1、自上世紀八十年代后期以來,大規模循證醫學研究證實了他汀良好的調脂療效和顯著的心血管保護作用,使之逐漸成為心血管疾病一級、二級預防的基礎用藥。2001年西立伐他汀因增加嚴重肌炎和致命性橫紋肌溶解發生率而退市,引發了全世界對他汀安全性的密切關注。2002年美國心臟病學會/美國心臟學會/美國國立心肺血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)為此公布了他汀使用及其安全性的臨床建議。隨著PRIMO研究的公布,人們對他汀治療中出現肌肉相關不良反應(MRSE)的相關因素有了進一步認識。2008年2月,美國心臟病學雜志發表了一項針對MRSE的研究結果,入組人群是因他汀治療出現肌痛而停藥的患者。這個研究為堅持他汀

2、治療、規避肌病風險提供了新的實證。        MRSE,他汀前進道路上的羈絆     目前已知他汀除抑制膽固醇合成外,還具有抗炎、抗血栓形成作用,能夠顯著減少心腦血管事件。即使對膽固醇水平正常者,他汀仍可發揮心血管保護作用。薈萃分析證實,他汀每治療1000例患者,可減少心血管事件37例。全世界大約有2500萬例患者接受他汀治療,其中5%10%,即約125250萬例患者可出現MRSE。因MRSE活動嚴重受限而臥床或不能工作而退出他汀治療者占4%。  &#

3、160;  MRSE包括肌痛、肌炎、肌病、橫紋肌溶解。肌痛表現為肌肉疼痛或無力,不伴磷酸肌酸激酶(CK)升高。肌炎既有肌肉癥狀又有CK輕度升高。肌病既有肌肉癥狀,又有CK升高大于正常值上限的510倍。橫紋肌溶解是最嚴重的肌病,除了肌肉癥狀及CK顯著升高(大于正常上限10倍或1萬 IU/L)外,最顯著的特征是出現肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿,嚴重者因腎功能衰竭而死亡。     MRSE的機制目前仍不清楚,可能與輔酶Q10缺乏和線粒體呼吸功能受損導致的能量生成障礙有關。部分MRSE患者可能與已存在的代謝性疾病或易感性有關。他汀可惡化運動誘導的骨骼肌損傷

4、,可能伴有泛素-蛋白酶體途徑的參與。有研究顯示硒蛋白缺乏可能也參與了MRSE的發病。     大部分他汀主要經肝臟CYP450酶系的3A4同工酶代謝,如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀。50%60%以上的其他藥物也經該同工酶代謝,如環孢菌素、大環內酯類抗生素、維拉帕米等。他汀與這些藥物同時應用時,容易發生藥物相互作用,從而增加他汀的MRSE風險。氟伐他汀主要依賴CYP450 2C9代謝,藥物間相互作用極少(圖1),能夠與臨床常用心血管藥物(如鈣拮抗劑、氯吡格雷、貝特類、地高辛、煙酸)安全合用。     此外,P糖蛋白

5、是參與藥物吸收和分布的蛋白轉運體,負責從腸道、腎臟和肝細胞中主動轉運藥物。大部分他汀均為P糖蛋白底物,地高辛等藥物也是P糖蛋白底物,但氟伐他汀則不是,這也使得氟伐他汀的藥物間相互作用風險更低。        PRIMO,透析他汀MRSE詳情     PRIMO研究是迄今最詳細的有關他汀肌肉癥狀的觀察性研究,共入選了7924例未經選擇的大劑量他汀治療患者(阿托伐他汀4080 mg/d,氟伐他汀80 mg/d,普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀4080 mg/d)。MRSE發生率為

6、10.5%,大約40%出現于他汀治療1個月時。有肌肉癥狀的患者(832例)中,38%因肌痛使日常活動中度受限,4%嚴重受限而臥床或不能工作。     多變量危險因素分析顯示,最重要的危險因素分別是肌痛病史(OR=10.12,P<0.0001)、有不能解釋的肌肉痙攣史(OR=4.14,P<0.0001)或CK升高史(OR=2.04,P<0.0001), 甲狀腺功能減退也是易發生MRSE的重要危險因素。     在上述他汀使用各自劑量的前提下,以普伐他汀作為對照,辛伐他汀MRSE比值比最高(1.78,

7、P<0.0001,圖2),MRSE發生率為18.2%;而氟伐他汀最低(OR為0.33,P<0.0001),發生率為5.1%。PRIMO研究中他汀MRSE發生率遠高于既往研究中的1%5%,可能歸因于既往研究在入組時排除了易發生他汀MRSE的“高危”患者。圖1 氟伐他汀與臨床常用藥物聯合應用時很少發生藥物間相互作用圖2 大劑量氟伐他汀導致的肌肉癥狀最少    新研究,為MRSE患者的治療提供新證據     美國心臟病學雜志發表的一項研究入選了199例因MRSE而停用他汀的患者(均非氟伐他汀)。隨機給予氟伐他

8、汀80 mg/d、依折麥布10 mg/d或兩者聯合。3組基線LDL-C水平分別為(174.2±48.0)mg/dl、(172.9±40.0)mg/dl和(176.2±44.1)mg/dl。12周后,聯合治療組LDL-C水平降低46.1%,氟伐他汀組降低32.8%,依折麥布組降低15.6%(與基線相比,P<0.0001),3組LDL-C達標率分別為84%、59%和29% ,肌病發生率分別為14%、17%和24%。試驗期間未出現CK增高10倍正常上限、橫紋肌溶解等嚴重不良反應。85%的患者未再次發生MRSE,僅3%4%因MRSE停藥。  &#

9、160;  該研究表明: 氟伐他汀兼備療效與安全性,能夠用于大多數因MRSE不能耐受其他他汀治療的患者; 氟伐他汀與依折麥布降脂具有協同作用,可增加LDL-C達標率并且安全性出色。該研究的結果回答了一個重要的臨床問題,即患者在LDL-C達標治療中因出現MRSE而不能耐受其他他汀治療時,換用氟伐他汀(或與依折麥布聯合)是一種較為安全的治療選擇。        避免MRSE,特殊情況下他汀的選擇     首先, 2007年發表的中國成人血脂異常防治指南強調了達標的重要性

10、,我國人群的血脂水平與西方發達國家有較大差異。從2004年衛生部公布的我國城鄉居民營養、膳食、健康情況調查和北京阜外心血管病醫院報告的亞太地區人群血脂情況調查分析可知,我國成人血清總膽固醇(TC)平均水平大約在180 mg/dl左右,較歐美人口調查的TC平均水平 210 mg/dl約低25%30%。胡大一等在中國冠心病患者中進行的糖脂代謝指標流行病學研究也顯示,中國冠心病患者平均LDL-C水平約為2.68 mmol/L。曾群英等在中國急性冠脈綜合征患者中的研究表明,氟伐他汀80 mg/d降低LDL-C 31%43%,可以使中國患者安全達標。     另一

11、方面,中國成人血脂異常防治指南及諸駿仁教授關于指南的述評都強調了要關注他汀治療的安全性。指南指出MRSE易發人群主要包括: 高齡(尤其年齡>80歲)患者,以女性多見;體型瘦小、虛弱者; 多系統疾病者,如慢性腎功能不全,尤其由糖尿病所致慢性腎功能不全; 合用多種藥物者; 圍手術期; 合用特殊藥物或飲食(如酗酒)時; 劑量過大者。以上人群應用他汀進行治療時,在選擇他汀及監測的時候更應該關注安全性。PRIMO研究及最新發表的研究表明,氟伐他汀80 mg/d具有出色的安全性及良好的療效,在冠心病防治中同樣可發揮積極的作用。 11月22日消息-加拿大的研究人員近期發現，大劑量的辛伐他汀可以導致線粒體缺失，從而在他汀類藥物相關性肌病的發病機制中扮演了重要角色。 為了驗證他汀類藥物是否會改變肌肉線粒體DNA（mtDNA）水平，英國哥倫比亞大學的研究生Brian Schick在Helene Cote副教授的指導下完成了項相關研究。共有48名高膽固醇入組，隨機進入安慰劑組（n=16）、40mg/d的阿托伐他汀治療組（n=16）和80mg/d辛伐他汀治療組（n=16），療程為8周。分別于入組時和治療結束時進行肌肉活檢，并采用rt-PCR技術檢測mtDNA水平。所有入組者先前均未接受過他汀類藥物治療，治療過程中也無人出現肌肉疼痛或血