1、國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)研制技術(shù)要求的介紹 中國食品藥品檢定研究院 曹麗梅 肖麗華 馮曉明 馬玲云 肖新月 發(fā)布時間:2015-05-08摘要：目的：醫(yī)療器械標準物質(zhì)是醫(yī)療器械質(zhì)量分析中使用的實物對照，也是醫(yī)療器械檢驗不可缺少的物質(zhì)。為保證國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的質(zhì)量，規(guī)范研制工作，中國食品藥品檢定研究院制定了詳細的技術(shù)要求。方法：詳細介紹國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)分類、原料選擇、制備、定值、審批、包裝、貯存、供應及穩(wěn)定性監(jiān)測等主要工作流程的技術(shù)要求。結(jié)果與結(jié)論：該技術(shù)要求進一步加強和規(guī)范了國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的管理工作，同時也為醫(yī)療器械標準物質(zhì)研制人員提供了參考。關(guān)鍵詞：醫(yī)療器械標準物質(zhì)，技術(shù)要求國家醫(yī)

2、療器械標準物質(zhì)系指供醫(yī)療器械質(zhì)量標準中相關(guān)化學、物理學、生物學、醫(yī)學檢驗用，具有確定特性，用以校準設備、評價測量方法或?qū)┰囜t(yī)療器械進行測量、定性、賦值的物質(zhì)。國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的中國食品藥品檢定研究院主要職責、內(nèi)設機構(gòu)及人員編制中明確規(guī)定，“中檢院負責藥品、醫(yī)療器械國家標準物質(zhì)的研究、制備、標定、分發(fā)和管理工作”。作為國家藥品醫(yī)療器械標準物質(zhì)的法定提供單位，我院建立了一系列管理制度及涵蓋各個業(yè)務領域的多項技術(shù)指導規(guī)范1。其中，為進一步規(guī)范醫(yī)療器械國家標準物質(zhì)的研制工作，制定了相關(guān)的技術(shù)規(guī)范，現(xiàn)將其研制過程中的技術(shù)要求介紹如下。1 國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)分類我國國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)主要分

3、為兩大類，即化學、物理學檢測用醫(yī)療器械標準物質(zhì)及生物學評價用醫(yī)療器械標準物質(zhì)。1.1 化學、物理學檢測用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)，系指用于醫(yī)療器械質(zhì)量標準中物理和化學測試用，具有確定特性，用于產(chǎn)品鑒別、檢查、測量、含量測定、校準設備的標準物質(zhì)。按用途分為下列5類(其中會有交叉)：1.1.1 含量測定：系指具有確定的量值，用于測定醫(yī)療器械中特定成分含量的標準物質(zhì)。1.1.2 鑒別或雜質(zhì)檢查：系指具有特定的化學性質(zhì)，用于鑒別或確定醫(yī)療器械某些特定成分的標準物質(zhì)。1.1.3 材料表征：系指用于鑒別和確定生物材料的某種物理和化學特征的標準物質(zhì)。1.1.4 測量：具有特定的聲、光、電、磁、力、熱等物理參數(shù)，

4、用于醫(yī)療器械量值測定或確定其使用特性的物質(zhì)、裝置或系統(tǒng)。1.1.5 校正儀器/系統(tǒng)適用性試驗：系指具有特定物理、化學性質(zhì)，用于校正醫(yī)療器械檢測儀器用的標準物質(zhì)。1.2 生物學評價用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)，系指用于醫(yī)療器械產(chǎn)品或材料，判定其生物相容性、降解特性、免疫原性、血液反應等所用參照物質(zhì)。2 國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)原材料的選擇除特殊情況外，理化檢測用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)原始物料的特性應與標準物質(zhì)的使用要求相一致，物料的均勻性、穩(wěn)定性以及特性量值范圍應適合該標準物質(zhì)的用途，每批物料應有足夠的數(shù)量，以滿足供應的需要；生物學評價用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)物料需經(jīng)實驗室進行相關(guān)項目表征確證，不含有對生物學

5、試驗結(jié)果產(chǎn)生干擾性的雜質(zhì)，有足夠的穩(wěn)定性和高度的特異性，并有足夠的數(shù)量。國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)物料的收集主要通過以下3種途徑：2.1 對于新增醫(yī)療器械標準物質(zhì)，該品種檢驗用標準物質(zhì)的物料應盡可能符合相應級別(如醫(yī)用級、優(yōu)級純等)要求，其獲取途徑應符合法規(guī)要求，物料提供方應報送該材料的技術(shù)規(guī)范，經(jīng)檢驗或驗證、審查后方可采用。2.2 通過國內(nèi)或國外有生產(chǎn)能力的企業(yè)或機構(gòu)購買或委托制備原始物料，如適用，應向供應者索取相關(guān)技術(shù)資料：物料質(zhì)量標準和檢驗報告、物料穩(wěn)定性的實驗數(shù)據(jù)或文獻資料、物料被官方批準為相應級別的證明文件及物料獲取途徑、安全性試驗或評價資料。2.3 對于特殊的標準物質(zhì)，由研制部門自行制備

6、或收集物料。需要自行加工或者制備的物料，研究單位需提交加工環(huán)境、設備清單、工藝流程、標準操作規(guī)程(SOP)等質(zhì)量控制文件，報標準物質(zhì)委員會處批準。3 國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的制備分(組)裝候選物料前應按照相關(guān)質(zhì)量標準并盡可能運用多種分析方法進行檢測，符合要求后方可進行分(組)裝。3.1 理化檢測用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)分(組)裝前應進行下列檢測13.1.1 化學結(jié)構(gòu)確證或組分的確認。對于已知結(jié)構(gòu)的化合物應與權(quán)威文獻值或圖譜一致，如無權(quán)威文獻記載，應采用光譜、色譜、質(zhì)譜、X射線儀、電化學等手段進行結(jié)構(gòu)確證。對于結(jié)構(gòu)不能用精確的物理和化學測量方法確定的標準物質(zhì)，應選用適當?shù)姆椒▽ζ浣M分或特性進行確證。

7、3.1.2 物理性質(zhì)檢測。應根據(jù)標準物質(zhì)的特性和具體情況確定物料的物理性質(zhì)檢測項目，如色澤、熔點、表面和結(jié)構(gòu)物性、力學性能、電性質(zhì)、熱性質(zhì)、光學性質(zhì)、重力性質(zhì)、特殊使用性能等。3.1.3 純度與雜質(zhì)檢查。應根據(jù)標準物質(zhì)的使用要求確定純度檢測項目，可采用分離和確證技術(shù)對反應中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、揮發(fā)性組分、殘留有害物質(zhì)等進行分離和測定。3.2 生物學評價用標準物質(zhì)分裝前應進行如下項目檢測3.2.1 生物學特征的確證。生物標準物質(zhì)原材料應與供試品生物相容性、物理形態(tài)一致，并應向國際標準物質(zhì)溯源，或者與其他國家生物學評價標準物質(zhì)進行等同性考核。采用相應的生物學或化學技術(shù)進行確證檢測，以確定其符合

8、制備預期用途的生物學評價標準物質(zhì)的條件。3.2.2 理化性質(zhì)檢查。應根據(jù)生物學評價標準物質(zhì)的特性和具體情況確定理化性質(zhì)檢驗項目，以排除干擾。例如增塑劑溶出、溶出液有害元素、電導率、有機物殘留、易氧化物、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度等。3.2.3 純度與有關(guān)物質(zhì)含量的檢查。應根據(jù)生物學評價標準物質(zhì)的使用要求確定純度與有關(guān)物質(zhì)的檢查項目。3.2.4 材料組成成分檢查。應根據(jù)材料配方或組方要求確定相關(guān)檢驗項目，如合金元素、增塑劑、添加劑含量等。3.2.5 如適用，還要針對標準物質(zhì)的性質(zhì)和性能要求，進行材料機械性能、顯微結(jié)構(gòu)、尺寸等檢驗和考核。國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的包裝容器必須能夠保證內(nèi)容物的穩(wěn)定性。玻璃(塑

9、料)安瓿主要用于易氧化及液體物料，常規(guī)品種可采用西林瓶包裝。氣體要易于取用，盡可能采用符合國家標準的鋼瓶包裝，無菌對照材料應采用易于滅菌和化學滅菌殘留物解析的材質(zhì)包裝，固體材料可采用塑封方式包裝。設備和系統(tǒng)組裝后，應采用適宜運送的方式包裝。對于易氧化或潮解的品種，必須控制分裝間的濕度并在氮(氬)氣氛圍下分裝。理化檢測用標準物質(zhì)最小包裝單元的實際裝量與標示的裝量應符合規(guī)定的允差要求，固體物料的裝量一般為標示量的±10%。生物學評價用標準物質(zhì)的配制、分裝、凍干和熔封應根據(jù)品種的要求進行配制、稀釋。須加保護劑等物質(zhì)者，該類物質(zhì)應對標準物質(zhì)的活性、穩(wěn)定性和試驗操作過程無影響2。聚合物、金屬等

10、性質(zhì)相對穩(wěn)定的標準物質(zhì)，應加工成規(guī)則的塊狀和顆粒，以易于取用的方式分裝。凡成批制備并分(組)裝成最小包裝單元的醫(yī)療器械標準物質(zhì)，應考慮加工、包裝和環(huán)境影響。如適用，應進行均勻性檢驗。4 國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的定值國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的定值首先應確定是否有國際標準品或參考品，以其為標準標定待制備的國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)；如果沒有國際標準品，采用醫(yī)療器械標準或其他經(jīng)過驗證的方法來制定該標準物質(zhì)的定值方案和方法，采用多個試驗平行測定均值來獲得定值。定值方法應在理論上和實踐上經(jīng)檢驗證明是準確可靠的方法。應先研究測量方法、樣品處理和測量過程所固有的系統(tǒng)誤差和隨機誤差，如稀釋、配制、切割、分(組)裝等過程中

11、被測樣品的沾污和損失，對測量儀器要定期進行校準，選用具有可溯源的基準物，要有可行的質(zhì)量保證體系，以保證測量結(jié)果的溯源性。4.1 理化檢測用醫(yī)療器械標準物質(zhì)的定值理化檢測用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的化學成分定值原則上采用質(zhì)量平衡原理，即材料基體、合金元素、水分、有機溶劑、無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)含量的總和應為100.0%，必要時可對定值進行不確定度的評定。定值要確保材料和方法量值傳遞的準確無誤，定值方法應考慮到其相關(guān)醫(yī)療器械標準及預期的用途，可選用下列方式對特性量值進行測定：4.1.1 用高準確度的絕對或權(quán)威測量方法定值。絕對(或權(quán)威)測量方法的系統(tǒng)誤差是可估計的，相對隨機誤差的水平可忽略不計。測量時，要

12、求有2個或2個以上分析者獨立地進行操作，并盡可能使用不同的實驗裝置。4.1.2 盡可能采用2種以上不同原理的已知準確度的可靠方法定值。研究不同原理的測量方法的精密度，對方法的系統(tǒng)誤差進行估計，采取必要的手段對方法的準確度進行驗證。4.1.3 多個實驗室協(xié)作標定。參加協(xié)作標定的實驗室應具有檢測醫(yī)療器械標準物質(zhì)的必備條件，每個實驗室采用統(tǒng)一的測量方法(例如：醫(yī)療器械標準中規(guī)定的方法)。協(xié)作實驗室的數(shù)目或獨立定值組數(shù)應符合統(tǒng)計學的要求，協(xié)作標定的組織者必須對其他參加實驗室進行能力考核，提供明確的實驗方案和必要的指導。4.2 生物學評價用國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的定值4.2.1 協(xié)作標定。新建標準物質(zhì)的研

13、制或標定，一般需經(jīng)3個有經(jīng)驗的實驗室協(xié)作進行。參加單位應采用統(tǒng)一的設計方案、統(tǒng)一的方法和統(tǒng)一的記錄格式，標定結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計學處理(標定結(jié)果至少需取得10次獨立的有效結(jié)果)。4.2.2 收集各協(xié)作單位的標定結(jié)果，整理統(tǒng)計，一般用各協(xié)作單位結(jié)果的均值表示。5 國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的審批國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)應確定品種編號與批號，一種標準物質(zhì)對應一個編號。當標準物質(zhì)停止生產(chǎn)或停止使用時，該編號不可用于其他標準物質(zhì)，當恢復生產(chǎn)和使用后仍啟用原編號。標準物質(zhì)一次制備(同批原料、同批精制、同批標定)作為一個批號。更換批號、停止使用及撤銷的品種，應及時向社會公布，更換新批次后，根據(jù)品種監(jiān)測情況，一般對上一批次設

14、置36個月仍可使用的緩沖期。國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)應附有標簽或說明書，如果超出規(guī)定的用途時，使用者應對標準物質(zhì)的適用性負責。標準物質(zhì)委員會對國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)報告從研制計劃、原(材料)選擇、制備方法、標定方法、標定結(jié)果、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、定值準確性、穩(wěn)定性等方面進行審核，并做出能否作為國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的結(jié)論。經(jīng)中檢院標準物質(zhì)主管領導批準后，方可進行外包裝、供應與使用3。6 國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的包裝、貯存、供應及穩(wěn)定性監(jiān)測國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)包裝過程中的各個階段都應有明確規(guī)定和控制程序，其貯存條件應適合該標準物質(zhì)的要求和有利于特性及特性量值的穩(wěn)定。某些有特殊貯存要求的，應有特殊的貯存措施，并應在標簽與使用說明書中注明。國家醫(yī)療器械標準物質(zhì)的供應采取兩級供應模式，即中檢院作為一級供應單位，符合資質(zhì)的省級、副省級藥品檢驗機構(gòu)作為二級供應單位。具體供應目錄可登錄中檢院網(wǎng)站進行查詢，可查到中英文名稱、規(guī)格、現(xiàn)行批號及儲存條件等信息。根據(jù)國