1、ALK）突變的形式有過量表達、與其他基因形成融合基因，發生點突變等等。 ALK 基因融合突變是非小細胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅動基因，中國非小細胞肺腺癌中 ALK 融合突變陽性的比例為5.3% ，在非小細胞肺腺癌、年輕患者（小于60 歲）以及不吸煙的人群中發生率較高，ALK 陽性的非小細胞肺癌被認為是一種分子亞型，相對應的靶向藥物與EGFR 分子亞型完全不同。ALK 融合基因突變主要在肺腺癌里常見，一般肺鱗癌患者ALK 融合基因突變概率很低，有報道說1400 個肺鱗癌患者里ALK 融合基因的發生率為1.3% 。 考慮到 ALK總體突變頻率僅有 5% ， 所以對于鱗癌患者也是可以做一下AL

2、K 檢測的。由于非小細胞肺癌里的驅動基因突變一般是互相排斥的，或者說一山不容二虎，癌細胞也沒有必要搞兩個驅動突變。有研究說亞裔的EGFR、 KRAS 野生型的腺癌患者，ALK 陽性比例高達30%-42% ，因此如果發現EGFR和 KRAS是野生型，是更有必要測下ALK基因的。一、 ALK 融合突變的檢測圖 1 ：非小細胞肺癌中ALK 的重排形式據報道，目前已發現21 種 EML4-ALK 的融合形式，另外ALK 還可能與TFG、 KIF5B、KLC1 、 PTPN3、 STRN 等基因發生融合，因此ALK 融合突變的診斷是存在一定難度的。下表是關于 ALK 融合突變的診斷方法，及其相應的特點。

3、表 1 ： ALK 基因檢測的方法需要注意，臨床常用的三種方法是FISH、 Ventana IHC 及 RT-PCR，三種方法FISH 的靈敏度最低。因此，如果是胸腔積液、細針穿刺取到的細胞學樣本做成的蠟塊，不建議使用FISH，避免假陰性。另外通過抽血檢測循環腫瘤DNA（ ctDNA），循環腫瘤細胞（CTC）也正在發展起來。總之在面對ALK 檢測結果模棱兩可的時候，一定要換一個檢測方法去驗證，也沒有哪一種方法靈敏度和特異性都是100% 。ALK 的靶向藥物ALK 融合突變陽性的患者使用克唑替尼可以獲益，克唑替尼具有ALK、 c-MET、 ROS1克唑替尼治療ALK 陽性的非小細胞肺癌客觀緩解率

4、達60% ， 無進展生存期為8-10顯著改善并延長的總生存期。需要注意的是，克唑替尼的贈藥政策與其他靶向藥物不第一年買四個月贈八個月，第二年仍需要買四個月，才能終身獲贈，合計下來得幾十萬，ALK 突變才行。圖 2 ：相比多西他賽、陪美曲塞，ALK 陽性的肺癌患者使用克唑替尼獲益明顯。不管如何，靶向藥物都有一個短板就是耐藥，使用克唑替尼的患者往往在1-2 年內出現表 2： ALK 耐藥的原因和應對策略克唑替尼耐藥后，后續還有二代，三代的ALK 抑制劑，最近的發現三代ALK 抑制劑勞拉替尼 （ 3922 ） 耐藥后， 患者如果是存在L1198F 導致的耐藥，可以可以重新用回克唑替尼。幾種二代、三代

5、ALK 靶向藥物的簡介如下;1 、艾樂替尼（Alectinib ，代號 CH5424802 ） ，效率比克唑替尼強10 倍，可對抗大多數的 ALK 激酶區突變，且對腦病灶控制較好。日本的一項臨床研究使用的計量為每次300mg 、每日兩次，46 名患者的43 名獲得客觀緩解（客觀緩解率達93.5% ），日本已經批準了該藥使用，美國FDA也已經批準該藥用于克唑替尼治療后耐藥的患者。2016 年 ASCO會議上報道了一項研究，艾樂替尼一線治療ALK 陽性非小細胞肺癌中的無進展（PFS）顯著優于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS為 10.2 個月，而艾樂替尼的中位PFS要大于 20.3 個月。相比克唑替尼

6、，艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風險顯著降低66% 。2、色瑞替尼（Ceritinib ， LDK378 ） ，對 C1156Y 具有良好的活性，該藥的最大耐受計量為每天750mg ，亞裔人的耐受計量可能到不了那么高，又說600mg 的。 79 例克唑替尼耐藥的ALK 陽性非小細胞肺癌使用該藥后，ORR 為 57% 。 一項涵蓋114 名患者的臨床表明色瑞替尼的中位PFS 為 8.6 個月。最常見的副作用是惡心、腹瀉、 嘔吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撐過去了則可能獲益期較長。3、 Brigatinib ( AP26113 ) ， 一種新型的ALK 和 EGFR

7、雙重抑制劑，可強效抑制ALK的 L1196M 突變和EGFR的 T790M 突變。 2016 年 ASCO 會議上公布的一項研究結果，即將患者 1:1 隨機分為兩組，A組患者每天口服Brigatinib 藥物 90mg ， B 組患者前7 天每天口服 Brigatinib 藥物 90mg ，后面加量到180mg ，兩組人群的ORR分別為 46%/54% ， A組有一例證實的完全緩解，B 組有五例證實的完全緩解，中位PFS分別為 8.8 個月 /11.1 個月。證明了該藥良好獲益。4、勞拉替尼(Lorlatinib ， PF06463922 ) ，該藥應該算是第三代ALK抑制劑，可抑制克唑替尼耐

8、藥的9 種突變， 具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他 ALK 耐藥的晚期NSCLC患者。2016 年 6 月 5 日， 輝瑞在 ASCO會議上公布了該藥的I/II期臨床研究數據，入組的54 例患者有41 例為 ALK 陽性， 12 例為 ROS 陽性，其中39 例有腦轉移。該臨床試驗最終確定的給藥方案為每日1 次 100mg ，患者的總應答率為46% ， 3例實現完全應答，16 例實現部分應答，中位 PFS 為 11.4 個月， 另外還顯示出縮小轉移性的腦部腫瘤體積的效果。另外還有幾個藥物如X-396 ， ASP3026 等， 其相應的靶點和相關數據見下圖，如有興趣的可以

9、追溯相關參考文獻進行延伸閱讀。3： ALK 新一代抑制劑的特點，最后兩列為可以克服的克唑替尼耐藥位點，以及無能為力的位點。三、 HSP90 抑制劑與ALK 耐藥聯合熱休克蛋白(HSP90)是一類稱為“分子伴侶”的蛋白質，可幫助新合成的蛋白質形成發揮他們特定生物學功能的正確形狀。體外細胞系研究發現HSP90 抑制劑 Ganetespib 對ALK 陽性的細胞系有活性，且不管是否經過克唑替尼處理都是如此(見下圖)。我們可以看到突變的EML4-ALK 和 HSP90 是需要相互結合的。目前有關HSP90 抑制劑 Ganetespib 的臨床試驗正在進行中。另一種 HSP90 抑制劑是AUY922，目

10、前正在進行ALK 陽性的 NSCLC的 II 期臨床試驗，每周計量70mg/ 平米。疾病控制率為59% （未經克唑替尼治療的控制率為100% ，克唑替尼耐藥組的為36% ）。圖 4： ALK 陽性NSCLC的靶向治療機制EGFR 和 ALK 雙突變患者普遍認為，ALK 和 EGFR基因是互斥的，因為腫瘤其實沒有必要制造兩個驅動基因。但是對于后期經過多種治療后，反復耐藥的患者。EGFR和 ALK共存的概率也不容忽視。對于這一部分患者，聯合使用EGFR和 ALK的抑制劑較好，比單獨使用一種起到更好的控制作用， 但是聯合治療副作用會較大，也需要看患者的耐受情況。目前關于兩類靶向藥物聯用效果、 副作用

11、等還缺乏數據。當然這部分患者可以考慮下Brigatinib （ AP26113） ， 該藥是 ALK和 EGFR 雙靶點的抑制劑，可以考慮參加入組試驗等。但問題是該藥可以抑制EGFR和 ALK守門員突變（T790M ， L1196M ），如最開始就使用Brigatinib ，這可能是把最后一張牌給打了。筆者曾見過一個原發性雙突變的患者，同時具有EGFR和 ALK 陽性，該患者的治療情況也將及時追蹤，后續再和大家呈報。五、什么時候停藥即便是出現局部進展，也不是立刻停止克唑替尼等靶向藥物的理由，因為可能還有很多癌細胞被藥物所抑制。立即停止靶向藥物，會導致腫瘤的爆發性進展。一項關于使用克唑替尼抑制A

12、LK 陽性非小細胞肺癌的研究發現，克唑替尼治療進展后，繼續使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者獲益更好。6 個月總生存率為76.3% vs 31.2% ，1 年總生存率為64.7% vs 32.9% ， OS 為 16.4 個月 vs 3.9 個月。也有部分患者使用克唑替尼后，腫瘤病灶快速消失掉了，于是患者把藥給停止了，后來導致報復性的復發，有些患者再用克唑替尼也控制不了，即是一種脫靶效應，雖然這其中的機理不知道，但是確實是存在的。這些現象是某些患者的血淚教訓，雖然沒有臨床數據，但值得警惕。因為CT 看不到腫瘤了，不代表腫瘤細胞完全被殺滅干凈了。停藥是一個非常謹慎的事情，望廣大患者和家屬慎之再慎

13、。六、完美的閉環？勞拉替尼（Lorlatinib ， PF06463922 ）被作為ALK 靶點的最后一張王牌，因為克唑替尼耐藥的所有位點該藥似乎都能克服。直到出現了L1198F。新英格蘭醫學雜志報道了一名患者治療經過（見下圖）。該患者首先使用克唑替尼，耐藥后檢測發現了C1156Y，但是這個患者對二代ALK 抑制劑沒有應答，不得已使用勞拉替尼，但是后面新出現的L1198F 導致對勞拉替尼耐藥，看似山窮水盡，卻不曾想L1198F 突變導致了與克唑替尼結合更好，逆轉了C1156Y 的作用，患者對克唑替尼重新復敏。5： L1198F 導致的勞拉替尼耐藥對克唑替尼重新復敏這是一個非常有意思的發現，即勞

14、拉替尼這個藥物也不是最后的一張牌，這個藥物耐藥了，也許之前被放棄的藥物仍可以有效。所以也有說法ALK 是一種鉆石突變。但需要謹慎的是不是每一個勞拉替尼耐藥的患者都這樣。我們從圖示看出患者同時存在C1156Y 和L1198F 突變，才造成了這種逆轉。也許其他的突變位點如L1196M 等和 L1198F 就沒有這種協同效果。或者還有可能勞拉替尼耐藥的原因是其他的旁路激活，如KRAS 或 EGFR 等，具體的還是可以根據基因檢測結果來謹慎分析和對待，不過現在的測序技術抽血測ctDNA檢測 ALK 的這些激酶突變總可能會有陰性，ArmsPCR 等檢測方法也還沒有相應的產品，暫時只能盡量地取耐藥后的新發組織樣本，進行二代測序檢測。本文為 “癌度 ”原創文章，轉載需授權并注明作者和來源。關注我們：搜索微信公眾號“癌度 ”，不但能給你最規范的信息，還能幫你尋找同疾病友，在這里，大家交流第一手的資料，互相鼓勵，與癌共舞！參考文獻：1 、馮勤楊欣林冬梅，ALK 陽性非小細胞肺癌的診斷，中國肺癌雜志2 0 1 5 年 2 月第 18 卷第 2 期。2、蔣濤周彩存，中國肺癌雜志2015 年 2 月第 1 8 卷第 2 期3、 Alice T, J Clin Oncol. 2013 Mar 10; 31(8): 1105 11114、 Clin Cance