1、醫藥科技有限公司產業化項目計劃書 （醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽）申報單位： 地 址： 郵政編碼： 聯 系 人： 電 話： 目錄第一章 總論11.1 項目名稱11.2 公司簡介11.3 項目簡介11.3.1 項目背景11.3.2 項目產品介紹2第二章 項目建設的意義和必要性92.1 國內外市場多肽產品的狀況92.2 項目的創新點和優勢102.3 該項目的技術先導性和必要性14第三章 項目建設規模、階段及主要經濟指標. .153.1 產品名稱153.2 投資總額153.3 項目占地. 15 3,4建設內容.153.5建設規模及標準153.6項目建設分步實施的步驟計劃.163.7 項目

2、建設推進表17第四章 工藝技術方案184.1 工藝技術方案及設備選型方案184.2三廢處理244.3勞動安全27第五章 投資經濟指標估算及資金籌措285.1 項目投資估算285.2 經濟指標估算285.3 項目資金籌措情況28第六章 項目風險分析296.1 市場風險分析296.2 技術風險分析296.3 原材料風險分析296.4 政策風險分析296.5 不可抗拒的因素導致的風險分析30第七章 結論與建議31I第一章 總論1.1 項目名稱有限公司醋酸西曲瑞克、醋酸地加瑞克、醋酸特立帕肽產業化生產項目。1.2 公司簡介醫藥科技有限公司成立于 ，是一家股份制有限責任公司，注冊資本為人民幣 萬元。注冊

3、地址： 。主要從事活性肽新藥及多肽原料藥的工藝研究和開發、多肽定制合成以及小試、中試生產等服務。公司建立了高效的運行機制和科學的研發體系，集信息收集、研究開發、分析檢測、純化凍干、中試生產于一體，擁有現代化的實驗研究室，先進的儀器設備，擁有一支經驗豐富、高素質的研發隊伍，具有強大的研發實力和競爭實力。公司在完善設備等硬件設施的同時也更加注重人才的引進與培養，引進 為多肽類新藥高層次創新人才。整個研發團隊共有16人，其中碩士及博士研究生7人，本科9人。成員學術背景良好，研發經歷豐富，具有較強的項目組織、實施及成果積累，擁有多項發明專利。公司致力成為節能環保型企業。在工藝研發過程中，不斷優化反應條

4、件，從源頭上杜絕環境污染。1.3 項目簡介1.3.1 項目背景隨著環境污染加劇，工作壓力增大以及熬夜等不良生活習慣的增多，女性惡性腫瘤的發病率在逐年增加。其中卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌和子宮體癌，位居女性腫瘤第三位。我國卵巢癌的發病率約為6.3/10萬。近年來其發病呈上升趨勢，以每年1.83%的速度遞增，發病率和死亡率均居女性生殖系統惡性腫瘤首位。良性前列腺增生癥和骨質疏松是老年男性的常見病，世界衛生組織（WHO）的一項全球統計表明，目前60歲以上的老年人中，約有50%患有前列腺疾病，而70歲以上的發病率高達88%。前列腺疾病大抵分為3類：前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌。

5、其中前列腺炎發病率最高，前列腺增生次之，前列腺癌居末位。前列腺癌在全世界范圍內的發病率都在逐年升高，歐美的發病率高于亞洲。上海市2009年的前列腺癌發病率為32.23/10萬人，居男性惡性腫瘤第5位。我國前列腺癌發病率增長很快，每年增長9.38%，1989年到2009年的20年間增長了10倍多。前列腺癌確切的發病原因尚不清楚，但肯定與遺傳和生活習慣等因素有關。高脂肪高蛋白飲食（吃紅肉、乳制品）、油炸食物、吸煙等因素是前列腺癌發病的危險因素。根據中國老年學學會骨質疏松學會統計，目前全球有2億人患有不同程度的骨質疏松癥，我國骨質疏松癥患者約有4千萬，2020年將可能達到1億5千萬。目前世界上對于老

6、年性骨質疏松癥，尚無其他療效確切、無副作用的藥物。在已有的各種治療藥物中僅激素代用藥，每年銷售額在100億美元以上。隨著人口結構的不斷老化，此類藥物市場的需求量將不斷上升。 目前，隨著生殖健康用藥和老年病用藥需求量的不斷增長，顯示出較大的發展空間。西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽正好能滿足這一市場需求。1.3.2 項目產品介紹1.3.2.1醋酸西曲瑞克1.3.2.1.1 產品性質與用途【中文通用名】 醋酸西曲瑞克【英文通用名】 Cetrorelix Acetate【化學名稱】Acetyl-D-3-(2´-naphtyl)-alanine-D-4-chlorophenylalanine-D

7、-3-(3´-pyridyl)-alanine-L-serine-L-tyrosine-D-citrulline-L-leucine-L-arginine-L-proline-D-alanine-amide【分子式】 C70H92ClN17O14【分子量】 1431.06【CAS】 145672-81-7【化學結構式】：【制 劑】 凍干粉針劑1.3.2.1.2 藥理作用西曲瑞克是一種注射用的促性腺激素釋放激素（GnRH）的拮抗劑，它通過抑制促黃體生成激素（LH）的過早釋放而用于輔助生殖技術，能控制卵巢的刺激作用，預防不成熟卵泡的過早排出，幫助受孕，因為只有成熟的卵細胞才適合受精。它也

8、可以用于治療一些對荷爾蒙敏感的腫瘤，如前列腺癌、子宮癌和乳腺癌；對于一些良性的婦科疾病，如子宮肌瘤、子宮內膜異位癥和子宮內膜變薄，也有很好的療效。該藥物作為GnRH的拮抗劑，通過阻斷GnRH在腦垂體上的作用位點，從而能夠快速抑制促黃體生成激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）的產生和作用。西曲瑞克的分子量只有1431.06，可能被胃腸道中的酵素所破壞，不能口服，僅能通過皮下或肌肉注射，作用迅速，一小時內可達血清濃度高峰30 ng/mL，half time約為一天。它對GnRH的受體結合力比GnRH本身高出約20倍。至于拮抗劑以往的普遍缺點釋放組織胺而引起過敏的現象，也已經大大降低。臨床發現，在接

9、受注射的位置，偶爾會有一點紅腫瘙癢的皮膚反應，真正比較嚴重的全身過敏迄今只有一例報告，是一位卵巢癌病人在接受連續七個月的大劑量（10 mg/d）注射后，血壓降低，皮膚出現紅疹，咳嗽，不過在20 min內很快就恢復了正常。由于本身屬于拮抗劑，西曲瑞克不會有使用初期的刺激反應，而且抑制LH的效果可以立即顯現，所以臨床上使用時間可以縮短，不必像以往使用強化物般，從上一個周期的黃體期即開始使用，可以在同周期逐漸接近可能排卵日前的72-120 h才開始使用，目前有兩種使用方法：單一劑量注射法（single dose schedule）和多次劑量注射法（multiple dose schedule）。單一

10、劑量法是在排卵針劑刺激的第七天，一次皮下注射Cetrorelix 3 mg；多次劑量法則是提早兩天，從第五天開始每24 h注射小劑量Cetrorelix 0.25 mg，直到施打HCG（人體絨膜促性腺激素）為止。這兩種方法都可以有效抑制早發性黃體刺激素的上升（premature LH surge），避免卵質過早黃體化，影響卵的質量。Cetrorelix的另一個優點是可以降低卵巢過度刺激的發生率，因為此藥物屬于GnRH的拮抗劑，藥理上會拮抗GnRH、FSH和LH的所有功能，當然也包括FSH的濾泡刺激功能和LH的類似HCG誘發卵巢排卵功能，進而降低過度刺激的可能，根據報告，可以將卵巢過度刺激綜合征

11、（OHSS）的比例由現在的56%降低至12%，大大減少了其威脅，也減少了病患需要住院的可能，使不孕癥的治療更加人性化。1.3.2.1.3 適應癥（1）防止過早出現LH峰及控制隨后的排卵，輔助婦女受孕。（2）子宮內膜異位癥、子宮內膜變薄及子宮纖維瘤。（3）乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等荷爾蒙敏感性腫瘤。（4）對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防和改善作用。1.3.2.1.4 用法用量方案一：皮下注射，每天0.25 mg，在促排卵的第5天或第6天(相當于開始促性腺素治療后96120 h)，直至誘發排卵，注射時間可選擇早上或晚上，如果選擇在早上，則最后一支應在誘發排卵當天早上注射；如果選擇在晚上，

12、則最后一支應在誘發排卵前一天晚上注射。方案二：皮下注射，在促排卵的第7天(相當于開始促性腺素治療后132144 h)給予本品3 mg，如果卵泡發育不同步，則在注射后的96 h開始每天注射0.25mg直至誘發排卵。西曲瑞克作為一種新合成的促性腺激素釋放激素（LHRH）拮抗劑，對卵巢癌、前列腺癌、子宮纖維瘤、子宮內膜異位癥等疾病有較好的療效，對良性前列腺肥大和卵巢過度刺激綜合征有預防和改善作用，可以幫助婦女受孕。但目前該藥價格昂貴，許多患者難以承受。1.3.2.1.5 技術水平利用使用酸敏感樹脂、改良了縮合試劑的方法和降低氨基酸的投料比例優化了西曲瑞克的固相合成工藝，降低了西曲瑞克的生產成本。基于

13、QbD的設計理念，對于已經確認的一個雜質（即乙酰化西曲瑞克），通過工藝優化創新，將其在合成階段完全避免，提高了產品的收率和純度，有利于大規模工業化生產。對于醋酸西曲瑞克的技術研發我公司具有絕對優勢， 現已申請專利：申請號：201510083267.6；專利名稱：一種西曲瑞克的制備方法。現在正處于實質審查階段。1.3.2.2醋酸地加瑞克1.3.2.2.1 產品性質與用途【中文通用名】 醋酸地加瑞克【英文通用名】Degarelix acetate【化學名稱】N-Acetyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3-pyridyl)-

14、D-alanyl-L-seryl-4-2,6-dioxohexahydropyrimidin-4(S)-ylcarboxamido-L-phenylalanyl-4-ureido-D-phenylalanyl-L-leucyl-N6-isopropyl-L-lysyl-L-prolyl-D-alaninamide acetate【分子式】 C82H103ClN18O16.C2H4O2【分子量】 1692.33【CAS】 214766-78-6【化學結構式】：【制 劑】 凍干粉針劑1.3.2.2.2 藥理作用 Firmagon系一促性腺激素釋放激素（gnrh）受體抑制劑類藥物，可逆性抑制垂體gn

15、rh受體來減少促性腺激素釋放繼而抑制睪酮的釋放，通過抑制對前列腺癌持續生長至關重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。1.3.2.2.3 適應癥治療晚期前列腺癌1.3.2.2.4 用法用量初始劑量240 mg，分2次皮下注射，每次120 mg，然后每28天給予維持劑量80mg或160 mg。1.3.2.2.5 技術水平我們利用使用酸敏感樹脂、改良了縮合試劑、合成新的中間體等方法改造了地加瑞克的合成工藝，降低了地加瑞克的生產成本，提高了產品的光學純度，該工藝方法正在申請國家發明專利，擁有自主知識產權。現已申請專利，專利號：201410211655.3；專利名稱：一種地加瑞克的固相合成方法。1.3.

16、2.3醋酸特立帕肽1.3.2.3.1 產品性質與用途【中文通用名】醋酸特立帕肽【英文通用名】Teriparatideacetate【化學名稱】Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe【分子式】C172H278N52O47S2【分子量】 3890.49792【CAS】 52232-67-4【化學結構式】：【制 劑】凍干粉針劑1.3.2.3.2 藥理作用 內源性甲狀旁腺激

17、素（PTH）由84個氨基酸組成，是骨骼和腎臟中鈣和磷酸鹽代謝的主要調節因子。本品(rhPTH(1-34)是人內源性甲狀旁腺激素的活性片段（1-34）。PTH的生理學作用包括直接作用于成骨細胞刺激骨骼形成，間接增加腸道鈣的吸收，增加腎小管鈣的重吸收和增強磷酸鹽在腎臟的排泄。本品是骨形成劑，用于治療骨質疏松。本品對骨骼的作用依賴于系統暴露模式。每天一次注射本品可通過優先刺激成骨細胞活性（相對于破骨細胞活性），增加新骨在松質骨和皮質骨表面的積聚。1.3.2.3.3 適應癥適用于有骨折高發風險的絕經后婦女骨質疏松癥的治療。本品可顯著降低絕經后婦女椎骨和非椎骨骨折風險，但對降低髖骨骨折風險的效果尚未證實

18、。1.3.2.3.4 用法用量 推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應選擇大腿或腹部。應指導患者使用正確的注射方法。本品總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受一次為期24個月的治療。如果膳食不能滿足需要，患者應當補充鈣和維生素D。停止使用本品治療后，患者可以繼續其它骨質疏松治療方法。腎功能不全患者：本品不得用于嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應慎用本品。肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進行研究，應在醫生指導下慎用。兒童及開放性骨骺的青少年：尚無本品在小于18歲的青少年中應用的經驗。本品不得用于小于18歲的青少年和開放性骨骺的青年。老年用藥：無需根據年齡調整劑量。需要制定

19、注射筆的詳細操作圖示和注射指導。以免發生劑量錯誤、注射筆損壞或者發生感染。如果溶液混濁、有色或有顆粒則不得使用。未使用過的產品和廢棄物的處置請遵循當地規定。1.3.2.3.5 技術水平特立帕肽是一種有望用來治療骨質疏松的新藥。一項對比結果顯示，與常規治療相比,阿侖膦酸鹽治療的費用為11600美元/QALY,特立帕肽單藥治療的費用為172300美元/ QALY;與阿侖膦酸鹽治療相比,特立帕肽/阿侖膦酸鹽序貫治療的費用為156500美元/QALY。與阿侖膦酸鹽療法相比,特立帕肽單藥治療更昂貴且產生的QALY增值更小。即目前的問題是特立帕肽的價格過于昂貴，而我們采用固、液相相結合的方法來合成34肽，

20、對于純度和收率都有很大的提高，且各個片段可以同步合成，再進行片段間的縮合，明顯降低合成周期。16第二章 項目建設的意義和必要性2.1 國內外市場多肽產品的狀況多肽是涉及生物體內各種細胞功能的生物活性物質，是生命活動不可或缺的參與者。目前多肽產品已廣泛用于醫藥、食品、保健品、化妝品、生物材料、生物農藥等眾多領域。其中，多肽藥物具有毒性小、副作用低、無蓄積性、作用靶點明確和藥效學顯著等優點，已成為國際新藥研究的熱點，多肽藥物市場發展迅速。目前，全世界獲批上市的多肽類藥物已經超過了65個，有約140個多肽類藥物在臨床研究中，而在臨床前研發階段中的多肽類藥物達到500多個。2011年，多肽類藥物的全球

21、市場規模約為141億美元，例如多肽藥物格拉替雷的全球銷售額超過30億美元。已上市的多肽藥物主要應用于腫瘤、免疫調節、心血管、內分泌等14個治療領域。圖1 20102012年國際市場銷售額前十二的多肽及其基本情況（單位：美元）近年我國化學合成多肽藥物市場銷售規模逐年擴容，從2007年至2010年每年以高于20%以上的速度增長，其銷售額由2007年的36.92億元上升至2010年的76.11億元（按照實際零售價統計），四年的平均復合增長率達到27.27%。我國化學合成多肽藥物未來幾年市場發展預測（單位：億元）資料來源：SFDA南方醫藥經濟研究所根據SFDA南方醫藥經濟研究所的統計，2008年、20

22、09年和2010年我國醫藥工業的銷售利潤率為10.69%、11.03%和11.67%，化學合成多肽行業的銷售利潤率高于行業平均水平。2008年、2009年和2010年發行人的銷售利潤率分別為43.76%、40.70%和63.93%，遠高于醫藥行業平均銷售利潤率。目前在我國上市的化學合成多肽藥物大部分已實現國產化，銷售較好的為注射用胸腺法新、注射用胸腺五肽、注射用生長抑素、注射用去氨加壓素。與國際市場相比，化學合成多肽藥物在國內上市的品種較少，還處于發展的起步階段，未來的發展空間巨大。2.2 項目創新點和優勢2.2.1西曲瑞克2.2.1.1產品創新點2.2.1.2產品優勢2.2.1.2.1 成本

23、優勢2.2.1.2.2 工藝優勢 2.2.1.3產品的發展潛力2.2.2 地加瑞克2.2.2.1產品創新點 2.2.2.2產品優勢2.2.2.2.1 成本優勢2.2.2.2.2 工藝優勢2.2.2.3產品的發展潛力2.2.3特立帕肽2.2.3.1產品創新點2.2.3.2產品優勢2.3 該項目的技術先導性和必要性近幾年，國家和企業都加大了對化學合成多肽藥物的關注，國家積極支持化學合成多肽藥物行業的發展，大規模藥用多肽的合成被國家發展和改革委員會產業結構調整指導目錄(2011年本，2013年修正)列入鼓勵類產業。同時2012年5月國務院頒布的“十二五”國家戰略性新興產業發展規劃中也將多肽藥物作為國

24、家戰略性新興產業工程。近年我國化學合成多肽藥物市場銷售規模逐年擴容，從2007年至2010年每年以高于20%以上的速度增長，其銷售額由2007年的36.92億元上升至2010年的76.11億元（按照實際零售價統計），四年的平均復合增長率達到27.27%。具有西曲瑞克、地加瑞克、特立帕肽這三個項目的自主知識產權專利，極大降低了生產成本和提高產品質量，進一步提高醫藥產品的市場影響力和品牌競爭力，最終可滿足人民群眾對健康生活、安全用藥的需求。因此本項目的建設和生產具有非常良好的政治效益、經濟效益和社會效益。第三章 項目建設規模、階段及主要經濟指標的預測3.1 產品名稱 產品名稱：醋酸西曲瑞克、醋酸地

25、加瑞克、醋酸特立帕肽3.2投資總額： 3.3項目占地： 3.4建設內容：項目總投資 億元人民幣。其中一期投資 人民幣，二期投資 人民幣。建設年產 支凍干粉針劑的產業化項目。具體建設年產醋酸西曲瑞克 支，醋酸地加瑞克 支，醋酸特立帕肽 支凍干粉針劑三條制劑生產線，原料藥 多肽藥物生產線3條與制劑配套。3.5建設規模及標準：一期投資 建設原料藥及制劑生廠車間。擬按照cGMP的標準進行建設。為完成三個產品的原料及制劑的注冊申報提供廠房。二期投資 人民幣擴大制劑生產車間規模，達到年產年產 支凍干粉針的生產規模，預計銷售7.5億/年。原料和制劑均需通過歐盟和美國FDA的認證。目前三個產品的工藝創新基本完成，已經生產出小試合格樣品，現在急需廠房