1、關于腫瘤轉移的分子機制第一頁，共18頁幻燈片 腫瘤轉移的基本過程 轉移性腫瘤細胞的特征 微環境(microenvironment)及基質（stroma）在腫瘤轉移調控中的作用第二頁，共18頁幻燈片第三頁，共18頁幻燈片影響腫瘤轉移的因素：細胞黏附（細胞細胞 細胞外基質）、細胞運動（定向遷移）、血管發生、穿透（基底膜和血管壁）能力、微環境第四頁，共18頁幻燈片粘附分子種類：鈣黏著素整合素免疫球蛋白類選擇素類第五頁，共18頁幻燈片與腫瘤細胞侵襲轉移有關的部分整合素第六頁，共18頁幻燈片基質金屬蛋白酶 間質膠原酶（Interstitial Collagenase ），如MMP-1、MMP-5、MMP

2、-8、 MMP-13等，作用底物主要為間質膠原 、型膠原，但不能降解明膠和型膠原。 明膠酶(Gelatinase )又稱型膠原酶，如MMP-2、 MMP- 9，作用底物主要是型膠原和明膠，還可以降解、和型膠原，但不能降解間質膠原。 基質溶解素（Stromelysin）,如MMP-3、 MMP-7、 MMP-10 和MMP-11等，作用底物主要是基質中的蛋白多糖和糖蛋白，如纖維連接蛋白（FN）、層黏連蛋白(LN)等。此外，基質溶解素對膠原的作用不同于間質膠原酶間質和膠原酶，他們能降解、型膠原的非螺旋區及型膠原的氨基末端。 膜型金屬蛋白酶（Membrane-type MMPs, MT-MMPs ）

3、,目前已發現四種，包括MT1-MMP、MT2-MMP、MT3-MMP和MT4-MMP。MT-MMPs主要定位于腫瘤細胞及其基質成纖維細胞的細胞膜上，是MMP的受體，也是MMP的激活劑，還可以降解、型膠原和FN，其表達受刀豆蛋白、癌基因等因素的調解。 第七頁，共18頁幻燈片基質金屬蛋白酶組織特異性抑制因子家族 (Tissue inhibitor of metalloprotease,TIMPs )TIMP自1983年首次被報道以來已經發現4種，分別是TIMP- 1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs在組織和體液中分布廣泛，腫瘤細胞和間質細胞均可以表達，TIMP- 1、2、4為可

4、溶性分泌蛋白，TIMP-3是一種能結合ECM的不可溶性蛋白。能以非共價鍵結合至等分子數活性MMPs分子內高度保守的Zn2+結合位點，從而抑制MMPs的活性。TIMP對MMPs的抑制既有特定的選擇性又有一定的交叉性 TIMP- 1除了能與MMP-1、MMP-3以1：1結合外，還能與MMP-9結合從而抑制其活性。TIMP-2既能與MMP-1、MMP-3以1：1結合發揮抑制作用，也能結合MMP-2。TIMP-2對MMP-2的作用具有雙重性，即TIMP-2既參與 MMP-2的激活，又能抑制其活性。一方面，TIMP-2與MMP-2相結合是MMP-2激活過程中必不可少的步驟。只有通過TIMP-2的介導 ，

5、MMP-2才能連接到MT1-MMP上，從而使后者得以發揮催化活性。因此，少量TIMP-2是MMP-2酶原激活所必需的。另一方面，當TIMP-2的分子數目遠遠超過MMP-2時，活化的MMP-2因處于與TIMP-2結合的狀態而失活。 TIMPs其他生物功能 如引起細胞形態改變、刺激多種細胞生長、參與類固醇激素合成和兩性生殖細胞成熟過程等 第八頁，共18頁幻燈片細胞運動調控在腫瘤轉移中的作用形態學改變：(Epithelial-mesenchymal transitions, EMT)趨化因子：細胞骨架及其附屬結構：肌動蛋白小體、影響細胞骨架 聚合解聚的酶類和信號轉導途徑（Rho家族）第九頁，共18頁

6、幻燈片第十頁，共18頁幻燈片第十一頁，共18頁幻燈片第十二頁，共18頁幻燈片第十三頁，共18頁幻燈片人乳腺巨人乳腺巨腺纖維瘤腺纖維瘤第十四頁，共18頁幻燈片第十五頁，共18頁幻燈片腫瘤轉移的遺傳學基礎 腫瘤轉移基因 CD44 腫瘤轉移抑制基因 E-cadherin nm-23 遺傳易感性 SIPA1 GTPase-activating protein (Signal-induced proliferation-associated gene 1) Breast Cancer 2760 GA 313 GA LN 第十六頁，共18頁幻燈片A remarkable change has occurr

7、ed in the thinking about epithelial-derived cancer in recent years: From almost entirely focusing on oncogenes and tumor suppressor genes has come the realization that the tumor microenvironment is a coconspirator in the carcinogenic process. Many types of stromal cells, including fibroblasts, adipocytes, macrophages, mast cells, and cells of