1、硝酸酯在心血管疾病中規范化應用的專家共識中華醫學會心血管病學分會 中華心血管病雜志編輯委員會 hhxxl 整理有機硝酸酯（organic nitrates，簡稱：硝酸酯）是現代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物，盡管臨床應用已長達百余年，但目前仍存在適應證掌握不嚴格、用藥方法不正確、劑型選擇不合理以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進一步規范和指導硝酸酯在臨床實踐中的應用，中華醫學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會組織國內專家參考外相關資料結合我國臨床實踐經驗的基礎上，經反復討論共同制定此共識。硝酸酯的藥理學特性一、作用機制硝酸酯是非內皮依賴性的血管擴張劑，無論內皮細胞功和結構是否正常，均可

2、發揮明確的血管平滑肌舒張效應。硝酸酯進入血管平滑肌細胞后，通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環化酶，使環磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，降低細胞內的Ca2+濃度，導致血管平滑肌舒張。硝酸酯的血管舒張應呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴張靜脈血管、大中動脈和阻力小動脈。硝酸酯的主要作用機制：(1)降低心肌氧耗量：擴張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負荷和室壁張力下降；擴張外周阻力小動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。(2)擴張冠狀動脈和側支循環血管，使冠動脈血流重新分布，增加缺血區域尤其是心內膜下的血液供應。在臨床常用劑量范圍內，不引起微動脈擴張，可避免冠狀動脈竊血”現象的發

3、生。(3)降低肺血管床壓力和肺細血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠狀動脈內皮功能和主動脈順應性、降低主動脈收縮壓等機，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發揮協同效應。二、硝酸酯的藥代動力學特點目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-單硝酸異山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于終止缺血發作，而后兩者主要用于預防缺血發生，其藥代動力學特點區別顯著。1硝酸甘油：硝

4、酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達80%，2-3 min起效，5 min達最大效應，作用持續20-30min，半衰期僅為數分鐘。若口服給藥，肝臟的首過清除效應明顯，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝兩個幾乎沒有活性的中間產物1，2-二硝酸甘油和1，3二硝酸甘油，經腎臟排出，血液透析清除率低。硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個月更換一瓶新藥。如舌下黏膜明顯干燥需水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時應盡可能取坐位，以免加重低血壓反應。對心絞痛發作頻繁者

5、，可在用力大便或勞動前5 10 min預防性含服。硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其他藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達40%-50%，因而應選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時需避光。靜脈滴注硝酸甘油具有起效和清除代謝迅速的特點，因此劑量易于控制和調整，加之直接進入血液循環，避免了肝臟首過清除效應等優點，在急性心肌缺血發作、心力衰竭和肺水腫等治療中占據重要地位，但大量或連續使用可導致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。停藥時應逐漸減量，以免因驟然停藥而導致心絞痛反

6、跳等不良后果。藥物過量而導致低血壓時，首先減量或停藥，同時抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時可補充血容量和（或）加用-腎上腺素受體激動劑等。2硝酸異山梨酯：硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈制劑等。口服吸收完全，肝臟的首過清除效應明顯，生物利用度為20%25%，平片1540 min起效，作用持續26 h；緩釋片約60 min起效，作用可持續12 h。舌下含服生物利用度約60%，35 min起效，15 min達最大效應，作用持續12 h。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1 h，活性弱，主要的藥理學作用源于肝臟活性代謝產物5-單硝酸異山梨酯，半衰期45 h，而另一個代謝產物2

7、-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產物經腎臟排出，不能經血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20 min、1h和4h。35-單硝酸異山梨酯：是較新一代的硝酸酯藥物，臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型，在胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應，生物利用度接近l00。母藥無需經肝臟代謝而直接發揮藥理學作用，平片3060 min起效，作用持續36 h，緩釋片6090 min起效，作用可持續約12 h，半衰期為45 h。在肝臟經脫硝基代謝為無活性產物，主要經腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除。由于5-單硝酸異山梨酯口服制劑無

8、肝臟首過清除效應，而靜脈滴注的起效、達峰和達穩態時間亦明顯延遲于同等劑量的口服制劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時間，但可造成血液動力學的急劇變化和難以預計的后期藥物蓄積效應，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應予以摒棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/d給藥，可提供l012 h的硝酸酯低濃度期，既可避免耐藥性的發生，又可預防反跳性心絞痛，適宜于長期治療。硝酸酯在心血管疾病中的應用建議一、冠心病1急性冠狀動脈綜合征：硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩定性心絞痛中的使用原則和方法近似。對無禁忌證的急性缺血患者應立即舌下含服硝酸甘油0306

9、mg，每5 min重復l次，總量不超過15mg。在最初2448 h內，若患者存在進行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量510 gmin(普通聚氯乙烯輸液器25gmin)，每35 min以510 gmin遞增劑量，劑量上限一般不超過200gmin。劑量調整主要依據缺血癥狀和體征的改善以及是否達到血壓效應。若缺血癥狀或體征無減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應，既往血壓正常者收縮壓不應降至110 mmHg(1 mmHg=0133 kPa)以下，高血壓患者，平均動脈壓的下降幅度不應超過25。連續靜脈滴注24 h可產生耐藥，臨床若需長時間用藥，應小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即

10、應逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應用硝酸酯抗缺血治療的同時，應盡可能加用改善預后的受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。當出現血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯，為受體阻滯劑和(或)ACEI的使用提供空間。在溶栓未成為急性心肌梗死常規治療前，匯總了2042例受試者的10個隨機臨床試驗結果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35。而超過70 000例樣本量的GISSI-3和ISIS-4兩項大規模臨床研究結果顯示，在溶栓的基礎上，加用硝酸酯沒有進一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項研究院前和對照組中硝酸酯使用比率高達60O，因此研究結果受到質

11、疑。而樣本量超過80 000例的22個急性心肌梗死的臨床試驗匯總分析顯示，對照組病死率為77，硝酸酯組74，因此，在溶栓的基礎上加用硝酸酯，可進一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000例患者可減少34例死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。 硝酸酯還可首選用于緩解冠狀動脈痙攣引起的變異型心絞痛，亦可使約半數的X綜合征心絞痛患者的胸痛癥狀緩解。 2慢性穩定性心絞痛：慢性穩定性心絞痛缺血急性發作時應首選硝酸甘油終止發作。而在長期抗缺血治療時，應選用受體阻滯劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，抗心絞痛治療常采用聯合用藥。受體阻滯

12、劑與硝酸酯聯合可相互取長補短。硝酸酯降低血壓和心臟后負荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而受體阻滯劑可抵消這一不良反應；受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨使用其中的任何一種可發揮更大的抗缺血效應。 3無癥狀性心肌缺血：無癥狀性心肌缺血(silentmyocardial ischemia，SMI)，亦稱隱匿性心肌缺

13、血，是指患者存在明確的缺血客觀依據而無相應的臨床癥狀，其廣泛存在于各類冠心病中，研究表明，80l00的心肌梗死、不穩定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血，因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時多見。大量研究證明，頻繁發作的一過性缺血(大部分為隱匿性)是急性冠狀動脈綜合征近期和遠期不良預后的一個顯著獨立預測因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建術的危險增加35倍。因而，在臨床實踐中，尤其針對高危患者制定診斷和治療策略時，應重點考慮是否存在缺血的客觀依據而非臨床癥狀以及已有的背景治療，例如即使患者已實施了經皮冠

14、狀動脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應使用受體阻滯劑、硝酸酯鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。表1列出了用于抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量。 預防和控制缺血發作是各類冠心病治療的重要目標，硝酸酯是其中的重要組成部分，與改善生活方式，積極控制危險因素，合并使用抗血小板藥、他汀、受體阻滯劑和ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等藥物，以及在高危患者中實施血管重建手術等綜合措施聯合應用，可顯著改善冠心病患者的生活質量和預后。 4在PCI手術中的應用：在實施冠狀動脈造影或PCI手術過程中，冠狀動脈內注射硝酸甘油可迅速緩解手術中的冠狀動脈痙攣，減輕由

15、此導致的心肌缺血。此種方法還可用于鑒別冠狀動脈狹窄的性質，冠狀動脈內注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導管尖端刺激等引起的冠狀動脈痙攣所致，若狹窄更加嚴重，提示其為動脈粥樣硬化病變所致，因為硝酸甘油擴張了正常冠狀動脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴重。冠狀動脈內注射硝酸甘油的常用劑量為200g次。若冠狀動脈痙攣持續存在，可以5200 gmin的劑量靜脈滴注硝酸甘油。 二、心力衰竭1急性心力衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關閉不全者。常以l020 g

16、min作為起始劑量，最高可增至200 gmin。亦可靜脈滴注硝酸異山梨酯，起始劑量1 mgh，最高劑量10 mgh。用藥過程中需持續嚴密監測血壓和心率等。 2慢性心力衰竭：在受體阻滯劑、ACEl或ARB及利尿劑等標準治療的基礎上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時反復發作的心肌缺血。硝酸酯亦可減輕左心室射血分數正常的心功能不全患者的呼吸困難等癥狀。 三、高血壓危象和圍手術期高血壓 靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5 gmin起始，用藥過程中持續嚴密監

17、測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為l00gmin，尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者。靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術者。硝酸酯的耐藥性、發生機制和預防方法 一、定義、分類和發生機制 硝酸酯的耐藥性(tolerance)是指連續使用硝酸酯后血液動力學和抗缺血效應的迅速減弱乃至消失的現象。可分為假性耐藥(pseudotolerance)、真性耐藥亦稱血管性耐藥(vascular tolerance)以及交叉性耐藥(crosstolerance)三類。假性耐藥發生于短期(1 d)連續使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素一醛固酮系

18、統等神經激素的反向調節和血管容量增加有關。血管性耐藥最為普遍，發生于長期(3 d以上)連續使用后引起血管結構和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或N0供體性血管擴張劑及內源性N0等的作用，后兩者發生機制相似，可能與血管內過氧化物生成過多以及生物活似轉化過程異常等有關，如巰基耗竭可導致硝酸酯在血管內的生物轉化異常而導致耐藥。 硝酸酯的耐藥現象是困擾其臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導致耐藥，如連續24 h靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，未以非耐藥方式口服幾個劑量的硝酸異山梨酯或5一單硝酸異山梨酯等。早在1888年這一現象即被報告，隨著硝酸酯的

19、廣泛應用，這一問題日益突出，但確切機制目前仍未明確。 硝酸酯一旦發生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內皮功能損害，對預后產生不利影響，因此長期使用硝酸酯時必須采用非耐藥方法。 由于擔心患者夜間出現心肌缺血發作，在臨床實踐中有些醫生采用早晨予患者長效的緩釋5-單硝酸異山梨酯，傍晚再加作用時間較短的消心痛等硝酸異山梨酯藥物的做法反而可加劇硝酸酯的耐藥性，應予以避免。 二、預防耐藥性的常用方法 硝酸酯耐藥現象呈劑量和時間依賴，以及短時間內易于恢復等特點。克服耐藥性常采用如下偏心給藥方法：(1)小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供812 h的無藥期。(2)每天使用l2 h硝酸甘油

20、透皮貼劑后及時撤除。(3)偏心方法口服硝酸酯，保證812 h的無硝酸酯濃度期(nitrate free interval)或低硝酸酯濃度期(nitrate low interval)，給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。 有研究表明，巰基供體類藥物、受體阻滯劑、他汀、ACEl或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預防硝酸酯的耐藥性有益，同時其又多是改善冠心病和心力衰竭預后的重要藥物，因此提倡合并使用。在無硝酸酯覆蓋的時段可加用受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑等預防心絞痛和血管反跳效應，心絞痛一旦發作可臨時舌下含服硝酸甘油等予以終止。表2避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱給藥方法硝

21、酸甘油靜脈滴注連續靜滴l012 h后停藥，空出l012 h的無藥期透皮貼片貼敷l012 h后撤除，空出l012 h的無藥期硝酸異山梨酯靜脈滴注連續靜滴l012 h后停藥，空出l012 h的無藥期口服平片每天3次給藥，每次間隔5 h或每天4次給藥，每次給藥間隔4 h口服緩釋制劑 每天2次給藥，每次間隔78 h5-單硝酸異山梨酯口服平片每天2次給藥間隔78 h口服緩釋制劑每天l次給藥硝酸酯的不良反應(1)頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應，呈劑量和時間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發生率，大部分患者服藥l2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應的減弱或缺失。(2)面部潮紅。(3)心率加快。(4)低血壓：可伴隨出現頭暈、惡心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少見皮疹。(7)長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。硝酸酯的禁忌證(1)對硝酸酯過敏。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收縮壓<90 mm Hg的嚴重低血壓。(4)肥厚性梗阻型心肌病。(5)重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄。(6)心臟壓塞或縮窄性心包。(7)限制性心肌病。(8)已使用磷酸二酯酶抑制劑(如西地那非等)。(9)顱內壓增高。下列情況亦應慎用：(