1、關于免疫系統的發育現在學習的是第一頁，共36頁 Contents E1 血細胞的生成血細胞的發育 E2 T細胞在胸腺中產生 E3 B細胞在骨髓中產生 E4 新生兒的免疫現在學習的是第二頁，共36頁幾種先天免疫細胞現在學習的是第三頁，共36頁Development of the immune system現在學習的是第四頁，共36頁Development of the Immune System現在學習的是第五頁，共36頁造血干細胞造血干細胞（ Stem cell ，SC）是指骨髓中的干細胞，它具有自我更新能力并能分化為各種血細胞前體細胞，最終生成各種血細胞成分，包括紅細胞、白細胞和血小板，它們

2、也可以分化成各種其他細胞。造血干細胞包括三級分化水平，即多能干細胞（pleuripotentstem cell），定向干細胞（Committed stem cell）及成熟的子代細胞。造血干細胞的兩個重要特征是，可分化成所有類型的血細胞和高度的自可分化成所有類型的血細胞和高度的自我更新或自我復制能力。我更新或自我復制能力。骨襯細胞骨襯細胞 (lining cell)：當成骨細胞完成了成骨功能后，其形狀由立方體變成扁平并覆蓋在靜止的骨表面上，因而稱為。造血干細胞與骨襯細胞現在學習的是第六頁，共36頁E1 血細胞的生成血細胞的發育現在學習的是第七頁，共36頁1.共同的干細胞 (A common s

3、tem cell) 從從HSCHSC分化的細胞分化的細胞譜系由譜系由HSCHSC的微環境的微環境決定，并且需要與決定，并且需要與基基質細胞接觸質細胞接觸以及與以及與特特定的細胞因子定的細胞因子相互作相互作用。用。早期胚胎生命期間，早期胚胎生命期間，在卵黃囊及其后在胎在卵黃囊及其后在胎肝、脾和骨髓；出生肝、脾和骨髓；出生后，骨髓含有后，骨髓含有HSCHSC。現在學習的是第八頁，共36頁 包括上皮細胞和巨噬細胞，是干細胞分化成特定譜系的細胞所必需的。其可提供淋巴細胞分化、發育所需的可溶性信號可溶性信號和膜表面膜表面信號信號。2.基質細胞（Stromal cells ）轉化灶( transformi

4、ng focus )定義：定義：轉化體或轉化細胞所形成的細胞集落。不同的轉化灶含有發育中的粒細胞、單核細胞或不同的轉化灶含有發育中的粒細胞、單核細胞或B B細胞細胞。現在學習的是第九頁，共36頁轉化灶的產生：轉化灶的產生： 體外培養的細胞，在誘變劑（致癌物）處理后的細胞群中，并非所有的細胞都受到損害、受到打擊發生啟動，進入轉化發展階段的細胞僅是一小部分（大約5%），這些細胞稱為癌前細胞，均散在于未受損傷的細胞中，隨著細胞的繼續培養，那些未受損失的正常細胞由于接觸抑制的限制而停止運動，細胞分裂消失，但那些散在的癌前細胞由于失去了接觸抑制，加上生長繁殖速度變快，而進行持續不斷分分裂增殖，由于在局部

5、癌前細胞的數量增多而堆積，呈厚度的多層排列，最后形成了明顯可見的轉化灶，轉化后的細胞形態變成多角形，類似于上皮細胞，接觸抑制消失,有向三維空間生長的趨勢，易形成堆積，轉化灶進行克隆分離和純化后,繼續擴大培養，即可形成穩定的傳代細胞系，供進一步研究和應用。 現在學習的是第十頁，共36頁2.基質細胞（Stromal cells ） 細胞因子必不可少黏附分子可能也起重要作用現在學習的是第十一頁，共36頁3.細胞因子的作用（The role of cytokines ） 細胞因子（細胞因子（G G章）章）干細胞與基質細胞一起與M-CSF或G-CSF相互作用，分別導致單核細胞與粒細胞的發育。現在學習的是

6、第十二頁，共36頁不同的細胞因子對不同的細胞因子對HSCHSC的更新的更新和和它們分化成功能上不同的成熟的血細胞類型它們分化成功能上不同的成熟的血細胞類型是重要的是重要的現在學習的是第十三頁，共36頁E2 T細胞在胸腺中產生現在學習的是第十四頁，共36頁胸腺作為一級淋巴器官的主要功能： a a 產生足夠數量不同的T細胞（多樣性的產生） b b 進行選擇，與自身MHC分子結合較弱的T細胞經選擇存活下來（陽性選擇），而消除那些與同樣的自身MHC分子結合太強或不結合或不結合的T細胞（陰性選擇）H和M將詳述每天在胸腺中產生的大部分胸腺細胞因細胞凋亡而死亡，只有不足5%存活下來。總 攬胸腺胸腺骨髓骨髓現

7、在學習的是第十五頁，共36頁輔助輔助T T細胞細胞細胞毒性細胞毒性T T細胞細胞二次選擇二次選擇現在學習的是第十六頁，共36頁1.T細胞多樣性的產生T細胞僅有一種按其抗原受體編碼的特異性。每個均帶有對不同抗原特異的受休，均是由多胚系基因的基因重排由多胚系基因的基因重排而產生。T細胞受體由兩條多肽鏈，和，或和組成。每條鏈都是免疫球蛋白超家族的成員，并因而有由鏈內二硫鍵產生的同樣的結構區。（參見H3 ）直接進入外周直接進入外周現在學習的是第十七頁，共36頁T細胞的分化成熟過程分為雙陰性雙陰性、雙陽性雙陽性和單陽性單陽性三個時期。(1)(1)雙陰性期：雙陰性期：T細胞既不表達CD4分子，也不表達CD

8、8分子，稱為雙陰性T細胞。雙陰性期的T細胞不表達TCR和CD3分子，不能識別抗原也不具有任何功能。(2)(2)雙陽性期：雙陽性期：隨著在胸腺內的分化成熟，雙陰性T細胞首先表達TCR的p鏈(p鏈基因首先重排)，爾后表達TCR的。T細胞首先表達CD8分子，CD8分子的出現促進CD4分子的表達，CD4分子和CD8分子同時表達形成雙陽性T細胞。雙陽性雙陽性T T細胞仍不能識別抗原也不具有任何功能。細胞仍不能識別抗原也不具有任何功能。實驗證實，實驗證實，CD4CD4或或CD8CD8基因敲除的動物，無法產生成熟的基因敲除的動物，無法產生成熟的CD4CD4和和( (或或)CD8)CD8- -的的T T細胞。

9、細胞。(3)(3)單陽性期：單陽性期：雙陽性期T細胞在胸腺中經歷了二次選擇過程，分化為CD4+T和CD8+T細胞，即單陽性T細胞。 在T細胞的分化、成熟中，MHC分子起了極其重要的作用，實驗證實，用單實驗證實，用單克隆抗體封阻克隆抗體封阻MHCIMHCI類分子或類分子或類分子，則無法產生成熟的類分子，則無法產生成熟的CD8TCD8T細胞細胞和和( (或或)CD4T)CD4T細胞。細胞。 2.T細胞的分化成熟現在學習的是第十八頁，共36頁3.胸腺中T細胞的選擇陽性選擇陽性選擇的生物學意義在于：賦予成熟的T細胞具有識別、結合MHC的能力，使T細胞在識別抗原時顯示MHC約束性(MHC restric

10、tion)。這是成熟T細胞的一個重要生物學特性。陰性選擇陰性選擇的生物學意義在于：清除自身反應性T細胞克隆。這是成熟T細胞的又一重要生物學特性，稱中樞耐受中樞耐受，是機體免疫系統不致于和自身組織和自身抗原起反應的一個保護性機制。現在學習的是第十九頁，共36頁T細胞在胸腺中的選擇過程，取決于其TCR的識別能力，但最終決定T細胞命運的則在于TCR和相應配體(MHC分子、自身抗原肽)的親和力（參見H3和M2 ）4.陽性和陰性選擇現在學習的是第二十頁，共36頁Overview/Outline重組活化基因的表達重組活化基因的表達Th cell現在學習的是第二十一頁，共36頁E3 B細胞在骨髓中產生現在學

11、習的是第二十二頁，共36頁骨髓作為一級淋巴器官的兩種主要功能 a 產生大量的B細胞，每個帶有獨特的抗原受體（多樣性的形成） b b 消除帶有與自身分子有高親和力的抗原受體的B細胞（陰性選擇：中樞耐受性）探 討 B B細胞是否只有陰性選擇？細胞是否只有陰性選擇？ 總 攬現在學習的是第二十三頁，共36頁1.抗原受體多樣性的產生圖E3.1 B細胞發育過程現在學習的是第二十四頁，共36頁2.B細胞在骨髓中的分化成熟經歷了免疫球蛋白基因的重排、基因活化、轉錄表達等過程，最終出現特有的表面標志B B細胞抗原受體細胞抗原受體BCR，也稱膜表面免疫球蛋白(mlg) B細胞的分化過程主要可分為前前B細胞細胞、未

12、成熟未成熟B細胞細胞、成熟成熟B細胞細胞、活化活化B細胞細胞和和漿細胞漿細胞五個階段。現在學習的是第二十五頁，共36頁1 1前前B B細胞細胞 在分化早期，Ig的重鏈-bt鏈的V區基因首先開始重排，胞質中出現u鏈，但還不能合成完整的Ig分子，不表達BCR，也不具有任何功能。2 2未成熟未成熟B B細胞細胞 mlgM是B細胞分化成熟中首先出現的BCR，也是未成熟B細胞的表面標志。此時未成熟B細胞還處于一種對抗原的“易感”狀態，如受抗原刺激，非但不能活化、增殖，產生特異性免疫應答，反而會引起未成熟B細胞發生細胞凋亡而導致克隆流產。3 3成熟成熟B B細胞細胞 隨著進一步分化，此時B細胞胞質中可同時

13、出現IgM和IgD，表面可同時表達兩類BCR-mlgM和mlgD。4 4活化活化B B細胞細胞 如無抗原刺激，成熟B細胞在外周免疫器官中壽命一般僅710d。在抗原刺激下，B細胞的ig基因（V區)發生體細胞突變，進一步豐富了BCR的多樣性。5 5漿細胞漿細胞 又稱抗體形成細胞(AFC)，是B細胞分化的終末細胞。出現大量糙面內質網，能合成和分泌特異性抗體，介導體液免疫，同時表面BCR的表達減少。3.免疫球蛋白種類多樣性的發育現在學習的是第二十六頁，共36頁胎兒循環中和在出生時產生和發現的第一個抗體是IgM抗體，出生后繼之為IgG和IgA抗體剛成熟的剛成熟的B B細胞細胞3.免疫球蛋白種類多樣性的發

14、育現在學習的是第二十七頁，共36頁B細胞也是一異質性群體，顯示不同的功能和表面標志。CD5CD5表達與表達與否，將否，將B B細胞分為細胞分為B1B1和和B2B2兩個亞群。兩個亞群。B1細胞為CD5+B細胞，主要識別非蛋白質抗原，屬于固有類淋巴細胞；B2即通常指的B細胞，為CD5-B細胞，主要識別蛋白質抗原。在Th細胞的輔助下，B2細胞才能被完全激活并介導對T細胞依賴抗原的免疫應答，產生特異性抗體。B2細胞介導的免疫應答特點為：可發生體細胞突變，有親和力成熟，產生高親和力抗體，可產生免疫記憶細胞。 4.B細胞亞群現在學習的是第二十八頁，共36頁生發中心：生發中心：二級淋巴組織內的獨特的結構，記

15、憶細胞的形成和抗體親和力的成熟均發生在該處。5.作為B細胞成熟部位的生發中心現在學習的是第二十九頁，共36頁與T細胞一樣，B細胞在分化成熟過程中也須經歷選擇。不同的是，B細胞先在骨髓中進行陰性選擇，成熟后在外周外周再進行陽性選擇。前B細胞在骨髓中分化為未成熟B細胞后，表面表達mlgM，此時能識別自身抗原的B克隆以其BCR(mlgM)與骨髓中出現的自身抗原發生相互作用，產生負信號產生負信號，誘使未成熟B細胞發生細胞凋亡。其生物學意義其生物學意義類似于T細胞的陰性選擇，引發自身反應性B細胞克隆清除，產生自身耐受。隨后，在外周，成熟的B細胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可發生體細胞高頻突變，再加上抗原

16、的選擇，保留表達高親和力BCR的細胞克隆。此現象稱為親和親和力成熟，有學者也稱此為力成熟，有學者也稱此為B B細胞的陽性選擇細胞的陽性選擇6.B細胞成熟過程中的陰性和陽性選擇現在學習的是第三十頁，共36頁E4 新生兒的免疫現在學習的是第三十一頁，共36頁對特異性免疫的有順序出現有許多解釋：對每個抗原受體的編碼基因有順序的表達B細胞或輔助性T細胞群體的未成熟抗原呈遞細胞（如巨噬細胞）需進一步成熟 新生兒的缺陷很可能是在Th細胞群體方面1.新生兒中的淋巴細胞現在學習的是第三十二頁，共36頁2.新生兒中的抗體現在學習的是第三十三頁，共36頁來自霍德華休斯醫學院，加州理工學院，新加坡國立大學等處的研究

17、人員利用電子斷層掃描方法電子斷層掃描方法觀測新生兒Fc受體（FcRn）的轉胞吞過程，在細胞內細胞器中識別出了單個的FcRn配體，進一步了解了新生兒接受母親抗體的過程。這一研究結果公布在9月23日的Nature雜志上。新生兒Fc受體（Neonatal Fc receptor, FcRn）是負責上皮細胞主動轉運免疫球蛋白IgG的受體。IgG是初乳中含量最豐富的免疫球蛋白成分，哺乳動物新生兒的免疫力主要依賴于從母體獲得IgG，而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生兒攝取均需要穿越上皮屏障，這一過程就是FcRnFcRn的胞轉作用的胞轉作用。FcRnFcRn有著獨特的免疫學功能：有著獨特的免疫學功能：人胎盤合胞體滋養層細胞高表達FcRn，可介導母體血中IgG進入胎兒血循環；通過腸上皮的FcRn，可將母體初乳中IgG轉運到新生兒血循環。補充話題補充話題現在學習的是第三十四頁，共36頁胚胎組織的免疫系統發育尚不充分，對外界刺激反應較慢