1、2008年抗老年癡呆藥產業景氣分析目前全球老年癡呆癥患者已經超過3500萬。隨著全球人口的老齡化，這種大腦退行性疾病已成為公共衛生領域面臨的最大挑戰之一。預計每過20年，全球老年癡呆癥患者人數就會翻一番,到2050年，全球將有115億人將受到這種疾病的困擾。在我國老年性癡呆藥物銷售市場中，抗阿爾茨海默病藥物份額較小在2008年樣本醫院抗老年性癡呆癥用藥中，奈哌齊是屈指可的藥物，而類的主要市場份額仍由血管性癡呆癥、混合性癡呆癥和益智類藥物所占據（多奈哌齊、卡巴拉汀市場分析第5期本版已有報道）。位于10名的品主要是腦神經保護劑和作用于腦血管的藥物，其中領先的藥物銀杏葉制劑、神經節苷酯、奧拉西坦、依

2、達拉奉、燈盞花素和長春西汀6大品種，占據了75%的市場份額。石杉堿甲充滿商機石杉堿甲是我國自主開發的抗AD藥物，屬于競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑。石杉堿甲屬于生物堿類藥物，來源于石杉科植物千層塔，對乙酰膽堿酯酶的選擇性與新斯的明類似，強于卡巴拉汀和多奈哌齊。研究表明，石杉堿甲易透過血腦屏障，對真性膽堿酯酶具有選擇性的抑制，抑制強度是假性膽堿酯酶的數千倍；抑制方式為競爭性和非競爭性的混合型抑制，與單純競爭性抑制劑有顯著不同；兼具有中樞及外周治療作用；有效時間長、吸收良好、安全指數大；穩定性好，是提高腦活動效率，改善記憶損傷、老年性記憶衰退和早老性癡呆癥的基礎藥物。1994年，國內已研制成功了石杉堿甲

3、，SFDA首先批準河南太龍藥業豫中制藥廠生產，到2009年5月，先聲藥業獲得生產批文時，已有13家企業獲準生產。其中7家生產原料藥，12家生產制劑，主要劑型有片劑、膠囊和粉針注射劑。石杉堿甲問世后，曾一度成為國內抗老年性癡呆癥用藥市場的主要品種，但隨著海外新藥的登陸，學術推廣力度薄弱的因素影響，2008年22城市樣本醫院石杉堿甲銷售額為1515萬元，占樣本醫院抗癡呆用藥市場的25.03%，主要為上海復旦復華的“雙益平”和河南太龍藥業豫中制藥廠的石杉堿甲片所占有，如加大石杉堿甲口服制劑開發和多種釋藥技術的運用，仍有潛力占據一定的市場份額。加蘭他敏銷售波動隨著天然植物藥品種的風靡全球，推進了菲啶類

4、生物堿、可逆性膽堿酯酶(ChE)抑制劑加蘭他敏制劑新適應癥的開發與應用。本品系從植物中分離提取的生物堿，其藥物成分與歐洲山區植物水仙花鱗莖提取的生物堿相同，最初適用于逆轉神經肌肉阻滯、小兒麻痹后遺癥及重癥肌無力的治療，后由英國希爾（Shire）制藥公司和奧地利的Waldheim制藥公司開發為治療阿爾茨海默病的藥物，2000年7月被歐盟批準后在英國、愛爾蘭首次上市，2001年獲美國FDA許可用于治療阿爾茨海默病，商品名為“Reminyl”，英國希爾公司負責在英國、愛爾蘭等北歐市場，美國強生旗下Janssen制藥公司在美國和北歐以外市場銷售。加蘭他敏為第二代雙重可逆性膽堿酯酶抑制劑，比他克林耐受性

5、好。對神經元乙酰膽堿酯酶是高度特異的，在神經元及紅細胞中它抑制乙酰膽堿酯酶的能力要比在血漿中抑制丁酰膽堿酯酶的能力強50倍，在高度缺少膽堿的部位如突觸后部位的活性最大，有利于改善老年性癡呆的相關癥狀。2005年3月，美國FDA批準了氫溴酸加蘭他敏新劑型口服液上市，加強了老年患者的用藥依從性，也推動了市場銷售額的增長。氫溴酸加蘭他敏還可治療通常由中風引起的血管性癡呆，改善認知能記憶力和語言能力。2007年，強生公司的氫溴酸加蘭他敏銷售額為5.31億美元，2008年已達到5.41億美元，2009年上半年受仿制藥上市的影響，Reminyl銷售形勢逆轉直下，比上年同期下降了30%。國內氫溴酸加蘭他敏注

6、射液開發上市較早，近幾年，口服制劑已開發上市。目前，SFDA已批準江蘇吳中實業蘇州第六制藥、上海旭東海普藥業、常州天普制藥、浙江一新制藥生產氫溴酸加蘭他敏原料藥。口服制劑由浙江金華康恩貝生物制藥、常州天普制藥、麗珠制藥廠、蘇州長征-欣凱制藥、浙江一新制藥、海南凱健制藥、北京東方協和醫藥、西安楊森、天津天達藥業9家生產，2008年在樣本醫院抗癡呆癥用藥市場中只占據了0.17%的市場份額。美金剛立足中重癥市場鹽酸美金剛（Memantine hydrochloride）問世較早，最初用于內分泌方面疾病的治療，由于效果較差而弱化了產品的深度開發。1982年，德國梅爾茲公司（Merz）發現了美金剛的中樞

7、神經系統活性后，對其進行了深入的研究。1986年，美金剛作為一種癡呆癥治療藥物進入臨床試驗，1989年正式在德國上市，商品名為“Axura”。隨后美金剛的NMDA受體抑制作用得到了確認，2000年6月，德國梅爾茲和美國森林制藥公司（Forest Lab）在美國啟動了治療阿爾茨海默病及其他中樞神經系統疾病的臨床試驗。同時，丹麥靈北制藥公司（Lundbeck）獲得了產品轉讓。2002年2月20日，歐洲專利藥品委員會（CPMP）批準了丹麥靈北公司的鹽酸美金剛用于治療中度和重度早老年性癡呆病人，商品名為“Ebixa”。美金剛作為一種非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，可以抑制大腦中

8、興奮性神經遞質谷氨酸鹽的活性，減少細胞內鈣離子超載，而且還能增強乙酰膽堿通道，從而避免了神經元的損傷。同時不干擾學習、記憶所需的短暫的谷氨酸生理性釋放。在歐美是惟一被批準用于治療中、重度阿爾茨海默病的藥物。國外臨床研究表明，美金剛與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯合應用具有協同作用，耐受性良好，無嚴重不良反應。2003年10月，FDA批準美國森林制藥公司的美金剛用于治療中度、重度阿爾茨海默病，商品名為“Namenda”。2005年8月18日，美國森林制藥公司的鹽酸美金剛口服溶液問世，以適合老年患者的需求和依從性。迄今為止，全球已有60多國家批準美金剛注冊上市。2007年，森林制藥公司的Namenda銷售額

9、為8.3億美元，同比上一年增長了25.76%，丹麥靈北制藥公司的Ebixa銷售額為3.04億美元，同比上一年增長了32.75%，2008年兩公司美金剛的銷售額為12.92億美元，同比上一年的11.34億美元增長了13.93%。2006年9月12日，SFDA批準丹麥靈北制藥公司的美金剛進入中國市場，適用于中、重度阿爾茨海默癥的治療，商品名為“易倍申”。該藥適合長期給藥治療，不良反應較少，耐受性和安全性好，藥物間相互作用少，可顯著改善患者的生活質量。2008年國內22城市樣本醫院美金剛處方用藥有了長足邁進，已達到656萬元的市場規模，占據了樣本醫院抗癡呆癥市場的10.84%。目前，國產美金剛尚未上

10、市，已有多家科研院所、生產企業研制開發，其中24家已獲得SFDA頒發的臨床批件，主要劑型有片劑、膠囊、口服液、注射液、分散片和口腔崩解片等6個劑型。 迄今為止，阿爾茨海默病和腦卒中或腦外傷所造成的血管性癡呆癥仍是威脅人類的疾病之一，也是近年來新興的邊緣學科和國際藥物開發領域研究的熱點。經過近半個世紀的研究雖說有了一定的進展，但是對于早老性癡呆癥慢性疾病的發生機理尚不完全明了，理想的治療藥物仍有較大的差距，是尚未解決的醫學難題。與此同時，美金剛也受到劑量、療效和毒副作用等不安全因素的影響。2008年22城市樣本億元抗癡呆主要品種份額2004-2009年全球美金剛市場銷售額走勢圖目前，國外治療、改

11、善卒中癡呆的手段中，尚未有獲得FDA批準的有效藥物用于臨床。而對于初發和復發性卒中的治療仍是控制梗塞性癡呆的關鍵環節，而積極地進行早期防治，合理的應用腦代謝保護劑，可減少、推遲腦組織細胞受損，并得到功能性恢復。隨著醫藥和科普知識的推廣，老年癡呆癥已受到社會和家庭的高度重視，將進一步推動抗老年性癡呆和腦保護劑市場的發展。2008年抗老年癡呆藥用藥規模分析隨著我國人民生活水平的提高，老年多發性疾病已逐漸引起政府和全社會的高度重視，也加快了抗老年癡呆癥（AD)藥物的研發和市場的發展進程。近幾年，國內抗老年癡呆癥藥物市場雖說處于起步階段，但是，在國家醫療保障體系覆蓋面加大和產品高起點的拉動下，2008

12、年，抗老年癡呆及健腦促智藥品銷售市場已有了快速的增長。2008年，國內22個城市樣本醫院神經類藥品銷售額已達到了35.15億元，占醫院全部用藥的5.91%，比上年增長了32.54%，年復合增長率已達到了30.4%。在這類藥物中，抗老年癡呆癥藥物主要有5只，分別是多奈哌齊、石杉堿甲、美金剛、卡巴拉汀和加蘭他敏，其市場銷售額為6053萬元，同比增長了近70%；占神經類藥品市場的1.72%，而抗老年癡呆癥輔助藥物較多，約占20%的市場。2008年，我國老年癡呆和益智類用藥已達到80億元的市場規模，近5年的平均增長率為20.18%。國內外用藥水平接軌后，第一代AChE抑制劑他克林由于其副作用銷售受到了

13、影響而逐漸退出市場。目前，臨床使用多為抗老年癡呆癥的第二代藥物多奈哌齊、卡巴拉汀、石杉堿甲、加蘭他敏及美金剛。而用于治療腦卒中或腦外傷造成的血管性癡呆癥及益智類藥物主要有胞磷膽堿、吡拉西坦、茴拉西坦、奧拉西坦、依達拉奉、神經節苷酯、鼠神經生長因子、尼麥角林、腦蛋白水解物、燈盞花素、天麻素和銀杏葉提取物等。多奈哌齊獨占鰲頭多奈哌齊屬于第二代中樞性乙酰膽堿酯酶抑制劑，是一只具有高度選擇性、可逆性治療阿爾茨海默病的藥物。多奈哌齊是日本衛材制藥株式會社研制開發的品種，并與輝瑞制藥公司合作進行了全球市場的開發。1996年11月獲得美國FDA的特許批準用于臨床，商品名為“Aricept”。1997年該品首

14、先在美國上市，隨后在全球50多個國家地區上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領軍品種。 多奈哌齊是FDA批準用于治療阿爾茨海默病的第2只處方藥物，其治療達標劑量小、毒副作用低、耐受性好，已得到世界醫學界的認可。在輝瑞公司強有力的學術營銷推動下，2004年，多奈哌齊已被培育成“重磅炸彈”級藥物。同期，新開發的口服速溶片又獲得了FDA批準上市。隨著多奈哌齊市場的增長。2007年，其全球醫藥市場的銷售額達到了33.11億美元，同比上一年增長了31.44%，2008年，多奈哌齊銷售額創下了35.54億美元的新高，但其增長速度有所放緩，僅比上一年增長了20%。國外分析家曾預測，Aricept的增長優勢

15、將延續到能夠對疾病治療產生重要影響的新藥問世為止，但實際上，在全球金融風暴引發危機的背景下，Aricept的增長率已有所下降，盡管輝瑞Aricept的專利保護將在2010年11月25日才期滿，但2009年上半年，美國輝瑞銷售的多奈哌齊已比上一年同期下降了10%。 20世紀末，多奈哌齊被引入中國。1999年10月，SFDA批準多奈哌齊在中國注冊，商品名為“安理申”。隨后，輝瑞制藥（法國）公司、日本衛材制藥公司、衛材（中國）藥業的產品紛紛在我國用于臨床。由于多奈哌齊對腦內乙酰膽堿酯酶的作用具有特異選擇性，對人體轉氨酶影響很小，藥物的95%與血漿蛋白結合后由細胞色素P450系統代謝，令許多輕、中度阿

16、爾茨海默病患者獲得了明顯的好轉。 2001年，SFDA批準了中國醫藥研究開發中心、重慶桑田藥業、西安海欣制藥開發了多奈哌齊原料藥及其片劑、膠囊劑。迄今為止，我國已有5家生產多奈哌齊原料藥。在制劑方面，國內第一家研發申報鹽酸多奈哌齊制劑的企業為陜西方舟制藥，其他廠家還有重慶桑田藥業、西安海欣制藥、揚子江藥業、貴州圣濟堂制藥、衛材(中國)藥業、江蘇豪森藥業、山東羅欣藥業8家，主要商品名有賽靈斯、思博海、阿瑞斯、蓋菲、加奇、扶斯克、諾沖和安理申。 2008年，國內22個重點城市樣本醫院多奈哌齊用藥市場為3432萬元，同比上一年增長了88.26%，國內總體市場約在1億元左右。2009年，多奈哌齊已進入

17、國家基本醫療保險,工傷保險和生育保險藥品目錄，這對患者、企業都是利好政策，將對未來的市場有所推進。 卡巴拉汀平穩上升 卡巴拉汀是新進入國家基本醫療保險,工傷保險和生育保險藥品目錄的第2只阿爾茨海默病用藥。卡巴拉汀（利斯的明）是瑞士諾華公司開發的品種。1997年12月首先在瑞士上市，商品名為“Exelon”，次年在英國上市。2000年4月獲得FDA批準，同年6月底在美國上市，從而使阿爾茨海默病治療藥物的產品結構得到了補充。 重酒石酸卡巴拉汀是氨基酸甲酸類腦組織選擇性膽堿酯酶抑制劑，該藥雖然半衰期相對較短，但對膽堿酯酶抑制作用可達10小時，通過延緩膽堿能神經元對釋放的乙酰膽堿的降解，促進膽堿能神經傳導，從而提高了乙酰膽堿的含量。該藥不經肝臟及P450代謝，對輕、中度早老性癡呆癥耐受性較好，同時具有抑制腦內的丁酰膽堿酯酶作用。在歐洲、美國等45個國家進行的一項前瞻性、隨機多中心雙盲研究中獲得了較高的評價。重酒石酸卡巴拉汀上市后，雖然一直處于不溫不火的狀態，但表現出銷售額逐年平穩增長態勢。2008