1、表觀遺傳學(xué)與疾病李光雷 中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院棉花研究所摘要：表觀遺傳學(xué)是在基因組DNA 序列不發(fā)生變化的條件下，基因表達(dá)發(fā)生的改變也是可以遺傳的，導(dǎo)致可遺傳的表現(xiàn)型變化。表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控、基因組印記、假基因、內(nèi)含子、核糖開(kāi)關(guān)等。和表觀遺傳學(xué)相關(guān)的疾病主要有腫瘤、心血管病、成癮、自身免疫系統(tǒng)性病等。本文就表觀遺傳學(xué)與疾病進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：表觀遺傳學(xué) 疾病 一、表觀遺傳學(xué)的基本概念經(jīng)典遺傳學(xué)認(rèn)為遺傳的分子基礎(chǔ)是核酸，生命的遺傳信息儲(chǔ)存在核算的堿基序列上，堿基序列的改變會(huì)引起生物體表現(xiàn)型的改變，而這種改變可以從上一代傳遞到下一代。然而，隨著遺傳學(xué)的發(fā)

2、展，人們發(fā)現(xiàn)，DNN、組蛋白、染色體水平的修飾也會(huì)造成基因表達(dá)模式的變化，并且這種改變是可以遺傳的。這種通過(guò)有絲分裂或減數(shù)分裂來(lái)傳遞非DNA序列遺傳信息的現(xiàn)象成為表觀遺傳，表觀遺傳學(xué)是研究不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)和調(diào)控的可遺傳修飾，即探索從基因演繹為表型的過(guò)程和機(jī)制的一門(mén)學(xué)科1。Epigenetics這一名詞的中文譯法有多種，常見(jiàn)的有“表觀遺傳學(xué)”、“表現(xiàn)遺傳學(xué)”、“后生遺傳學(xué)”、“外因遺傳學(xué)”、“表遺傳學(xué)”、“外區(qū)遺傳學(xué)”等等 。表觀遺傳學(xué)是Waddington于1942年在描述生物體的基因型與表型之間的因果關(guān)系時(shí)提出的，他指出基因型的遺傳(heredity)或傳承(inheritan

3、ce)是遺傳學(xué)研究的主旨，而基因型產(chǎn)生表型的過(guò)程則屬于表觀遺傳學(xué)研究的范疇，他把表觀遺傳學(xué)描述為一個(gè)控制從基因型到表現(xiàn)型的機(jī)制。隨著遺傳學(xué)的快速發(fā)展，這個(gè)詞的意思越來(lái)越窄 2。1987年，Holliday指出可在兩個(gè)層面上研究高等生物的基因?qū)傩裕旱谝粋€(gè)層面是基因的世代間傳遞的規(guī)律，這是遺傳學(xué)；第二個(gè)層面是生物從受精卵到成體的發(fā)育過(guò)程中基因活性變化的模式，這是表觀遺傳學(xué)。1994年，Holliday又指出基因表達(dá)活性的變化不僅發(fā)生在發(fā)育過(guò)程中，而且也發(fā)生在生物體已分化的細(xì)胞中；基因表達(dá)的某種變化可通過(guò)有絲分裂的細(xì)胞遺傳下去，他進(jìn)一步指出表觀遺傳學(xué)研究的是“上代向下代傳遞的信息，而不是DNA序列本

4、身”，是一種“不以DNA序列的改變?yōu)榛A(chǔ)的細(xì)胞核遺傳”。1999年，Wollfe把表觀遺傳學(xué)定義為研究沒(méi)有DNA序列變化的、可遺傳的基因表達(dá)的改變。表觀遺傳學(xué) (epigenetics) 與遺傳學(xué)是一個(gè)對(duì)應(yīng)的關(guān)系，是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支的學(xué)科。它現(xiàn)在有很多新的定義，在非神經(jīng)學(xué)中它的定義是不依賴(lài)于染色體上DNA序列的改變卻能穩(wěn)定遺傳的表型變化。 在Allis et al最近的一本書(shū)中可以找到兩種定義，一個(gè)是：表觀遺傳是和DNA突變無(wú)關(guān)的可遺傳的表型變化；另一個(gè)定義是：染色質(zhì)調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄水平的變化，這種變化不涉及DNA序列的改變 3。從1989到2008年期間和表觀遺傳相關(guān)的著作將近60

5、00多本，不論人們?cè)鯓佣x表觀遺傳學(xué)，它始終在研究中占有重要地位，The National Institutes of Health 把表觀遺傳學(xué)描述為：在控制基因的活性和表達(dá)方面和遺傳的變化相關(guān)，是一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平長(zhǎng)期、穩(wěn)定的改變因素，但并不一定是必須的遺傳因素。本文就針對(duì)表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容以及與其相關(guān)的疾病進(jìn)行綜述。二、表觀遺傳學(xué)的內(nèi)容和分子機(jī)制1. 1DNA甲基化 盡管DNA堿基的共價(jià)修飾從1948年開(kāi)始就一直在研究，但直到1969年Griffith 和Mahler才提出DNA堿基的共價(jià)修飾可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)。在人類(lèi)DNA中，堿基的共價(jià)修飾占重要地位的是胞嘧啶甲基化，緊接著是腺嘌呤甲基化和鳥(niǎo)

6、嘌呤甲基化。DNA胞嘧啶的甲基化通常情況下在CpG島處高發(fā)，也有研究顯示胞嘧啶在很多非CpG處也經(jīng)常被甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的胞嘧啶甲基化通過(guò)阻止特異轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合或者促使核染色質(zhì)重塑來(lái)抑制基因表達(dá)，比如組蛋白修飾酶或其他基因表達(dá)抑制子。DNA甲基化主要是因?yàn)镈NA甲基轉(zhuǎn)移酶實(shí)現(xiàn)的。一般認(rèn)為在哺乳動(dòng)物中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶主要有四種，分為兩個(gè)家族：Dnmtl和Dnmt3（還有一個(gè)Dnmt2，主要為tRNA 的甲基轉(zhuǎn)移，該酶有微弱的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性）。Dnmt1家族在DNA復(fù)制和修復(fù)中使其甲基化；而Dnmt3家族則催化CpG從頭甲基化。Dnmt3包括了兩個(gè)從頭甲基轉(zhuǎn)移酶Dnmt3a、Dnmt3b和一個(gè)

7、調(diào)節(jié)蛋白Dnmt3L，研究顯示Dnmt3a和Dnmt3b根據(jù)細(xì)胞類(lèi)型和不同的發(fā)育階段對(duì)不同的位點(diǎn)甲基化修飾，它們可能直接作用于DNA序列或是其他的DNA結(jié)合蛋白所必須或者在RNAi的指導(dǎo)下的DNA甲基化。甲基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)構(gòu)如下圖所示：圖1：Dnmtl結(jié)構(gòu)域?yàn)椋篘端與某些蛋白特異結(jié)合區(qū)，C端的酶活性區(qū)及其他未知區(qū)域；Dnmt2主要為tRNA甲基轉(zhuǎn)移酶；Dnmt3a和Dnmt3b的結(jié)構(gòu)域?yàn)椋篘端的可變區(qū)，PWWP結(jié)構(gòu)域，半胱氨酸富集區(qū)，C端的酶活性區(qū)；Dnmt3L的半胱氨酸富集區(qū)，但C端不具單獨(dú)的催化活性。羅馬數(shù)字表示沒(méi)結(jié)構(gòu)中的一些保守區(qū)域10。 哺乳動(dòng)物基因組DNA甲基化還包括DNA去甲基化，是在

8、DNA去甲基化沒(méi)的作用下進(jìn)行的，去甲基化包括非特異性去甲基化和特異性去甲基化。1. 2組蛋白修飾 組蛋白包括H1、H2A、H2B、H3 和H4， H2A、H2B、H3 和H4組蛋白各兩個(gè)分子形成一個(gè)八聚體，真核生物中的DNA 纏繞在此八聚體上形成核小體，組蛋白H1 起到連接的作用，把每個(gè)核小體連接到一起。在5 種組蛋白中，H1的N 端富含疏水氨基酸，C 端富含堿性氨基酸，H2A、H2B、H3 和H4種都是N 端富含堿性氨基酸(如精氨酸、賴(lài)氨酸)，C 端富含疏水氨基酸(如纈氨酸、異亮氨酸)。在組蛋白中帶有折疊基序(motif)的C 端結(jié)構(gòu)域與組蛋白分子間發(fā)生相互作用，并與DNA 的纏繞有關(guān)。而N

9、 端可同其他調(diào)節(jié)蛋白和DNA 作用，且富含賴(lài)氨酸，具有高度精細(xì)的可變區(qū)。組蛋白N端尾部的1538 個(gè)氨基酸殘基是翻譯后修飾的主要位點(diǎn)，調(diào)節(jié)DNA 的生物學(xué)功能8。組蛋白翻譯后修飾包括乙酰化與去乙酰化、磷酸化與去磷酸化、甲基化與去甲基化、泛素化與去泛素化、ADP核糖基化等。1. 3染色質(zhì)重塑 染色質(zhì)是細(xì)胞核中由DNA、組蛋白、非組蛋白組合而成的一種物質(zhì)。染色質(zhì)的基本組成單元是核小體，它是147bp的DNA纏繞在組蛋白八聚體上。每個(gè)組蛋白包括兩分子的H2A、H2B、H3和H4（圖2），染色質(zhì)核小體的這種結(jié)構(gòu)能使DNA在細(xì)胞核中有組織的緊緊折疊。復(fù)雜的重塑可以確保DNA很容易的進(jìn)入轉(zhuǎn)錄機(jī)制。長(zhǎng)期以來(lái)

10、，人們普遍認(rèn)為染色質(zhì)是靜態(tài)的、抑制轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)，近年的研究結(jié)果表明，染色質(zhì)是高度動(dòng)態(tài)的，其絲狀結(jié)構(gòu)經(jīng)常由于各種復(fù)合體的修飾而改變，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)影響著DNA復(fù)制、重組、修復(fù)以及轉(zhuǎn)錄控制等諸多方面10。真核生物正是通過(guò)一系列轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子對(duì)染色質(zhì)修飾的精確控制來(lái)感受各種細(xì)胞和環(huán)境刺激，從而使生物體表現(xiàn)出正確的時(shí)空發(fā)育。 圖2 核小體結(jié)構(gòu) 染色質(zhì)重塑(chromatin remodeling)是基因表達(dá)調(diào)控過(guò)程中所出現(xiàn)的一系列染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的總稱(chēng)。染色質(zhì)重塑已經(jīng)成為目前生物學(xué)中最重要和前沿的研究領(lǐng)域之一，人們提出了與基因密碼相對(duì)應(yīng)的組蛋白密碼來(lái)說(shuō)明染色質(zhì)重塑在基因表達(dá)調(diào)控中的作用。目前，對(duì)染色質(zhì)重塑的了解

11、主要得益于人們?cè)趧?dòng)物和微生物中的研究成果。染色質(zhì)重塑主要包括3個(gè)方面。第一，通過(guò)對(duì)突出于核小體核心結(jié)構(gòu)之外的組蛋白氨基端尾巴的修飾來(lái)影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。組蛋白修飾包括位點(diǎn)特異的磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化以及相應(yīng)修飾基團(tuán)的去除。第二，SWI/SNF和有關(guān)的染色質(zhì)重塑復(fù)合體利用ATPase和解旋酶活性來(lái)改變核小體在DNA上的位置。ATP依賴(lài)的染色質(zhì)重塑可以使與核小體結(jié)合的DNA暴露出來(lái)，使核小體沿著DNA滑動(dòng)并重新分布，在改變單個(gè)核小體結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變?nèi)旧|(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)，從而在DNA修復(fù)、重組、復(fù)制及轉(zhuǎn)錄過(guò)程中調(diào)節(jié)全基因組的柔順性和可接近性。第三，DNA的甲基化，即對(duì)CpG中的胞嘧啶進(jìn)行甲

12、基化修飾。DNA甲基化可以以表觀遺傳的方式標(biāo)記順式調(diào)控序列從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與DNA的相互作用,也有人說(shuō)DNA甲基化是通過(guò)形成不活躍的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)發(fā)揮其作用的11。1. 4RNA調(diào)控 早在1990年，研究人員就對(duì)兩個(gè)小調(diào)控RNA（lin-4 和let-7）進(jìn)行了描述，它們控制線(xiàn)蟲(chóng)幼體的發(fā)育時(shí)間。這些最初被定義為lin-4 和 let-7的RNA和在蠕蟲(chóng)、蒼蠅、人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的一系列RNA一起定義為microRNA。后來(lái)證明在植物、綠藻以及病毒等中同樣發(fā)現(xiàn)了小分子調(diào)控RNA。在動(dòng)物、植物、真菌中也發(fā)現(xiàn)了其他類(lèi)型的小RNAs，小干擾RNA（siRNA）和Piwi-interacting RNAs（piRN

13、A）就是兩個(gè)例子。miRNAs和這些小類(lèi)型的RNAs不同，他們形成于轉(zhuǎn)錄后自身向后折疊，然后形成發(fā)夾結(jié)構(gòu)；小RNAs形成于長(zhǎng)發(fā)夾或者形成于缺乏雙鏈結(jié)構(gòu)的的區(qū)域。總的來(lái)說(shuō)，由于這些小調(diào)節(jié)RNA分子在沒(méi)有基因編碼序列的改變下能夠改變基因和蛋白的表達(dá)，所以他們?cè)诒碛^調(diào)節(jié)中有著重要作用9。由于這些RNA不能翻譯為功能性的RNA分子，所以叫做非編碼RNA ( Non-coding RNAs)。非編碼RNA分為看家非編碼RNA(Housekeeping non-coding RNA)和調(diào)控非編碼RNA(Regulatory non-coding RNA)，其中具有調(diào)控作用的非編碼RNA按其大小主要分為兩類(lèi)

14、:：短鏈非編碼RNA(包括siRNA、miRNA、piRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)(表1)。大量研究表明非編碼RNA 在表觀遺傳學(xué)修飾中扮演了重要的角色, 能在基因組水平及染色體水平對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控, 決定細(xì)胞分化的命運(yùn)11。表1 表觀遺傳學(xué)中起主要調(diào)控作用的非編碼RNA種類(lèi)長(zhǎng)度(nt)來(lái)源主要功能siRNA2125長(zhǎng)雙鏈RNA轉(zhuǎn)錄基因沉默miRNA 2125含發(fā)卡結(jié)構(gòu)的pri-miRNA轉(zhuǎn)錄基因沉默piRNA 2431長(zhǎng)單鏈前體或起始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物等多途徑生殖細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)座子的沉默lncRNA >200多種途徑基因組印記和 X 染色體失活

15、1.5基因組印記 基因組印記是一種不符合傳統(tǒng)孟德?tīng)栠z傳的表觀遺傳現(xiàn)象，它是指來(lái)自父方或母方的等位基因在通過(guò)精子和卵子傳遞給子代時(shí)發(fā)生了某種修飾，這種作用使其后代僅表達(dá)父源或母源等位基因的一種，這就成為基因組印記。它和生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中親代特異性的DNA甲基化和某些親代基因特異性的關(guān)閉相關(guān)，在配子的形成過(guò)程中，印記的基因修飾僅保留了雙親中的一份。研究者在植物、昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物中都發(fā)現(xiàn)了基因組印記現(xiàn)象。印記基因在發(fā)育過(guò)程中扮演重要的角色，它們一般在染色體上成簇分布。在小鼠和人體中已知有八十多種印記基因。等位基因的抑制(allelic repression)被印記控制區(qū)（ICRs)所調(diào)控，該區(qū)域在雙親

16、中的一個(gè)等位基因是甲基化的。ICR在不同區(qū)域中對(duì)印記的調(diào)控存在差異。在一些區(qū)域中，未甲基化的ICR組成一個(gè)絕緣子阻止啟動(dòng)子和增強(qiáng)子間的相互作用；在其它區(qū)域中，可能有非編RNA(noncodingRNAs)的參與，這種沉默機(jī)制與X染色體失活相似12。1.6X染色體失活 X染色體失活是指雌性哺乳類(lèi)細(xì)胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象，過(guò)程中X染色體會(huì)被包裝成異染色質(zhì)，進(jìn)而因功能受抑制而沉默化。X染色體失活的Lyon假說(shuō)在1961年提出，主要內(nèi)容是：雌性哺乳類(lèi)細(xì)胞中兩條X染色體的只有一條有活性，另外一條失活；失活開(kāi)始于囊胚期；失活是隨機(jī)的。由于Lyon假說(shuō)假說(shuō)不能解釋XO的Turner綜合癥患

17、者的各種異常現(xiàn)象，以及多X患者的各種癥狀，1974年Lyon又提出了新的Lyon假說(shuō)，認(rèn)為X染色體的失活是部分片段的失活。1.7、假基因 通過(guò)分析基因組序列可以得知，基因組中存在與基因數(shù)量幾乎相等的假基因，假基因與有功能的基因在核苷酸順序的組成上非常相似，卻不具有正常功能的基因，是相應(yīng)的正常基因在染色體的不同位置上的復(fù)制品，由于突變積累的結(jié)果而喪失活性。1977年在研究非洲爪蟾核糖體RNA的基因時(shí)最早發(fā)現(xiàn)。假基因具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，Hirot認(rèn)為一個(gè)假基因可能調(diào)節(jié)與它們同源的功能基因表達(dá)；假基因具有基因調(diào)控的作用，Healy證實(shí)了假基因Est26 對(duì)功能基因表達(dá)的重要調(diào)控作用；假基因干預(yù)細(xì)

18、胞的基因沉默機(jī)制，F(xiàn)rank等(2002)研究結(jié)果表明，有些假基因包含著許多重復(fù)多次的DNA序列，這種重復(fù)的DNA序列能夠激發(fā)某種反應(yīng)，最終阻止特定的基因被打開(kāi)，干預(yù)細(xì)胞的基因沉默機(jī)制，進(jìn)而影響到疾病；假基因產(chǎn)生基因的多樣性，假基因可以說(shuō)是產(chǎn)生基因多樣性的源泉。1.8內(nèi)含子真核基因組中含有大量的內(nèi)含子序列，目前已有證據(jù)表明，前體mRNA的內(nèi)含子可能有自我剪切型內(nèi)含子進(jìn)化而來(lái)，他們不僅具有相似的剪切機(jī)制，還具有可移動(dòng)和轉(zhuǎn)座子功能。內(nèi)含子很可能參與了RNA介導(dǎo)的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能。內(nèi)含子可調(diào)節(jié)真核生物mRNA的選擇性剪切，而且還可以產(chǎn)生有功能活性的RNA。在高等生物中，許多核內(nèi)miRNA來(lái)源于編碼核糖體

19、蛋白和細(xì)胞周期蛋白的原初轉(zhuǎn)錄物。最近還發(fā)現(xiàn)，剪切后產(chǎn)生的內(nèi)含子還可以形成發(fā)夾狀的miRNA，利用RNAi機(jī)制調(diào)節(jié)影響其他基因活性。1.9核糖開(kāi)關(guān)核糖開(kāi)關(guān)是一類(lèi)位于mRNA 3'- 末端或5'-UTR 上的能夠結(jié)合小分子代謝物以調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯的m R N A 元件，它與小分子代謝物的結(jié)合不依賴(lài)于任何蛋白質(zhì)，從而使構(gòu)象發(fā)生改變，在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平調(diào)控基因的表達(dá)。不同的核糖開(kāi)關(guān)有不同的作用機(jī)制。目前普遍認(rèn)為核糖開(kāi)關(guān)主要在轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個(gè)水平上對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，分為抑制和激活兩類(lèi)。適體與AD 特異性結(jié)合，使EPD構(gòu)象發(fā)生變化，形成有選擇性的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致m R N A 轉(zhuǎn)錄提前結(jié)束

20、或者抑制翻譯的起始。三、表觀遺傳學(xué)與疾病 1、表觀遺傳學(xué)與腫瘤 在癌癥中，DNA甲基化發(fā)生了很大的變化，出現(xiàn)了大量甲基化缺失的現(xiàn)象，但在一些特殊的啟動(dòng)子區(qū)也出現(xiàn)了DNA甲基化的獲得的現(xiàn)象。關(guān)于這個(gè)機(jī)制的原因目前還不是太清楚，但是已經(jīng)驗(yàn)證至少一部分甲基化在腫瘤形成的早期發(fā)生了變化并且一些甲基化起始癌癥的形成。Knudson提出二次突變假說(shuō)到現(xiàn)在已經(jīng)有十多年了，假說(shuō)中概述了異常的DNA甲基化是腫瘤抑制基因失活的機(jī)制。在那個(gè)年代許多研究是關(guān)于啟動(dòng)子區(qū)甲基化是導(dǎo)致腫瘤抑制基因功能喪失的原因7 。基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島在正常狀態(tài)下一般是非甲基化的，當(dāng)其發(fā)生甲基化時(shí)，常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄沉默，使重要基因如抑癌基

21、因、DNA 修復(fù)基因等喪失功能，從而導(dǎo)致正常細(xì)胞的生長(zhǎng)分化失調(diào)以及DNA 損傷不能被及時(shí)修復(fù)，這在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起到了不容忽視的作用。如胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等眾多惡性腫瘤都不同程度地存在一個(gè)或多個(gè)腫瘤抑制基因CpG島甲基化。第二個(gè)是細(xì)胞的大量去甲基化影響染色體的穩(wěn)定性。整個(gè)基因組中很多區(qū)域普遍存在低甲基化現(xiàn)象19（如圖3），主要發(fā)生在DNA 重復(fù)序列中，如微衛(wèi)星DNA、長(zhǎng)散布元件(LINES) 、Alu順序等，這種廣泛的低甲基化會(huì)造成基因組不穩(wěn)定，并與多種腫瘤如肝細(xì)胞癌、尿道上皮細(xì)胞癌、宮頸癌等的發(fā)生有關(guān) 。另外，當(dāng)甲基化對(duì)印記基因修飾紊亂時(shí)會(huì)造成印記丟失、抑制和刺激生長(zhǎng)的信號(hào)失

22、衡，這也會(huì)造成多種腫瘤的發(fā)生；miRNA的表達(dá)水平的改變也和癌癥有關(guān)。圖3、目前關(guān)于在腫瘤細(xì)胞中DNA和染色體改變的一些理解。在正常細(xì)胞中，在常染色之中活躍的轉(zhuǎn)錄基因未發(fā)生甲基化，異染色質(zhì)和被甲基化基因的表達(dá)被抑制。在癌癥中，抑制被解除，導(dǎo)致正常的沉默基因抑制基因的不正常表達(dá)。縮略詞：HAT, histone acetyltransferase; SWI/SNF, switch/sucrose nonfermentable nucleosome remodelling complex； MeCP2, methyl- CpGbinding protein 2; HDAC, histone dea

23、cetylase19. 表觀遺傳學(xué)對(duì)腫瘤的作用不僅限于腫瘤早期轉(zhuǎn)化也影響到腫瘤轉(zhuǎn)移，而且轉(zhuǎn)移是實(shí)體瘤患者死亡的首要原因。轉(zhuǎn)移過(guò)程由相互關(guān)聯(lián)的步驟組成：包括原發(fā)性腫瘤細(xì)胞獲得侵襲相鄰組織的能力、進(jìn)入全身循環(huán)（intravasate）、通過(guò)脈管系統(tǒng)易位、遠(yuǎn)端毛細(xì)血管滯留、離開(kāi)循環(huán)到周?chē)g質(zhì)組織，最后從微轉(zhuǎn)移灶增殖為肉眼可見(jiàn)的繼發(fā)性腫瘤。為達(dá)到這一目的，腫瘤細(xì)胞需獲得某種基因型和表型，從而播散原發(fā)腫瘤，或在播散的組織部位存活、增殖。因此，轉(zhuǎn)移也是一種遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)疾病。一方面，轉(zhuǎn)移具有復(fù)雜的基因標(biāo)記特征，這些標(biāo)記有可能反映轉(zhuǎn)移的潛能，例如，可以確定轉(zhuǎn)移細(xì)胞個(gè)體在特異的繼發(fā)組織部位的存活能力。另一

24、方面，DNA甲基化和組蛋白修飾的表觀遺傳學(xué)模式的破壞可解釋部分轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)的改變。基因表達(dá)的變化可能是由于表觀遺傳學(xué)修飾直接或通過(guò)影響染色質(zhì)間接改變了基因轉(zhuǎn)錄水平。此外，表觀遺傳學(xué)機(jī)制不僅調(diào)節(jié)“經(jīng)典”的腫瘤和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，而且調(diào)節(jié)參與腫瘤發(fā)生與發(fā)展相關(guān)的miRNA基因。可見(jiàn)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和miRNA的表觀遺傳學(xué)機(jī)制可以闡明轉(zhuǎn)移。隨著對(duì)轉(zhuǎn)移表觀遺傳學(xué)改變的深入理解，我們可以進(jìn)一步識(shí)別新的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和miRNA、發(fā)現(xiàn)有助于轉(zhuǎn)移診斷的新型表觀遺傳學(xué)生物標(biāo)記、制定基于表觀遺傳學(xué)藥物的新的腫瘤治療方案14。 2、表觀遺傳學(xué)與精神病 2.1、抑郁的表觀遺傳機(jī)制 抑郁是種普遍的、長(zhǎng)期的、容易使人衰

25、弱的疾病，目前通過(guò)抗抑郁治療、 電刺激療法和心理療法等對(duì)這種精神病的治療已經(jīng)取得一定的效果，但是只有不到一半的抑郁癥患者得到緩解，這說(shuō)明了需要更有效的藥物。產(chǎn)生抑郁的分子機(jī)制，比如壓力，現(xiàn)在一點(diǎn)也不清楚。這個(gè)疾病的奇怪之處就是持久性和對(duì)抗抑郁治療的滯后反應(yīng)。很多研究已證明表觀遺傳修飾包括長(zhǎng)期的組蛋白乙酰化、組蛋白甲基化和DNA甲基化，在模式動(dòng)物的壓力形成、抑郁和抗抑郁的治療中起著重要的作用。比如Bdnf和GR基因在海馬中的變化。但是現(xiàn)在還需要研究和抑郁相關(guān)的所有的大腦區(qū)域。 2.2、成癮中的表觀遺傳研究 濫用的藥物通過(guò)劫持大腦的天然獎(jiǎng)賞區(qū)域來(lái)控制人的行為，包括中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。這個(gè)過(guò)程包括V

26、TA的多巴胺神經(jīng)元，它直接決定NAc腹側(cè)紋狀體的一部分。在過(guò)去的幾十年中，已經(jīng)做了很多關(guān)于大腦獎(jiǎng)賞支路以及藥物濫用是如何影響它的功能的研究，但是成癮的行為可以持續(xù)停藥后幾個(gè)月甚至幾年的原因仍然沒(méi)有搞明白。很多研究已經(jīng)確定在藥物誘導(dǎo)下能使VTA、NAc等大腦相關(guān)區(qū)域的mRNA的表達(dá)發(fā)生變化。這種表達(dá)的變化在停藥幾個(gè)月后仍然能夠持續(xù)。這些長(zhǎng)期的變化是在組蛋白修飾的驅(qū)使下導(dǎo)致基因表達(dá)的長(zhǎng)期變化。急性可卡因處理可以誘導(dǎo)紋狀體c2fos和FosB基因的表達(dá)，這與組蛋白H4乙酰化瞬間增加有關(guān)。CBP具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，在FosB基因區(qū)域，對(duì)可卡因誘導(dǎo)的組蛋白乙酰化起到重要的作用，同時(shí)對(duì)其它基因也起到

27、相同作用。在蛋白激酶MSK1參與下，急性可卡因處理還可以引起c2fos基因啟動(dòng)區(qū)域組蛋白H4磷酸乙酰化。慢性可卡因注射引起FosB基因啟動(dòng)區(qū)組蛋白H3乙酰化，也可引起Cdk5和Bdnf基因相關(guān)區(qū)域組蛋白H3乙酰化。在海馬區(qū)域，由急性電刺激變?yōu)槁噪姶碳ず螅灿^察到了相似的由組蛋白H4到H3乙酰化的轉(zhuǎn)變。由此得出，H3乙酰化可能標(biāo)記了一個(gè)由染色質(zhì)改變介導(dǎo)的長(zhǎng)期反復(fù)的基因激活。由急性處理變?yōu)槁蕴幚砗螅欠裢ㄟ^(guò)募集不同的HATs或HDACs，選擇性地催化組蛋白H4和H3特異的氨基酸殘基末段乙酰化來(lái)調(diào)控基因的表達(dá)，其機(jī)制還不清楚。轉(zhuǎn)錄因子FosB 也參與了物質(zhì)成癮的形成。FosB 直接引起Cdk5基

28、因的表達(dá)，但并不直接引起B(yǎng)dnf基因表達(dá)。慢性可卡因成癮引起的Cdk5基因的表達(dá)使伏核的樹(shù)突發(fā)生變化。這些證明，在特異的啟動(dòng)區(qū)域，積聚FosB與染色質(zhì)重塑因子相互作用，調(diào)控基因表達(dá)，對(duì)成癮的維持起到重要的作用。有研究表明，急性酒精處理使HDAC活性增高，抑制組蛋白乙酰化；由急性變?yōu)槁跃凭幚砗螅琀DAC活性降低，可以引起組蛋白乙酰化和DNA甲基化，從而導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，使染色質(zhì)由異染色質(zhì)變?yōu)槌Ｈ旧|(zhì)。 2.3、其他神經(jīng)錯(cuò)亂的表觀遺傳研究 、學(xué)習(xí)和記憶 長(zhǎng)期記憶的形成和抑郁及成癮的機(jī)理一樣，都涉及到基因表達(dá)的長(zhǎng)期改變，現(xiàn)在已經(jīng)逐步證實(shí)DNA甲基化和組蛋白修飾可能涉及到。、Rett綜合癥 R

29、ett綜合征是一種嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的疾病，發(fā)病率為1/10000-1/15000。臨床特征為常見(jiàn)女孩得病，呈進(jìn)行性智力下降，孤獨(dú)癥行為，手的失用，刻板動(dòng)作及共濟(jì)失調(diào)。Rett綜合癥是一種表觀遺傳失調(diào)疾病，因?yàn)樗蔷幋aMeCP2轉(zhuǎn)錄因子的基因的突變?cè)斐傻摹：芏嘌芯恳呀?jīng)定義了MeCP2對(duì)CNS的影響和Rett綜合癥在行為、功能和分子層次的病理。、精神分裂癥 現(xiàn)在已經(jīng)有越來(lái)越多的證據(jù)證明表觀遺傳機(jī)制和精神分裂癥的發(fā)病機(jī)理相關(guān)。這方面的很多研究都是關(guān)于絡(luò)絲蛋白啟動(dòng)子的表觀遺傳改變。絡(luò)絲蛋白是一種糖蛋白，在成年人GABA包含神經(jīng)元的發(fā)育過(guò)程中表達(dá)，在大腦的發(fā)育過(guò)程中對(duì)神經(jīng)正確位置的確認(rèn)起著重要作

30、用。在精神病人的驗(yàn)尸報(bào)告中顯示絡(luò)絲蛋白在一些大腦相關(guān)區(qū)域表達(dá)下調(diào)。絡(luò)絲蛋白的啟動(dòng)子還有大量的CpG島，這可以說(shuō)明DNA甲基化可能對(duì)這個(gè)基因的表達(dá)有影響。組蛋白修飾可能也和精神分裂癥有關(guān)。精神分類(lèi)藥物氟哌丁苯和雷氯必利能夠快速的導(dǎo)致小鼠紋狀體H3的磷酸化，尤其是在c-Fo基因的啟動(dòng)子區(qū)20。 3、表觀遺傳學(xué)與產(chǎn)前診斷疾病基因水平表觀遺傳的改變， 對(duì)早期產(chǎn)前診斷， 治療及預(yù)后都有深遠(yuǎn)的影響。31 宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩（IUGR） 大多數(shù)的小于胎齡兒（SGA）是由于其胎盤(pán)的病態(tài)發(fā)育而影響胎兒正常發(fā)育， 使他們發(fā)生宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)遲緩（IUGR） 、出生時(shí)低體重和圍產(chǎn)期死亡， 兒童時(shí)期的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的幾率也增

31、加了。有研究證明幾種印記基因的失調(diào)和IUGR 相關(guān) ，LinGuo，Sanaa Choufani 等人推測(cè)表觀遺傳控制機(jī)制的改變會(huì)導(dǎo)位于11p15 上的印記基因的失調(diào)， 影響胎兒和胎盤(pán)的發(fā)育最終導(dǎo)致IUGR，并證明了H19 DMR (IC1) 和KvDMR(IC2)調(diào)節(jié)11p15 染色體上的印記的主要的兩種差異性甲基化基因組區(qū)域（DMRs） ， 它們?cè)贗UGR 中的表觀遺傳發(fā)生畸變， 進(jìn)而使其表達(dá)狀態(tài)異常。這種畸變而導(dǎo)致的基因表達(dá)失調(diào)會(huì)影響胎盤(pán)的發(fā)育， 使胎兒在子宮內(nèi)多方面的成長(zhǎng)和發(fā)育受限， 并造成出生后的多種疾病的發(fā)生。32 兒科綜合癥除了表觀遺傳改變外， 特異性突變會(huì)影響表觀遺傳通路上的元

32、件， 導(dǎo)致一些綜合癥的發(fā)生，如ICF綜合癥的DNMT3B，Rett綜合癥的MECP2，ATRX綜合癥的ATR 。以Rett 綜合癥為例 ，MECP2 編碼了與甲基化的DNA 結(jié)合的蛋白， 這種蛋白的突變會(huì)在生后一年發(fā)生異常的基因表達(dá)構(gòu)型。患有Rett 綜合癥的女孩， 其大腦發(fā)育遲緩，失去階段性的發(fā)育特征，并有精神障礙。類(lèi)似的，ATRX 綜合癥因?yàn)槭チ艘环N能維持DNA 濃聚和失活狀態(tài)的ATRX 的蛋白，而表現(xiàn)出發(fā)育上的缺陷。MECP2和ATRX 缺失和突變， 使正常的表觀遺傳模式受到影響，以至其基因表達(dá)失調(diào)， 產(chǎn)生多種不同的負(fù)面臨床結(jié)果。表觀遺傳學(xué)改變?cè)诋a(chǎn)前診斷的應(yīng)用 。4、表觀遺傳學(xué)與心血管

33、病4.1 動(dòng)脈粥樣硬化與DNA甲基化異常冠心病心絞痛等主要心血管疾病的病理始動(dòng)原因是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。1980年就有關(guān)于高膽固醇血癥對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)影響的研究，1999年才出現(xiàn)關(guān)于AS脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)異常甲基化的報(bào)道。該研究認(rèn)為高半胱氨酸抑制了甲基化供體賴(lài)以產(chǎn)生的葉酸和維生素B 依賴(lài)的甲硫丁氨酸一S一腺蛋氨酸(Sadenosyl methionine，SAM)轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而影響了DNA 的甲基化反應(yīng)。DNA低甲基化對(duì)AS的惡化作用是促使血管平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells，SMCs)增殖及纖維沉

34、積，同樣外部損傷也會(huì)引起新生血管內(nèi)膜組織DNA低甲基化。4.2 SMCs和心肌細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)生長(zhǎng)發(fā)育期的胚胎干細(xì)胞(embryonic stemcells，ESCs)分化出血管平滑肌主要依賴(lài)于血管平滑肌肌動(dòng)蛋白aactin、SM 相關(guān)肌球蛋白重鏈(SMmyosin heavy chain，MHC)等蛋白的合成。這些蛋白都是SMC受限型并受成年以后的血壓等生理?xiàng)l件限制。但不同于心肌細(xì)胞的永久性分化，成年動(dòng)物SMC表型極易受外環(huán)境的影響。例如，正常情況下血管SMC表達(dá)高水平SMC特異性可收縮蛋白，且不具備增殖、遷移和分泌大量胞外基質(zhì)的現(xiàn)象，但是隨著胞外信號(hào)從血管損傷或AS等部位釋放，這一現(xiàn)象呈負(fù)

35、相發(fā)展。這可隨著疾病的好轉(zhuǎn)呈現(xiàn)可逆過(guò)程。SMCs在適應(yīng)環(huán)境變化的過(guò)程中體現(xiàn)了典型的表觀可塑性。例如，血管SMC在新生血管內(nèi)膜結(jié)構(gòu)表現(xiàn)型會(huì)因?yàn)榘ˋS的血管損傷而發(fā)生改變。血清反應(yīng)元素(serum response factor，SRF)及其輔助因子與SMC染色質(zhì)啟動(dòng)子區(qū)的CArG box DNA序列相互反應(yīng)，是引起SMC在生長(zhǎng)發(fā)育或疾病過(guò)程中分化的信號(hào)通路關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在生長(zhǎng)發(fā)育期，翻譯后組蛋白修飾的SMC限制性位點(diǎn)位于SMC基因染色質(zhì)的CArG box序列。組蛋白修飾通過(guò)調(diào)控SRF及其輔助因子與染色質(zhì)模板的結(jié)合，編碼SMC特異性的表觀遺傳學(xué)程序，從而在胞外環(huán)境變化影響SMC分化的過(guò)程中發(fā)揮重要作

36、用。4.3 血液流變學(xué)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表觀遺傳學(xué)變化的影響血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell，EC)覆蓋血管內(nèi)表面，是血管與血流之間的界面。而血流的剪切力(shear stress，SS)則對(duì)EC 的功能與血栓形成有不容忽視的影響。血液流變可通過(guò)表觀遺傳學(xué)機(jī)制影響心臟構(gòu)建，SS不足會(huì)導(dǎo)致心室和瓣膜畸形 。進(jìn)一步研究證實(shí)SS影響了小鼠及斑馬魚(yú)胚胎心臟發(fā)育期的形態(tài)發(fā)生。SS通過(guò)引發(fā)組蛋白的表觀遺傳學(xué)修飾和激活轉(zhuǎn)錄復(fù)合物誘導(dǎo)的乙酰轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)基因表達(dá)，并進(jìn)而影響ESCs分化 。SS可影響賴(lài)氨酸H3組蛋白的乙酰化、絲氨酸的磷酸化和賴(lài)氨酸的甲基化，并可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 (vascula

37、r endothelialgrowth factor 2，VEGFR2)啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄，從而引起心血管特有蛋白包括平滑肌肌動(dòng)蛋白、平滑肌蛋白22 、血小板一內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、VEGFR2等的早期表達(dá)。血液流變通過(guò)表觀遺傳機(jī)制影響心臟構(gòu)建的研究充分表明了遺傳和環(huán)境相互作用影響子代發(fā)育的規(guī)律5表觀遺傳學(xué)與代謝綜合征代謝綜合征是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，包括：（1）腹部肥胖或超重、（2）動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常（高甘油三酯（TG）、血癥及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低下、（3）高血壓、（4）胰島素抗性及/或葡萄糖耐量異常，有些標(biāo)準(zhǔn)中還包括微量白蛋白尿、高尿酸血癥及促炎癥狀態(tài)（C-反應(yīng)蛋白CRP）

38、增高及促血栓狀態(tài)（纖維蛋白原增高和纖溶酶原抑制物1，PAI-1）增高。這些成分聚集出現(xiàn)在同一個(gè)體中，使患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)大為增加。在代謝綜合征的發(fā)展過(guò)程中表觀遺傳程序具有重要作用。表觀遺傳機(jī)制對(duì)于環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)影響是易感的，妊娠期間限制蛋白質(zhì)會(huì)增加在小鼠后代中胰腺細(xì)胞凋亡的速率，導(dǎo)致胰腺B細(xì)胞量降低和影響下一代胰腺的發(fā)育 。在成年動(dòng)物中，一些基因甲基化方式的改變影響代謝綜合征發(fā)展。瘦素(1eptin)啟動(dòng)子去甲基化與脂肪細(xì)胞前體分化為脂肪細(xì)胞緊密相關(guān) 。在衰老過(guò)程中隨著時(shí)間不斷累積的DNA甲基化錯(cuò)誤可能會(huì)通過(guò)降低某些基因的反應(yīng)度而加速型糖尿病發(fā)展。此外，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病和肥胖是與基因組印記變化密切相

39、關(guān)的疾病。在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)和出生后發(fā)育中，印記基因可能具有不同的作用。剔除鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白Gsa亞基的父系與母系等位基因?qū)δ芰看x產(chǎn)生相反的影響。父系功能的丟失表現(xiàn)肥胖傾向的降低、代謝功能亢進(jìn)、血糖過(guò)低、運(yùn)動(dòng)能力下降以及對(duì)甲狀旁腺素拮抗，而母系功能的丟失表現(xiàn)更嚴(yán)重的肥胖傾向。6、表觀遺傳與自身免疫性疾病 表觀遺傳機(jī)制對(duì)免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能有重要的作用。如果外界因素影響使表觀遺傳在免疫反應(yīng)中出現(xiàn)不平衡就會(huì)導(dǎo)致基因異常表達(dá)，就會(huì)使免疫系統(tǒng)紊亂，在有些情況下可以導(dǎo)致自身的先天性免疫疾病的發(fā)生。T淋巴細(xì)胞在生命的不同時(shí)期是不同的，表觀遺傳在調(diào)控特定基因的表達(dá)中起著重要作用。一些基因的表達(dá)，比

40、如Th1細(xì)胞中的IL-4、Th2細(xì)胞中的IFN-和CD4 +細(xì)胞中的穿孔蛋白，都涉及到DNA甲基化的改變，藥理學(xué)的去甲基化會(huì)導(dǎo)致這些基因的表達(dá)。一些基因的表達(dá)水平，比如ITGAL 和 TNFSF7，是靠啟動(dòng)子區(qū)側(cè)面的甲基化修飾。當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為不保持那些甲基化方式會(huì)改變T細(xì)胞基因表達(dá)和免疫功能，從而會(huì)使一些自身免疫性疾病像狼瘡、皮膚病等的發(fā)生18。DNA甲基化是DNA甲基化酶（DNMTs）在CpG島上的胞嘧啶殘基上加一個(gè)甲基。DNMTs 的突變會(huì)導(dǎo)致先天性免疫缺陷綜合癥，即ICF綜合癥，它的三個(gè)主要特征是：著絲點(diǎn)不穩(wěn)定、面部畸形、輕度智力落后。 免疫系統(tǒng)作為人類(lèi)的防御屏障，在人類(lèi)與環(huán)境的斗爭(zhēng)中留下

41、了諸多痕跡。所以免疫系統(tǒng)可作為研究表觀遺傳的模式材料，研究環(huán)境變化造成的表觀遺傳修飾改變，從而闡明表觀遺傳修飾在生物體生長(zhǎng)發(fā)育中的調(diào)節(jié)作用，為免疫學(xué)研究開(kāi)拓新領(lǐng)域。 7、表觀遺傳與內(nèi)分泌干擾物環(huán)境中有些外源化學(xué)物與激素相關(guān)腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥以及不良生殖效應(yīng)（如男人精子數(shù)減少與不育癥）有關(guān)系。由于這些外源化學(xué)物到體內(nèi)后呈激素的作用，干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起健康效應(yīng)，故統(tǒng)稱(chēng)為激素類(lèi)似物，也可稱(chēng)為內(nèi)分泌干擾物（endocrine-disrupting chemicals或EDCs）。激素類(lèi)似物包括天然存在的（如植物性激素）和人工合成的（如農(nóng)藥硫丹）。在植物性食物中含有植物雌激素（phytoestrog

42、ens） 。黃豆中有豐富的異黃酮類(lèi)，如金雀異黃素（genistein） 、黃豆甙原(daidzein)。人類(lèi)從食物中攝入的植物雌激素量比從環(huán)境中獲得的合成雌激素多4千倍。激素類(lèi)似物是雌激素受體和雄激素受體的激活劑或抗激活劑。激素類(lèi)似物在體內(nèi)與激素一樣，進(jìn)入靶細(xì)胞后相互競(jìng)爭(zhēng)甾類(lèi)受體（或結(jié)合蛋白）結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，再進(jìn)入細(xì)胞核，與 DNA結(jié)合，從而改變細(xì)胞功能。每種激素類(lèi)似物可以同時(shí)影響多個(gè)甾類(lèi)信號(hào)通路，而多種激素類(lèi)似物可以對(duì)雌激素有關(guān)基因呈協(xié)同作用。我們知道EDCs像內(nèi)源激素一樣能控制基因的表達(dá)過(guò)程，改變表型，我們現(xiàn)在猜測(cè)這些表型變化的機(jī)制可能就是表觀遺傳；換句話(huà)說(shuō)，它們?cè)跊](méi)有改變DN

43、A序列的情況下卻導(dǎo)致了可遺傳的表型變化，并且沒(méi)有發(fā)生突變。事實(shí)上，EDCs不僅僅作用于基因，還作用于發(fā)育過(guò)程機(jī)制，把遺傳和表觀遺傳聯(lián)系起來(lái)共同導(dǎo)致表現(xiàn)型變化。EDCs其中的一個(gè)導(dǎo)致表觀遺傳變化的是DNA甲基化，現(xiàn)在一系列文章已經(jīng)說(shuō)明了EDCs的表觀遺傳機(jī)制和DNA甲基化。當(dāng)這些變化發(fā)生在發(fā)育的某一階段時(shí)能夠長(zhǎng)久的遺傳給后代15。8、表觀遺傳學(xué)與衰老表觀遺傳和衰老的關(guān)系在很多年前就有人提出來(lái)了，Berdyshevetal(1967)指出全基因組DNA甲基化在駝背大馬哈魚(yú)中隨著年齡的增加而減少，接著Vanyushinetal.(1973)指出大腦和心臟中的胞嘧啶甲基化隨著年齡的增加而減少，Wils

44、onetal.(1987)指出變異的老鼠組織和人的支氣管上皮細(xì)胞的甲基化隨著年齡的增加逐漸減少，同樣Fukeetal.(2004)發(fā)現(xiàn)人的白細(xì)胞的甲基化水平也隨著年齡的增加而減少。最后，通過(guò)對(duì)連續(xù)十多年收集的100多人DNA樣品的長(zhǎng)期研究，DNA甲基化的模式的在人體內(nèi)部的表觀遺傳變化也提出來(lái)了(Bjornssonetal.,2008)。除了全基因組DNA甲基化，一些特異位點(diǎn)也會(huì)隨著衰老而出現(xiàn)甲基化。因此，隨著衰老會(huì)出現(xiàn)兩種甲基化變化，一個(gè)是全局5-胞嘧啶甲基化的減少、另一個(gè)是特異位點(diǎn)的甲基化。其他的表觀遺傳現(xiàn)象，比如組蛋白修飾也隨著衰老而變化。盡管表觀遺傳在衰老生物學(xué)方面能夠解釋很多現(xiàn)象，我們

45、仍需進(jìn)一步的研究關(guān)于表觀修飾在衰老過(guò)程中的具體作用。1 Takeo Kubota，Kunio Miyake et al (2010).Novel Etiological and Therapeutic Strategies for Neurodiseases：Epigenetic Understanding of GeneEnvironment InteractionJ.J Pharmacol Sci .113, 3 82Cathérine Dupont，D.Randall Armant，Carol A. Brenner (2009).Epigenetics: Definition、

46、Mechanisms and Clinical Perspective J. Semin Reprod Med. September ; 27(5): 351357. 3Susan C,McQuown,Marcelo A. Wood(2010).Epigenetic Regulation in Substance Use DisordersJ. Curr Psychiatry Rep.12:1451534Cheng X,Blumenthal RM (2008).DNA methyltransferases：a structural perspective.MammalianJ.16(3)：3413505 Holliday R(1994)Epigenetics：an overviewJDevelopmental Genetics.15：4534576Slim Kacem,Robert Feil(2009).Chromatin mechanisms in genomic imprinting .Ma