1、WOR/式威海市立醫院藥物臨床試驗機構文件編號：JG-DES-001-1.0藥物臨床試驗方案設計規范版本號1.0頁數9頁起草人起草日期年月日審核人審核日期年月日批準人批準日期年月日頒布日期年月日起效日期年月日威海市立醫院藥物臨床試驗機構Z專業資料整理WOR/式威海市立醫院藥物臨床試驗機構文件編號：JG-DES-001-1.0藥物臨床試驗方案設計規范臨床試驗方案敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統計學考慮、 試驗執行和完成的條件。因此臨床試驗方案的設計應包含以上內容明確具體描述。臨床試驗方案 是臨床試驗的主要文件，應由研究者（ Investigator ）與申辦者（Spo

2、nsor）在臨床試驗開始前共同 討論制定。方案必須由參加臨床試驗的主要研究者及申辦者簽章并注明日期。臨床試驗方案必須 報倫理委員會審批后方能實施。臨床試驗中，若確有需要，可按規定程序對試驗方案作修正。一、目的建立試驗方案設計和制訂的標準操作規程，確保試驗方案的規范性與可行性。二、范圍所有由本院牽頭或協助參加的新藥臨床試驗。三、內容1方案封面1）方案的首頁上方應注明“XX藥X期臨床試驗方案”。2）臨床試驗的題目。3）試驗方案版本編號、版本日期和CFDA比準臨床試驗的批準文號。4）申辦者單位名稱、臨床研究的負責單位、試驗方案的設計者、統計分析單位與負責 人、方案的制定和修改時間。2目錄對整個方案標

3、題建立索引目錄，以便于研究者查閱。3方案摘要內容包括試驗研究題目、試驗目的、藥物的名稱、入選標準、病例數、給藥方案（藥 物分組的用法用量、療程）、有效性評價（主要、次要指標）、安全性評價指標、試驗進 度安排等。4縮略語表對試驗方案內容中所涉及到的專業術語的縮略語提取解釋。5試驗研究流程圖6研究者、申辦者和監查員對本試驗聲明與簽字7方案正文1）試驗背景敘述研究藥物的研究背景、組成、適應病癥、非臨床研究中有潛在意義（療效性和安全性）的新發現、臨床試驗中與臨床試驗藥物有關的新發現摘要、已知的和潛在的風險和利益描述、國內外臨床研究現狀；敘述臨床試驗牽頭單位和參加單位；闡明該項試驗研究符合法定程序。2）

4、試驗目的通過臨床試驗來驗證某一事先提由的假設，其次通過本次試驗還可得到一些探索性的結論，明確規定本次試驗的主要目的和次要目的。主要目的的主要指標應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關領域已有公認的 標準和準則，且其主要目的通常是只有一個。3）申辦者統計申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址。4）試驗設計a）多中心臨床試驗：由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床 試驗。由一位主要研究者總負責，并作為各中心間的協調研究者。保證樣本量的均 衡性、保證試驗數據與結論的科學性、客觀性、可靠性；b）試驗設計類型：為盡可能避免或減少由于各種因素干擾而造成的誤差，排除

5、非藥物 因素對新藥臨床評價的影響，新藥臨床試驗必須設置對照組。平行對照試驗：最常用，是目前應用的隨機對照試驗設計中最好者。組間可 比性強，各種干擾因素可因隨機分配而平衡；結果及結論較可靠，常與隨機、 盲法結合，具有說服力。交叉對照試驗：兩組受試者在兩個不同階段交替成為對照組或試驗組，接受 對照措施或試驗性措施。它是隨機對照試驗的一種特殊形式。析因設計，成組序貫設計等c）病例數：根據試驗的類型、主要目標、試驗設計、比較類型和統計學原理來確定。樣本含量的確定與以下因素有關，即主要指標的性質（定量指標與定性指標）、臨床上 認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設、I型和n型錯誤概率等，樣本含量的具體計

6、算方法以及計算過程中所需的統計量的估計值應根據預試驗或文獻資料結果計 算，當根據統計公式估計的樣本量低于藥物注冊管理辦法中所要求的樣本含量 時，以藥物注冊管理辦法為準，確定樣本含量的計算方法依據應在試驗方案中 描述。d）隨機分組：隨機納入，減少偏倚干擾，排除分配誤差，保證可比性。根據不同試驗 的要求，可采用隨機數字表、計算機隨機、配對隨機、分層隨機、區組隨機等。e）對照藥選擇陽性對照：根據同類（同類藥物，相同劑型、相同給藥途徑者）、公認、可比、 擇優的原則選擇已知有效藥物作為陽性對照藥；若選國外產品，應為已獲準我國審批進口者（合法性、科學性）。應考慮試驗藥與對照藥在功能與主治上有可比性。安慰劑

7、對照：安慰劑是一種模擬藥物，其外觀、大小、顏色、重量、劑型等 都與試驗藥物一致，但不含有試驗藥物的有效成分。設置安慰劑對照的目的 是在于克服研究者、受試者等由于心理性因素所形成的偏倚。安慰劑的使用 有一定適應范圍，常用于輕癥或功能性疾病患者；不用于急、重或器質性疾 病患者。f ）盲法的要求和設計：為排除來自研究者與受試者主觀偏倚的影響。根據設盲程度分 為雙盲、單盲和非盲法試驗。如條件許可，應采用雙盲試驗。單盲法試驗：受試者設盲，研究者不設盲，不能排除研究者主觀偏倚的影響。療效考核有嚴格客觀指標的某些疾病，可采用單盲法。雙盲法試驗（DoubleBlindTrialTechnique ）:受試者、

8、研究者、申辦方、數據 管理人員、統計分析人員均不知治療分配程序，即受試者所屬組別。雙盲原 則應始終貫徹于全試驗過程，從隨機表產生、編制盲底、藥物編碼、受試者 入組、研究記錄和評價、監查、數據處理直至統計分析，均須保持盲態。要 求試驗藥與對照藥形、色、香、味及用法等均完全一致。規定盲底保存、破盲條件、時間和程序；并應明確系采用兩次揭盲法或僅有 一次揭盲，發生緊急情況，必須了解該病例的試驗用藥以便搶救處置時可按 規定程序緊急揭盲，同時該編碼病例亦中止試驗。5）病例數根據試驗的類型、主要目標、試驗設計、比較類型和統計學原理來確定。樣本含量 的確定與以下因素有關，即主要指標的性質（定量指標與定性指標）

9、、臨床上認為有意 義的差值、檢驗統計量、檢驗假設、I型和n型錯誤概率等，樣本含量的具體計算方法以及計算過程中所需的統計量的估計值應根據預試驗或文獻資料結果計算，當根據統計 公式估計的樣本量低于藥物注冊管理辦法中所要求的樣本含量時，以藥物注冊管 理辦法為準，確定樣本含量的計算方法依據應在試驗方案中描述。6）病例選擇a）診斷標準公認的，疾病現行最新的診斷標準，并排除其類似的疾病。b）病情程度分級標準國際上或國內公認、接受的標準，權威機構頒布實施、或全國性學術會議制定的標準確立，其標準原則上應公認、先進、可行。c）體征量化分級標準依據國際上或國內公認的或學術會議制定的標準確立。d）納入病例標準列由參

10、加入選本次臨床試驗合格受試者的標準，包括疾病的診斷標準（盡可 能有定量的檢測和檢驗指標的上下限）；其它相關的標準，如年齡、性別等；簽署知情同意書亦應作為入選的標準。e）排除標準影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標準相反的其它治療、合并疾病 和妊娠、哺乳期等；容易造成失訪的情況，如受試者工作環境變動等；試驗對象不應同 時參加超過一個臨床試驗。f ）退由試驗病例標準：從研究者和受試者兩方面考慮。受試者自行退由試驗；因不良事件尤其是嚴重不良反應，主要研究者、倫理委員會、申辦方、國家 或藥監局主管部門要求中止臨床研究；因嚴重不良事件受試者因緊急搶救需緊急揭盲者；研究違背試驗方案，不符合試驗入

11、選標準而入組進行試驗；應退由試驗研究 而繼續進行試驗者；受試者合并禁用藥而未給予相應處理和記錄；試驗藥物 未隨機發放、使用等；受試者失訪；受試者撤回知情同意書；其它原因需中止試驗者。g）病例的脫落與處理在臨床試驗方案中應明確脫落的定義，同時對脫落病例盡可能的進行隨訪， 跟蹤、記錄與報告。當病例脫落后，研究者應盡可能與受試者聯系，詢問理由，記錄最后一次服 藥時間，完成所有評價項目。因過敏反應、不良事件、治療無效而退由試驗者，研究者應根據實際情況妥 善治療受試者，以保障受試者的權益。h）剔除病例標準：嚴重違背試驗方案，例如受試者入組后未服用任何藥物、受試者服用了違禁藥物、用藥依從差、違反了納入 /

12、排除病例標準等。7）試驗藥物a）試驗用藥物：敘述試驗藥物、對照藥物（含安慰劑）、導入期藥物（如有）的藥物 名、劑量規格、劑型、生產單位和批號。b）藥物的包裝：附有標簽，內容包括藥物的編號、藥物的名稱、數量、服法、貯存條 件、包裝規格，并注明“僅供臨床研究用”和藥物的生產單位和供應單位。c）服藥方法導入期的處理：根據試驗方案的要求，進行導入期，導入期觀察的長短決定 于試驗的目的、試驗的藥物和適應病證。給藥途徑、劑量、給藥次數、療程及給藥時間。d）禁用藥物和慎用藥物：對試驗研究過程中禁用藥物和慎用藥物做由明確規定，但對 于危重受試者，應規定明確的退由條件，妥善安排受試者。e）合并用藥：對試驗研究過

13、程中允許使用的藥物亦做由相應規定，尤其是在試驗研究 過程中由現相應的急性癥狀和體征的處理。f ）合并用藥的記錄：臨床試驗過程中的合并用藥，應給予相應的分析和記錄，尤其是 在由現不良事件時的合并用藥情況，應給予及時記錄和報告。8）觀察項目a） 一般體檢項目：包括生命體征，人口學、家族史，既往史、合并疾病與治療史、現 用藥史與試驗研究相關的癥狀和體征等。b）診斷性指標。c）療效性觀察主要指標針對試驗研究的主要目的設置的主要觀察指標，一般情況下主要指 標應是唯一的，且與藥物的功能主治相關聯的有效性變量。次要指標：為了更加準確地描述藥物的性質和作用特點，必要時對次要指標 做由規定，可以起到對主要指標進

14、行說明和支持作用。d）安全性觀察：對一般指征進行系統觀察，同時對研究過程中的預期或非預期的不 良反應進行觀察。e）觀察時點：包括基線點、訪視點、試驗終點、隨訪終點。f）保證受試者依從性措施：在試驗方案入選標準中可以列由一些有助于提高依從性的條件：如要求能夠 按照方案服藥或能夠吞服片劑的受試者，才能進入試驗。安慰劑導入期：排除依從性比較低的受試者。服藥記錄：研究者通常會記錄每個受試者試驗藥物的發藥量和發藥日期，以 及這些試驗藥物的回收數量和日期。要求受試者每次回訪時都要將未用完的 藥物帶回，研究者則對這些歸還的藥物進行清點和記錄。受試者日志卡：受試者按照要求記錄每日服藥情況。受試者教育：對禁用藥

15、物以及特殊用法用量充分告知受試者。特定標簽標記：試驗藥物的標簽在藥盒上標明服用的時間及方法。試驗藥物的包裝：最好按照每次回訪所需的量分發藥物，而不是一次性將整 個治療期所需藥物全部在一個包裝內交給受試者，一旦藥物意外丟失，就會在很大程度上影響依從性。9）試驗藥物管理a）發放：數目核對，漏用的藥品數目和原因在藥物使用記錄表進行。b）試驗用藥品由專人負責，專柜保管。c）分發：藥物分發使用情況進行記錄并保證藥物的貯存和分配。d）應用后的包裝盒一律要全部回收，試驗終止后，所有未用藥物均應歸還申辦單位。10）不良事件的記錄與報告a）不良事件、嚴重不良事件、不良反應定義，觀察、記錄與報告。對試驗研究期間由

16、現的不良事件，應將其癥狀、體征、程度、由現時間、持續時間、處理措施、治療反應等詳盡記錄，評價其與試驗藥物的因果關系。研究者應對所發生的不良事件給予跟蹤處理、隨訪和記錄，并對產生不良事件的原因和與試驗藥物因果關系進行評估分析，對于嚴重不良事件，應于 24小時內報告國家食品藥物監督管理局（CFDA、申辦者和各研究中心。b）應急信件的拆閱與報告受試者發生嚴重不良事件時，需立即查明所需藥物的種類，由研究單位的主要研究者向中心負責人報告后拆閱，即緊急揭盲，一旦揭盲，該受試者將被中止試驗，并做脫落病例處理。c）不良事件的跟蹤、隨訪、記錄和報告11）依從性評價必須對病人的用藥記錄進行檢查，未用完的藥物必須歸

17、還并清點。任何一次用藥的疏漏及其原因必須記錄下來。12）中止標準a）由現患者不能耐受的不良事件。b）嚴重或持續違背研究方案者，例如試驗中使用了禁用藥物。c）治療期間由現其他疾病，伴隨疾病的治療會干擾本藥的臨床觀察者。d）中止用藥時應對患者進行全面的檢查，并將中止用藥者的原因、患者的相關檢查結果及停藥后的情況如實記錄于臨床觀察表中o13）研究終止申辦者與研究者均保留在任何時間終止研究的權利。在終止研究時，雙方確保必須對受試者的利益充分考慮。14）療效和安全性評定標準a）有效性評價綜合療效評定：藥物臨床試驗和藥物大樣本循證醫學研究中常用的評定指標，除規范、已被證明、科學和客觀的綜合評定指標外，一般

18、不提倡使用綜合療效評定，尤其是一些組合指標的療效評定方法。癥狀或體征療效評定：針對主要研究目的和次要目的的指標的觀察和評定，更能客觀的反映藥物的性質和作用特點。b）安全性評價標準：一般采用 5級評定標準執行，肯定有關、很可能有關、可能有關、 可能無關、無關。15）不良事件的記錄與報告a）不良事件、嚴重不良事件、不良反應定義，觀察、記錄與報告。 對試驗研究期間由現的不良事件，應將其癥狀、體征、程度、由現時間、持 續時間、處理措施、治療反應等詳盡記錄，評價其與試驗藥物的因果關系。研究者應對所發生的不良事件給予跟蹤處理、隨訪和記錄，并對產生不良事件的原因和與試驗藥物因果關系進行評估分析，對于嚴重不良

19、事件，應于 24 小時內報告國家食品藥物監督管理局（CFDA、申辦者和各研究中心。b）應急信件的拆閱與報告受試者發生嚴重不良事件時，需立即查明所用藥物的種類，由研究單位的主要研究者向中心負責人報告后拆閱，即緊急揭盲，一旦揭盲，該受試者將被 中止試驗，并做脫落病例處理。c）不良事件的跟蹤、隨訪、記錄和報告在試驗結束或受試者提前退由時沒有解決的不良事件及嚴重不良事件（包括實驗室檢查異常）的跟蹤、隨訪、記錄和報告。在試驗結束后保障受試者的安全和權益，應該給予受試者必要的合理的醫療 措施。16）記錄保存a）試驗結束，確定數據歸檔保存條件、方式。b）在試驗結束、中止后的五年之內研究者必須保存參與試驗的病

20、人所有記錄，受試者的編碼、隨機數字表及 CR成格等。17）統計分析a）統計計劃書：統計室承擔統計分析任務，并參與從試驗設計、實施至分析總結的全 過程。b）開盲方法與人員c）分析數據集的選擇安全性評價數據集：隨機化后至少服用過一次試驗藥物的且至少有一次安全性評價的受試者，均應進行安全性評價。符合方案數據集的分析：采用PP分析即符合方案集分析，對能夠按照方案完成規定所有要求的病例資料進行統計分析，即符合試驗方案（用藥依從性在80120%之間），試驗期間未服用過禁用藥物，數據完整的受試者，該分 析方法對違反試驗方案的病例，如依從性差、失訪或使用了禁用藥物的病例， 則不予列入，但在不良反應發生率計算時

21、應包括在內。意向性分析：主要療效指標的最終評價同時進行ITT分析即意向性分析，對經隨機入組的全部病例進行統計分析，未能完成全部臨床試驗觀察的病例資 料，將最后一次觀察結果結轉到試驗最終，各組在終點時評價療效的受試者 數與試驗開始時保持一致。d）數據統計方法18）數據管理a）研究者數據的采集、錄入和報告全部病例均按本方案規定，認真填寫，所有項目均需填寫，不得空項和漏項。對化驗結果治療前正常而治療后異常而不能以病情惡化解釋的檢驗項目數 據，須加以核實、復檢，復檢后仍不正常的項目，填寫不良事件表，并隨訪 至正常。b）監查員對數據記錄的監查c）數據庫建立及數據錄入：對數據錄入人員培訓后進行數據錄入，采用雙份錄入法， 由兩人獨立完成。d）數據的比較與檢查。e）數據的鎖定：統計分析前的盲態審核，由研究者、生物統計學家和申辦者共同進一 步討論和確認試驗方案中的主要內容和統計分析計劃書，盲態審核經確認后進行鎖 定數據，統計分析計劃書同時鎖定。19）臨床試驗的質量控制與質量保證a）試驗過程中，申辦者定期對中心進行現場監查詢問，以保證研究方案的所有內容都得到嚴格遵守和填寫試驗資料的正確。b）參加試驗人員必須經過統一培訓，統一記錄方式與判斷標準。c）整個臨床試驗過程均應在嚴格的盲態下進行。d）研究者應按病例報告表填寫要