1、肝功能不全與合理用藥肝功能不全與合理(hl)用藥第一頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥主要(zhyo)內(nèi)容第二頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥1、肝功能異常(ychng)對(duì)藥物代謝的影響肝臟是機(jī)體(jt)最大的代謝、解毒器官，也是最重要的藥物代謝部位。雖然許多組織都能進(jìn)行藥物代謝，但是藥物主要的代謝反應(yīng)幾乎都發(fā)生在肝臟。肝臟的病理生理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)(t ni)的代謝過(guò)程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。同時(shí)藥物代謝過(guò)程中的產(chǎn)物，也可以造成肝損害。第三頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥1.1 影響(yngxing)肝功能的病因第四頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥1.2肝功能障礙

2、時(shí)的病理(bngl)生理改變第五頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄(pixi)障礙病理(bngl)生理改變藥動(dòng)學(xué)變化(binhu)吸收分布代謝排泄第六頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥心臟第七頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥第八頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥首過(guò)效應(yīng)(xioyng)與肝提取率口服藥物在吸收過(guò)程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱(chēng)為“首過(guò)效應(yīng)”（first pass effect)。引起首過(guò)消除減少的原因主要(zhyo)有：門(mén)靜脈高壓、門(mén)

3、體分流導(dǎo)致肝臟血流減少，進(jìn)入肝臟的藥物量減少；肝病時(shí)肝細(xì)胞對(duì)藥物的提取率下降第九頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述(mio sh)：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：01ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過(guò)效應(yīng)顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。第十頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥藥物生物利用度增大，活性增加前藥分解減少/活性代謝產(chǎn)物減少藥效增加藥效降低第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥病例(bngl)12011年，加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志上一篇文章指出，對(duì)于服用鈣離子拮抗劑的患者（尤其是老年患者），若聯(lián)用紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯

4、類(lèi)抗菌藥物，可能增加低血壓和休克(xik)的風(fēng)險(xiǎn)。原因是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物通過(guò)抑制大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物通過(guò)抑制CYP3A4CYP3A4酶，降低鈣拮抗劑的首過(guò)效應(yīng)或清除率，酶，降低鈣拮抗劑的首過(guò)效應(yīng)或清除率，延緩其代謝，增加藥物引起低血壓及休克的發(fā)生率。第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥患者，75歲，男性，患冠心病伴高血壓30余年，血壓最高時(shí)達(dá)180/100mmHg。長(zhǎng)期服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd，血壓控制尚可。近日因患者出現(xiàn)上呼吸道感染(gnrn)，醫(yī)生給予琥乙紅霉素0.5g tid。隨后，患者訴出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈、黑矇就診，查BP 80/50 mmHg，因擬診心衰入院，后

5、用多巴胺靜滴維持血壓。第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥與首關(guān)代謝有關(guān)的重要(zhngyo)藥物心血管系統(tǒng)藥 地爾硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸異山梨酯、拉貝洛爾、利多卡因、美托洛爾、哌唑嗪、普萘洛爾、維拉帕米呼吸系統(tǒng)藥物 沙丁胺醇、特布他林神經(jīng)系統(tǒng)藥物 雙氫麥角胺、左旋多巴、新斯的明鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、可待因、右丙氧芬、嗎啡、噴他佐辛、哌替啶抗精神病藥阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林細(xì)胞毒類(lèi)氟尿嘧啶、巰嘌呤其他多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕藥、吡喹酮第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥效應(yīng)結(jié)果：高蛋白

6、結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低療效顯著影響 毒副反應(yīng)(fnyng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥藥 物結(jié)合型%游離型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松98400肝硬化時(shí)游離型藥物濃度(nngd)改變（%）第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥肝功能損害(snhi)程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致a. 下降慢且程度較小 CYP2D6、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時(shí)才降低重度肝損時(shí)尚有50%以上b. 降低快而明顯(m

7、ngxin) CYP3A4、CYP2C19輕度肝損時(shí)明顯降低重度肝損時(shí)保留不到20%第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥普通藥物前體藥物t1/2 藥效增強(qiáng)、藥物蓄積活性代謝產(chǎn)物生成減少，藥理效應(yīng)降低第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥1.6 排泄(pixi)肝臟疾病或膽道梗阻時(shí)，由于(yuy)膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄。膽汁排泄藥物體內(nèi)蓄積第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥膽汁濃度血清青霉素G氨芐西林 頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬(wàn)古霉素克林霉素多西環(huán)素甲硝唑第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理

8、用藥2、肝功能異常(ychng)時(shí)的合理用藥2.1 肝功能不全患者用藥時(shí)需考慮藥動(dòng)學(xué)特征和各種病理因素代謝途徑和代謝酶的活性；肝提取率；蛋白結(jié)合率；肝血流灌注的變化；肝臟疾病引起的肝內(nèi)和肝外分流(fn li)；肝病類(lèi)型。第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥肝功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量的藥物具有中度或高蛋白結(jié)合(jih)率肝提取率高( EH0.77) 主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有活性藥物而發(fā)揮作用主要經(jīng)膽汁排泄治療窗窄，肝臟疾病容易使藥物濃度過(guò)低不能達(dá)到應(yīng)有的療效或者濃度過(guò)高而引起不良反應(yīng)第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥2.2 用藥(yn yo)原則 盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝和對(duì)肝臟毒性小的藥

9、物 精簡(jiǎn)用藥(yn yo)，少用或不用無(wú)特異性治療作用的藥物 避免選用前體藥物，直接選用活性母藥 評(píng)估肝功能程度，結(jié)合藥物肝臟清除程度，選擇用藥 充分考慮肝功能障礙時(shí)機(jī)體對(duì)藥物敏感性的變化第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥2.3 根據(jù) CTP 評(píng)分調(diào)整(tiozhng)藥物劑量1964年，Child和Turcotte提出了肝功能損害(snhi)分級(jí)系統(tǒng)Child-Turcotte評(píng)分，用于肝硬化患者門(mén)體分流術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)。該分級(jí)系統(tǒng)采用腹水、腦病、營(yíng)養(yǎng)狀況、血清膽紅素和血清白蛋白五項(xiàng)指標(biāo)，將肝硬化患者分為A、B、C級(jí)。第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥項(xiàng)目A級(jí)B級(jí)C級(jí)血清膽紅

10、素(umol.L-1)51.3血漿白蛋白(g.L-1)3530-3530腹水無(wú)易控制難控制腦病無(wú)輕度重度營(yíng)養(yǎng)好良好差Child-Turcotte評(píng)分(png fn)方法第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥此評(píng)分已得到(d do)廣泛臨床應(yīng)用，存在的局限性包括:非連續(xù)性評(píng)分;主觀性強(qiáng)，評(píng)估腹水、腦病、營(yíng)養(yǎng)狀況為非量化指標(biāo)，受主觀因素影響較大主觀指標(biāo)；各項(xiàng)指標(biāo)獨(dú)立評(píng)價(jià)。第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥 1973年，Pugh對(duì)Child-Turcotte評(píng)分方法進(jìn)行改良，用客觀指標(biāo)凝血酶原時(shí)間(PT)替代(tdi)了主觀指標(biāo)營(yíng)養(yǎng)狀況，并按照病情輕重程度將5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步計(jì)為1、2、

11、3分。5項(xiàng)指標(biāo)的分值之和為CTP分值，5-6分為CTP評(píng)分A級(jí)或輕度肝功能不全，7 -9分為CTP評(píng)分B級(jí)或中度肝功能不全，10-15分為CTP評(píng)分C級(jí)或重度肝功能不全。第三十頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥項(xiàng)目1分2分3分肝性腦病(期)無(wú)l或23或4腹水無(wú)易消退難消退膽紅素(mg.dl-1)3白蛋白(g.dl-1)3.52.8-3.52.8凝血酶原時(shí)間(s)3ULN 可作為肝損害的敏感而特異指標(biāo)，若ALT8-10ULN或者ALT 3ULN且TBIL 2ULN則是預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝損害的特異指標(biāo)，表明肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損害。第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥采用生化指標(biāo)(zhbio)劃分肝

12、功能不全的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)指標(biāo)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)ALT或AST1-3 ULN3-5 ULNa或 3 ULNb5-20 ULN或 5 ULN(2周)20 ULNALP1-2.5 ULN2.5-5 ULN5-20 ULN20 ULNBIL1-1.5 ULN1.5-3 ULN3-10 ULN10 ULN注:a:無(wú)癥狀；b:同時(shí)出現(xiàn)(chxin)疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛、發(fā)熱、發(fā)疹或嗜酸細(xì)胞增多。第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥生化指標(biāo)(zhbio)與肝功能損害分型生化指標(biāo)肝細(xì)胞型膽汁淤積型混合型ALT或AST或ALPALT2-3 ULNALP2 ULNALT2-3 ULN且ALP2 ULNA

13、LT/ALP522且5第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥在排除其他因素后，如果(rgu) ULN ALTAST APBIL3 UNL，考慮減少藥物劑量或加保肝藥如葡醛內(nèi)酯、肌苷等，并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)；而當(dāng)ALT AST APVBIL 3 ULN 時(shí)，則應(yīng)考慮停藥，并禁用化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物。第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥藥品名稱(chēng)劑量調(diào)整方法尼美舒利出現(xiàn)黃疸或ALT或AST3ULN:停藥柔紅霉素BIL為2550mol/L:劑量減半BIL50mol/L:劑量減半多西他賽ALT或AST1.5ULN或ALP2.5ULN:劑量減25%;ALT或AST3.5ULN或ALP6ULN:禁用去

14、甲氧基柔紅霉素BIL為2034mol/L:劑量減半;BIL34mol/L:禁用伊馬替尼ALT或AST5ULN或BIL3ULN:停藥長(zhǎng)春瑞濱BIL為35.951.3mol/L:劑量減半;BIL51.3mol/L:劑量減半伊立替康BIL3ULN:禁用長(zhǎng)春新堿BIL51.3mol/L:劑量減半基于生化檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整(tiozhng)方法及部分藥物第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥肝功能不全時(shí)制定給藥方案(fng n)的流程示意圖第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥病例(bngl)2病歷資料病歷資料患者，男，63歲，因幾天前出現(xiàn)反復(fù)頭脹(tu zhn)、胸悶、咯痰，活動(dòng)時(shí)加重入院

15、。5年前發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓、冠心病、2型糖尿病，2年前曾患急性肝炎，已治愈。入院查體：血壓190/105 mmHg，雙肺聽(tīng)診呼吸音重，雙肺中下部可聞及少許細(xì)濕啰音。心率84次/min，心律齊無(wú)雜音。腹部四肢無(wú)異常體征。第四十二頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥胸部X片：雙下肺見(jiàn)斑片狀浸潤(rùn)陰影，伴有胸腔積液，考慮雙下肺炎癥；實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 8.63109/L，N 0.796；ALT 125 u/L，AST 92 u/L，空腹(kngf)血糖7.5mmol/L，餐后血糖12.4 mmol/L，BUN 6.60 mmol/L，Cr 97 umol/L，尿酸 345 umol/L 。眼檢：老年性白

16、內(nèi)障。入院診斷：肝功能不全、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、肺部感染、老年性白內(nèi)障。第四十三頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥用藥分析用藥分析 肺部感染 開(kāi)始給予(jy)頭孢唑林 bid，應(yīng)用72 h后，聽(tīng)診肺部仍有啰音，加用左氧氟沙星200 mg，靜脈滴注，bid。由于頭孢唑林和左氧氟沙星都主要經(jīng)腎臟排泄,肝功能減退時(shí)不需要調(diào)整劑量,因此也被認(rèn)為是肝功能不全時(shí)的安全藥物。第四十四頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥2. 糖尿病患者有糖尿病史5年。原服二甲雙胍、阿卡波糖,血糖一直控制不佳。入院后連續(xù)測(cè)定空腹血糖、餐后血糖均高于正常。鑒于此種情況(qngkung)，同時(shí)考慮磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮衍生物等降糖藥皆有一定肝功能損害。藥師建議使用磺脲類(lèi)降糖藥。格列喹酮：特點(diǎn)為95%經(jīng)肝臟代謝格列美脲：主要經(jīng)CYP 450酶氧化代謝格列齊特：主要特點(diǎn)為經(jīng)腎排出第四十五頁(yè)，共四十八頁(yè)。肝功能不全與合理用藥3.高血壓糖尿病并發(fā)高血壓的患者首選降壓藥為ACEI或ARB，這兩類(lèi)藥物能防止尿蛋白濃度增加，而且(r qi)在肝功能不全時(shí)不需要調(diào)整劑量。首先選用培哚普利，用藥3 d后血壓降為140/90 mmHg，同時(shí)伴有劇烈干咳，藥師建議改用氯沙坦。用藥后，血壓為135/85 mmHg，繼續(xù)服用1周，維持降血壓效果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。纈沙坦說(shuō)明書(shū)建議慎用于肝腎功能不全患者。第四