調整中藥、天然藥物中藥、天然藥物 1.1.未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取的有效成份及其制劑。物質

10、中提取的有效成份及其制劑。 化學藥品化學藥品 1.1.未在國內外上市銷售的藥品：未在國內外上市銷售的藥品：（1 1）通過合成或者半合成的方法制得的原料）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；藥及其制劑； 藥理毒理研究申報資料項目藥理毒理研究申報資料項目 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 n附件附件1 1： 中藥、天然藥物中藥、天然藥物 - - 如有由同類成份組成的已在國內上市銷售的如有由同類成份組成的已在國內上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效從單一植物、動物、礦物等物質中提取的有效部位及其制劑，則應當部位及其制劑，則應當與該有效部位進行藥效與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較，以證明其優(yōu)

11、勢和特點。學及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點。n附件附件2 2：n化學藥品：化學藥品：未在國內外上市銷售的藥品一般應未在國內外上市銷售的藥品一般應在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研在重復給藥毒性試驗過程中進行毒代動力學研究。究。 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 n中中1 1類類/ / 化藥化藥1.1 1.1 類類 n藥理毒理要求與案例分析藥理毒理要求與案例分析 不可預知性大不可預知性大- - 風險風險 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 關關 注注n創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥( (新結構新結構/ /新成分、老結構改新成分、老結構改造、新機制、新療效造、新機制、新療效) )前景預測前景預測n階段性的方案設計研討階段性的方案設計研討n階段性

12、的試驗結果研討階段性的試驗結果研討n及時調整研發(fā)計劃及時調整研發(fā)計劃 一類創(chuàng)新藥一類創(chuàng)新藥 討論內容討論內容: : 長毒方案長毒方案 問題：問題： 藥效與適應證藥效與適應證: : 幾種？幾種？ 藥效與長毒藥效與長毒: : 劑量、周期？劑量、周期？ 用藥人群與動物用藥人群與動物: : 兒童兒童/ /成人？成人？ 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥 評價基本點評價基本點n療效：療效：與已上市的藥物比較有特點與已上市的藥物比較有特點 可作為臨床治療的新選擇可作為臨床治療的新選擇n毒性：毒性：針對疾病是可接受的毒性針對疾病是可接受的毒性 與同類藥比無明顯不可接受毒性與同類藥比無明顯不可接受毒性 改造后的毒性不高于原結構毒性

13、改造后的毒性不高于原結構毒性 創(chuàng)新藥研發(fā)問題創(chuàng)新藥研發(fā)問題n藥藥效：效：動物試驗不充分動物試驗不充分 關鍵試驗遺漏關鍵試驗遺漏n毒性：試驗設計忽略其他因素考慮毒性：試驗設計忽略其他因素考慮 試驗設計問題試驗設計問題 - - 劑量設計劑量設計 - - 試驗周期試驗周期 - - 毒性反應、靶器官毒性反應、靶器官 新穎性：新作用機制新穎性：新作用機制適應證：適應證：治療治療2 2型糖尿病和血脂紊亂。試型糖尿病和血脂紊亂。試驗：驗：藥效：藥效：預防預防性給藥性給藥 治療給藥的支持力度？治療給藥的支持力度？評價：降血脂為主？評價：降血脂為主？ 降糖為主？降糖為主？ - - 立題？立題？ 臨床定位臨床定位

14、 XXXXXX注射液注射液 1 1類類 1.1.改善急性腦梗死的神經癥狀和功能障礙。改善急性腦梗死的神經癥狀和功能障礙。2.2.急性顱腦損傷。急性顱腦損傷。動物藥效：藥效作用較弱動物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率給藥組死亡率 模型組模型組遠期效果：缺乏藥效試驗遠期效果：缺乏藥效試驗適應證特征：急癥及其治則適應證特征：急癥及其治則作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？作用機制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？ - - 立題？立題？ 療效預測療效預測適應證：適應證：治療治療絕經后骨質疏松癥絕經后骨質疏松癥藥效學試驗：預防給藥藥效學試驗：預防給藥 維維A A酸酸/ /糖皮質激素模型糖皮質激素模型

15、補充：去卵巢大鼠模型補充：去卵巢大鼠模型 高轉換型骨質疏松模型高轉換型骨質疏松模型結論：去卵模型動物治療性試驗周期較長結論：去卵模型動物治療性試驗周期較長 - - 退審退審 - - 關鍵試驗模型關鍵試驗模型 適應證：治療肺癌適應證：治療肺癌藥效：藥效：試驗結果：抗腫瘤活性？試驗結果：抗腫瘤活性？ 關鍵模型關鍵模型- -裸鼠移植瘤？裸鼠移植瘤？作用機制：不明確作用機制：不明確 結論：結論：現(xiàn)有試驗資料不支持進行臨床研究現(xiàn)有試驗資料不支持進行臨床研究- - 關鍵試驗模型關鍵試驗模型 適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）適應證：治療腸易激惹綜合征（腹瀉型）n藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性藥效不支

16、持治療腸易激綜合征的有效性- - 補充補充 n對動物腹瀉模型及腸道內容物運動的影響對動物腹瀉模型及腸道內容物運動的影響n對豚鼠離體回腸收縮的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響n對整體動物結腸內氣囊壓力曲線變化影響對整體動物結腸內氣囊壓力曲線變化影響n與與5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受體關系的相關試驗。等受體關系的相關試驗。- - 關鍵試驗模型關鍵試驗模型 適應證：治療肝癌適應證：治療肝癌 n藥效學：移植性藥效學：移植性S180S180肉瘤模型：肉瘤模型：40% 40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：裸鼠肝癌移植瘤模型：30%30% 生命延長率：生命延長率：28%28% n定位：肝癌治療？定位

17、：肝癌治療？ 輔助治療？輔助治療？ 指標改善？指標改善？ - - 有效性的支持力度有效性的支持力度 XXXXXX - - 治療慢性肝炎治療慢性肝炎n長毒（大鼠和犬）長毒（大鼠和犬） - - 劑量：劑量： 藥效有效劑量藥效有效劑量 - - 周期周期：3 3個月個月 - - 指標：指標：不全面不全面 - - 毒性劑量、靶器官：毒性劑量、靶器官：未發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)n結論結論- - 重新進行長毒重新進行長毒 - - 安全性的支持力度安全性的支持力度 n一般藥理：一般藥理：抑制協(xié)調功能、先興奮后抑制抑制協(xié)調功能、先興奮后抑制n急毒：急毒：注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，注射中見抽搐、呼吸急促、大小便失禁，

18、死亡多在死亡多在5 5min內內n長毒：長毒：大鼠安全范圍大鼠安全范圍 2 2倍倍 犬為犬為1.51.5倍（煩躁、肢體強直、驚厥）倍（煩躁、肢體強直、驚厥）n生殖毒：生殖毒：雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)雄性體重增長緩慢，睪丸、附睪系數(shù)顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加顯著增高；孕鼠吸收胎明顯增加 治療心血管疾病？治療心血管疾病？- - 綜合評價的支持力度綜合評價的支持力度 抗腫瘤抗腫瘤n藥效與中毒劑量接近：藥效與中毒劑量接近：2 2倍倍n毒性：死亡快毒性：死亡快 - CNS- CNS毒性毒性 - - 嚴重肺水腫和出血嚴重肺水腫和出血 - - 嚴重的局部刺激性嚴重的局部刺激性- - 綜合評價的支持

19、力度綜合評價的支持力度 - - 綜合評價的支持力度綜合評價的支持力度 中藥、天然藥物中藥、天然藥物 6.6.未在國內上市銷售的中藥、天然藥未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。物復方制劑。 化學藥品化學藥品 1.1.未在國內外上市銷售的藥品未在國內外上市銷售的藥品 （5 5）新的復方制劑）新的復方制劑 復方制劑復方制劑 評價基本點評價基本點n療效：相輔相成（相加、協(xié)同、互補）療效：相輔相成（相加、協(xié)同、互補）n毒性：低于毒性：低于/ /不高于各單藥毒性不高于各單藥毒性 不增加新的毒性不增加新的毒性n用藥：提高順應性用藥：提高順應性 復方制劑研究關注復方制劑研究關注n單藥背景調研單藥背景調研

20、 （藥物特點和相互作用、（藥物特點和相互作用、PKPK、毒性）、毒性）n預測組方的優(yōu)預測組方的優(yōu)/ /劣劣n嚴謹?shù)牟鸱皆囼灧桨竾乐數(shù)牟鸱皆囼灧桨竛充分的數(shù)據(jù)支持充分的數(shù)據(jù)支持 復方制劑研發(fā)主要問題復方制劑研發(fā)主要問題 - 組方依據(jù)不充分組方依據(jù)不充分 - 拆方試驗不規(guī)范拆方試驗不規(guī)范 - 綜合評價不支持綜合評價不支持 n 中藥、天然藥物復方制劑中藥、天然藥物復方制劑 中藥注冊分類中藥注冊分類6 6 未在國內上市銷售的中藥、天然藥物未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑復方制劑 n 藥理藥理: : 藥效藥效 n 毒理毒理: : 一般藥理、急毒、長毒一般藥理、急毒、長毒 附件附件1 1： （9

21、9）資料項目）資料項目2626生殖毒性試驗資料及文獻資料：生殖毒性試驗資料及文獻資料：用于育用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產生影響的新藥（如避孕藥、齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥），應根），應根據(jù)具體情況提供相應的生殖毒性研究資料。據(jù)具體情況提供相應的生殖毒性研究資料。 （1010）對于）對于“注冊分類注冊分類6”6”未在國內上市銷售的中藥、天未在國內上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑按照不同類別的要求應提

22、供資料為：然藥物復方制劑按照不同類別的要求應提供資料為：中藥復方制劑，根據(jù)處方來源和組成、功能主治、制中藥復方制劑，根據(jù)處方來源和組成、功能主治、制備工藝等可減免部分試驗資料，具體要求另行規(guī)定；備工藝等可減免部分試驗資料，具體要求另行規(guī)定； 天然藥物復方制劑應當提供多組份藥效、毒理相互影天然藥物復方制劑應當提供多組份藥效、毒理相互影響的試驗資料及文獻資料；響的試驗資料及文獻資料；處方中如果含有無法定標準的藥用物質，還應當參照處方中如果含有無法定標準的藥用物質，還應當參照相應注冊分類中的要求提供相關的申報資料；相應注冊分類中的要求提供相關的申報資料； 中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑中藥、

23、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑中的藥用中的藥用物質必需具有法定標準，申報臨床時應當物質必需具有法定標準，申報臨床時應當提供中藥、天提供中藥、天然藥物和化學藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒然藥物和化學藥品間藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補作用）的比較性研究試驗或互補作用）的比較性研究試驗資料及文獻資料，以及資料及文獻資料，以及中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗資的試驗資料料 6(1) 6(1) 類藥理毒理試驗要求類藥理毒理試驗要求古代經典名方古代經典名方主治為證候主治為證候 主治為病證結合主治為病證結合 主主要要藥藥效效 免免( (目錄待

24、定目錄待定) ) n 充分的臨床資料支持充分的臨床資料支持n 工藝、用法用量與既往臨床基本一致工藝、用法用量與既往臨床基本一致n 證的模型證的模型n 與功能主治相關的藥與功能主治相關的藥效效n 證的模型證的模型/ /疾病模型疾病模型n 與功能（藥理作用）與功能（藥理作用） 相關的藥效相關的藥效毒毒性性試試驗驗 急毒、長毒急毒、長毒 急毒、長毒急毒、長毒 急毒、長毒急毒、長毒 當當1 1種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標準藥材；有十八反、種動物毒性明顯；含毒性藥材；含無法定標準藥材；有十八反、十九畏等配伍禁忌，需進行第十九畏等配伍禁忌，需進行第2 2種動物（非嚙齒）種動物（非嚙齒） * *制

25、劑安全性制劑安全性 ( (視具體劑型要求視具體劑型要求) ) 6 6(2)(2)類類試試驗驗要要求求藥效藥效一般一般藥理藥理急毒急毒長毒長毒 多組份藥效、毒理相互影響的試驗多組份藥效、毒理相互影響的試驗 拆拆方研究方研究 ( (理論依據(jù)、作用機制、藥代等）理論依據(jù)、作用機制、藥代等）無法定標準無法定標準的藥用物質，參照相應注冊分類要求提的藥用物質，參照相應注冊分類要求提供相關申報資料供相關申報資料急毒、長毒：急毒、長毒：2 2 種動物種動物 * *制劑安全性制劑安全性 ( (視具體劑型要求視具體劑型要求) ) 6(2) 6(2) 類藥理毒理試驗要求類藥理毒理試驗要求 6 6(3)(3)類類試試

26、驗驗要要求求藥效藥效一般藥理一般藥理急毒急毒長毒長毒 藥用物質藥用物質必需具有必需具有法定法定標準標準化藥必須被化藥必須被國家藥品標準國家藥品標準收載收載藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補）的比較藥效、毒理相互影響（增效、減毒或互補）的比較研究研究- -拆方試驗拆方試驗2 2種動物：種動物：急毒、長毒相互作用研究急毒、長毒相互作用研究中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗中藥、天然藥物對化學藥品生物利用度影響的試驗資料資料- -藥代研究藥代研究* *制劑安全性制劑安全性 ( (視具體劑型要求視具體劑型要求) ) 6(3) 6(3) 類藥理毒理試驗要求類藥理毒理試驗要求 XXX XXX

27、膏膏 祛腐生肌祛腐生肌臨床：中醫(yī)藥基礎臨床：中醫(yī)藥基礎 ？處方：祛腐生肌藥味？處方：祛腐生肌藥味？試驗基礎試驗基礎高溫后麻油具祛腐生肌作用？高溫后麻油具祛腐生肌作用？-未與單用麻油對比 未進行相關研究，有效依據(jù)不足未進行相關研究，有效依據(jù)不足 中醫(yī)藥理論基礎中醫(yī)藥理論基礎XXX XXX 丸丸 功能主治：心臟病（心跳、氣喘）之緩功能主治：心臟病（心跳、氣喘）之緩和作用，心悸亢進，痙攣，發(fā)顫，眩暈，和作用，心悸亢進，痙攣，發(fā)顫，眩暈，腹痛，驚風，虛汗腹痛，驚風，虛汗n功能主治：寬泛功能主治：寬泛n藥效：針對性不強藥效：針對性不強 - - 資料多為科普性描述資料多為科普性描述n丸劑丸劑- - 時效關

28、系？時效關系？ 功能主治寬泛功能主治寬泛 治療腦卒中治療腦卒中n組方：銀杏葉組方：銀杏葉+ +中藥材中藥材n藥效：與單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢藥效：與單用銀杏葉制劑比較無明顯優(yōu)勢 n拆方研究拆方研究 組方合理性組方合理性？- - 處方組成處方組成 - - 各組分比例各組分比例 組方立題依據(jù)組方立題依據(jù)n中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。制劑。 組方立題依據(jù)組方立題依據(jù) 治療過敏性鼻炎治療過敏性鼻炎問題：問題：鎮(zhèn)痛、抗菌和抗病毒試驗鎮(zhèn)痛、抗菌和抗病毒試驗 - - 抗過敏試驗？抗過敏試驗？- 抗炎試驗？抗炎試驗？藥效：藥效：- - 劑量：量效劑量：量效/

29、/時效關系？時效關系？- - 溶媒：溶媒： 75%75%乙醇乙醇- - 溶媒對照？溶媒對照？- - 陽性對照藥：選擇理由？陽性對照藥：選擇理由？ 動物模型選擇動物模型選擇 XXXXXX適應證：抗菌、止咳適應證：抗菌、止咳問題：問題：n體內藥效學：體內藥效學： 抑菌的抑菌的EDED5050值無臨床參考意義值無臨床參考意義 止咳僅止咳僅1 1項試驗，依據(jù)不足項試驗，依據(jù)不足結論：結論：n體內藥效學試驗項目少體內藥效學試驗項目少 2007.6 動物模型選擇動物模型選擇適應證：適應證：治療皮膚損傷治療皮膚損傷 解毒、消腫、止痛、收斂生肌解毒、消腫、止痛、收斂生肌藥效學：皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合藥效學：皮膚

30、損傷模型創(chuàng)面愈合結論：結論：不足以證明其目標設定不足以證明其目標設定 1) 1) 抑菌作用抑菌作用 2) 2) 對毛細血管的通透性對毛細血管的通透性; ; 3) 3) 抗?jié)B出作用抗?jié)B出作用; ; 4) 4) 創(chuàng)面組織含水量測定創(chuàng)面組織含水量測定 動物模型選擇動物模型選擇試驗針對性試驗針對性 治療高血壓治療高血壓 問題：問題： 藥效試驗：模型不全面藥效試驗：模型不全面 - - 腎性腎性/ /實驗性高血壓實驗性高血壓 動物試驗分組少動物試驗分組少 動物數(shù)量不足動物數(shù)量不足 結論：結論：申報資料不支持有效性申報資料不支持有效性 有效性支持有效性支持 XXX XXX 膠囊膠囊 腦栓塞后遺癥腦栓塞后遺癥

31、 長毒：長毒： - - 周期：周期：3 3個月試驗個月試驗 - - 劑量：同藥效，未找到毒性劑量、靶器官劑量：同藥效，未找到毒性劑量、靶器官 補充：補充： 6 6個月長毒，注意劑量設計個月長毒，注意劑量設計 安全性支持安全性支持 治療腎炎治療腎炎n處方：處方：含雷公藤含雷公藤n漏項：漏項：生殖毒性試驗生殖毒性試驗補充：補充：- - 申請臨床可先提供申請臨床可先提供段生殖毒性段生殖毒性- - 臨床試驗期間完成臨床試驗期間完成、段段 安全性支持安全性支持 XXX XXX 噴霧劑噴霧劑n長毒：設計不合理，給藥濃度長毒：設計不合理，給藥濃度 臨床臨床 n高劑量組高劑量組: :與藥效濃度相當與藥效濃度相

32、當n給藥次數(shù)給藥次數(shù): : 臨床給藥次數(shù)臨床給藥次數(shù)n結果結果: :有一定局部毒性（鼻纖毛損傷）、全身某有一定局部毒性（鼻纖毛損傷）、全身某些指標異常些指標異常 提高給藥濃度及頻率后毒性？提高給藥濃度及頻率后毒性？n結論：長毒結果未能充分暴露毒性（特別是局部結論：長毒結果未能充分暴露毒性（特別是局部毒性），不支持進行臨床試驗。毒性），不支持進行臨床試驗。 安全性支持安全性支持 XXX XXX 膠囊膠囊 適應證：抗高血壓適應證：抗高血壓藥效：模型少，犬的試驗藥效：模型少，犬的試驗2個劑量組個劑量組 且動物數(shù)少且動物數(shù)少一般藥理：一般藥理：- 動物數(shù)、組別動物數(shù)、組別: :不符合要求不符合要求-

33、劑量：劑量： MICTMIC相關相關 n犬：比較單次藥代：犬：比較單次藥代：C Cmaxmax較普通制劑降低明顯，較普通制劑降低明顯，維持維持TMICTMIC的時間相對較短，緩釋制劑優(yōu)勢？的時間相對較短，緩釋制劑優(yōu)勢？n藥代：緩釋藥代：緩釋0.2g0.2g，1 1次次/ /日與普通制劑日與普通制劑0.1g0.1g，2 2次次/ /日比較？不清楚日比較？不清楚TMICTMIC數(shù)據(jù)是否具優(yōu)勢。數(shù)據(jù)是否具優(yōu)勢。nC Cmaxmax較普通制劑降低明顯，可能影響細菌耐藥較普通制劑降低明顯，可能影響細菌耐藥變異和抗生素后效應，相應研究？變異和抗生素后效應，相應研究？n依從性：人體消除半衰期較長，普通制劑每

34、次依從性：人體消除半衰期較長，普通制劑每次兩次給藥，依從性較好，開發(fā)緩釋制劑意義？兩次給藥，依從性較好，開發(fā)緩釋制劑意義？ 試驗對比優(yōu)勢試驗對比優(yōu)勢 XXX XXX 緩釋片緩釋片 抗感染藥抗感染藥n規(guī)格和日用量規(guī)格和日用量明顯低于明顯低于普通制劑普通制劑 n藥代：藥代： 與普通制劑比：與普通制劑比：有緩釋特性有緩釋特性 C Cmaxmax低低n文獻文獻：無峰濃度與有效濃度的相關性？：無峰濃度與有效濃度的相關性？n藥效比較藥效比較：未提供：未提供- - 體內有效性？體內有效性？ 試驗對比優(yōu)勢試驗對比優(yōu)勢 抗生素咀嚼片抗生素咀嚼片 國外：膠囊、干混懸劑國外：膠囊、干混懸劑 國內：國內：劑型創(chuàng)新劑型

35、創(chuàng)新 生物等效性研究：生物等效性研究： - - 血藥濃度不穩(wěn)定：吸收波動大血藥濃度不穩(wěn)定：吸收波動大 - - 影響療效和安全？影響療效和安全？ - - 濫用的可能（耐藥）？濫用的可能（耐藥）？ - - 順應性：味苦？順應性：味苦？風險考慮風險考慮 片片 口崩片口崩片特點特點: : 口腔內快速崩解口腔內快速崩解n溶出度溶出度: : 較快較快n藥物類型藥物類型: : 細胞毒類細胞毒類n風險考慮風險考慮 - - 可能部分經口腔粘膜吸收可能部分經口腔粘膜吸收 - - 口腔大量增殖細胞口腔大量增殖細胞 對正常細胞殺傷作用？對正常細胞殺傷作用？n相對普通片的毒性相對普通片的毒性 - - 試驗試驗? ?n劑

36、型合理性劑型合理性 - - 科學數(shù)據(jù)科學數(shù)據(jù)? ? 風險考慮風險考慮n化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求化學藥品注射劑非臨床安全性評價的技術要求 （四）特殊注射制劑的安全性評價（四）特殊注射制劑的安全性評價脂質體、微球、微乳脂質體、微球、微乳等制劑特性可能導致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動力學發(fā)生改變藥代動力學發(fā)生改變，從而帶來毒性性質和程度的變化。 在普通注射劑型的基礎上研制普通注射劑型的基礎上研制特殊劑型特殊劑型時，首先應進行二者的比較藥代比較藥代，根據(jù)結果根據(jù)結果確定進一步的確定進一步的毒理研究毒理研究。 PK 試驗關注重點試驗關注重點 XXXXXX亞微乳注射液亞微乳注射液n未提供藥效、一般藥理、急毒、長毒、大動未提供藥效、一般藥理、急毒、長毒、大動物藥代研究等物藥代研究等n問題問題 - - 關注關注ECGECG參數(shù)，特別是參數(shù)，特別是QTQT間期間期 - - 一般藥理：與進口產品比較一般藥理：與進口產品比較 - - 采用大動物，如采用大動物