1、霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用平滑肌功能異常平滑肌功能異常氣道高反應氣道高反應肥大肥大/ /增生增生炎癥介質的釋放炎癥介質的釋放氣道炎癥氣道炎癥 炎癥炎癥細胞數細胞數增加增加 黏膜水腫黏膜水腫 氣道高反應氣道高反應 氣道分泌增加氣道分泌增加 上皮損傷上皮損傷哮喘病理生理哮喘病理生理氣道重塑氣道重塑RemodellingRemodelling細胞增生細胞增生- - 平滑肌細胞平滑肌細胞- - 黏液腺黏液腺 基質蛋白沉積增加基質蛋白沉積增加 基膜增厚基膜增厚 血管新生血管新生哮喘病理生理哮喘病理生理上皮炎癥反應連鎖循環上皮炎癥反應連鎖循環0123456789正常正常哮

2、喘哮喘COPD厚厚度度 (M)Jeffery, 1999 網狀基底膜網狀基底膜不同哮喘不同哮喘病程患者病程患者的基底膜厚的基底膜厚度度0246810121416哮喘哮喘病程病程 (年年)基底膜厚基底膜厚度度 (m)對照對照0-12-56-1010Chanez et al, 1990速效吸入型速效吸入型 2受體激動受體激動劑劑短效口服短效口服 2受體激動劑受體激動劑抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤甲基黃嘌呤全身性皮質激素全身性皮質激素口服口服長效長效 2激動劑激動劑抗白三烯藥物抗白三烯藥物甲基黃嘌呤甲基黃嘌呤色甘酸鈉色甘酸鈉/尼多克羅米尼多克羅米全身激素減量療法全身激素減量療法哮喘的藥物治療哮

3、喘的藥物治療快速緩解用藥快速緩解用藥長期控制用藥長期控制用藥常見吸入激素藥物常見吸入激素藥物 不同年齡兒童吸入裝置的選擇不同年齡兒童吸入裝置的選擇年齡年齡首選吸入裝置首選吸入裝置 其它選擇其它選擇6歲歲DPI、呼吸啟呼吸啟動動 M D I 或或MDI+貯霧罐貯霧罐 霧化吸入霧化吸入霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用霧化吸入糖皮質激素在兒科的應用主要內容主要內容 影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素 ICS ICS快速起效的分子生物學機制快速起效的分子生物學機制 霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用影響霧化吸入取得良好療效的三大因素影響霧化吸入取得良好療效

4、的三大因素 藥物 須能很快進入局部細胞內；須有局 部強抗炎力 霧化裝置 能產生足夠量達下呼吸道35mm 顆粒 能吸入足夠的通氣量及呼吸模式藥 物l 水溶性：不能進入局部細胞膜與皮質激素受體結合水溶性：不能進入局部細胞膜與皮質激素受體結合細胞膜：脂質雙層膜細胞膜：脂質雙層膜皮質激素受體：在胞漿內皮質激素受體：在胞漿內l 脂溶性：無法霧化，須既水溶又一定脂溶性脂溶性：無法霧化，須既水溶又一定脂溶性布地奈德具有中度的親脂性吸入藥物在氣道中的轉運吸入藥物在氣道中的轉運吸收吸收代謝代謝全身吸收全身吸收粘液纖毛轉運粘液纖毛轉運沉積沉積沉積沉積溶解溶解溶解溶解受體相互作用受體相互作用結合結合 裝置因素裝置因

5、素 主觀人為因素（醫生和病人）主觀人為因素（醫生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素霧化吸入激素治療哮喘及相關霧化吸入激素治療哮喘及相關喘息性疾病的要求喘息性疾病的要求霧滴顆粒大小：霧滴顆粒大小：2-52-5m m不能不能加熱加熱 噴射霧化器工作原理噴射霧化器工作原理裝置因素裝置因素主觀人為因素（醫生和病人）主觀人為因素（醫生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素吸入途徑吸入途徑 : : 經鼻或口？經鼻或口？呼吸方式呼吸方式 氣道口徑和阻力氣道口徑和阻力兒童經鼻或口兒童經鼻或口吸入布地奈德的吸入布地奈德的體內體內沉積量沉積量Nikander, 19

6、94肺內實際沉積率肺內實際沉積率(%)經鼻經鼻5 years10 years15 years3020100經口經口 裝置因素裝置因素 主觀人為因素（醫生和病人）主觀人為因素（醫生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素吸入途徑吸入途徑 經鼻或口？經鼻或口？呼吸方式呼吸方式 氣道口徑和阻力氣道口徑和阻力典型呼吸模式典型呼吸模式Collis et al, 19906004002000200400600流量流量 ( (ml/ml/秒秒) )成人成人兒童兒童嬰兒嬰兒Air entrainment吸氣吸氣呼氣呼氣TiTtot每次吸氣吸入部分每次吸氣吸入部分每次呼吸霧化器產出部分每次呼

7、吸霧化器產出部分嬰兒和幼童的呼吸波形嬰兒和幼童的呼吸波形Nikander, 1997500-50300-30300-40Time (seconds)12 years2 years20 monthscryingsobbingFlow (l/min)吸入藥物肺部沉積模式吸入藥物肺部沉積模式 0 02020404060608080進入到病人劑量的%成人成人兒童兒童肺肺口咽部口咽部 肺部沉積率嬰兒：1；兒童：56；成人：1015 裝置因素裝置因素 主觀人為因素（醫生和病人）主觀人為因素（醫生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素吸入途徑吸入途徑 經鼻或口？經鼻或口？呼吸方式呼吸方

8、式 氣道口徑和阻力氣道口徑和阻力Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with AsthmaLaube BL et al. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743. No obstruction FEV1 83% predicted Uniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins, indicating small airway depositio

9、n Obstruction FEV1 36% predicted Uneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways主要內容主要內容 影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素ICSICS快速起效的分子生物學機制快速起效的分子生物學機制 霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用ICSICS作用途徑作用途徑基因（經典）途徑基因（經典）途徑非基因（非經典）途徑非基因（非經典）途徑ICSICS快速起效的分子生物學機制快速起效的分子生物學機制糖皮質激素糖皮質激素(GCS

10、)的抗炎作用機制的抗炎作用機制皮質激素受體皮質激素受體熱休克蛋白熱休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反應靶基因激素反應靶基因X 細胞因子細胞因子 誘導型一氧化氮誘導型一氧化氮合成酶合成酶 環氧酶環氧酶2 (2 (COX-2)COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2- -受體受體 內皮素內皮素-1-1 脂皮素脂皮素 -1 -1 - -受體受體 內核酶內核酶 中性肽鏈內切酶中性肽鏈內切酶GCSGREGRE糖皮質激素糖皮質激素反應分子反應分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.非經典途徑是糖皮質激素快速改善癥狀的機理非經典途徑是糖皮質

11、激素快速改善癥狀的機理Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6)

12、:989-93“足量足量”的原因：糖皮質激素膜受體的特點的原因：糖皮質激素膜受體的特點l細胞膜受體的數量和結合力均小于細胞漿受體，故需要足量激素才能有效啟動瞙受體而快速起效Powell,et al,1999 Endocrine兩種糖皮質激素受體特性比較分 布 成熟細胞 未成熟細胞定 位 細胞漿 細胞膜分子量 7097KD 97150KD 數 量 75%90% 10%25%nM 239nM*S catchard分析，地塞米松*解離常數(KD)：最大效應一半時的劑量;1/ KD：親和力細胞漿激素受體 細胞膜激素受體主要內容主要內容 影響霧化吸入療效的主要因素影響霧化吸入療效的主要因素 ICS IC

13、S快速起效的分子生物學機制快速起效的分子生物學機制 霧化吸入布地奈德在兒科的應用霧化吸入布地奈德在兒科的應用 2011年01期 糖皮質激素霧化吸入療法在兒科應用的專家共識 申昆玲 李云珠 李昌崇 劉恩梅 陳育智 陳志敏 俞善昌 洪建國 趙德育 盛錦云 鮑一笑 【摘要】：吸入型糖皮質激素(以下簡稱ICS)是目前治療慢性氣道炎癥最有效的藥物。近30年來,隨著ICS在兒科的臨床應用和普及,支氣管哮喘等疾病的防治獲得了極大的成效。目前,ICS的不同劑型,如壓力定量氣霧劑(pMDI)、干粉劑(DPI)和霧化混懸液,在臨床應用中,均已顯示出良好 【作者單位】： 首都醫科大學附屬北京兒童醫院;上海交通大學醫

14、學院附屬瑞金醫院;溫州醫學院附屬育英兒童醫院;重慶醫科大學附屬兒童醫院;首都兒科研究所附屬兒童醫院;浙江大學醫學院附屬兒童醫院;上海交通大學附屬第一人民醫院;南京醫科大學附屬南京兒童醫院;蘇州大學附屬兒童醫院;上海交通大學醫學院附屬新華醫院; 【關鍵詞】： 吸入糖皮質激素 布地奈德 霧化吸入治療 混懸液 霧化吸入療法 兒科應用 氣道炎癥 急性喉氣管支氣管炎 咳嗽變異性哮喘 不良反應 霧化吸入糖皮質激素在兒科應用范圍霧化吸入糖皮質激素在兒科應用范圍 支氣管哮喘 咳嗽變異性哮喘 感染后咳嗽 毛細支氣管炎 支原體肺炎 急性喉氣管支氣管炎 支氣管肺發育不良 其他霧化吸入布地奈德治療哮喘急性發作的療效霧

15、化吸入布地奈德治療哮喘急性發作的療效霧化吸入布地奈德（1mg/劑）具有快速平喘作用，且與全身用激素協同作用隨機、雙盲試驗：n=25,5-15y，急診就診，甲基強的松1mg/kg（肌肉注射），沙丁胺醇霧化3次（ 1mg/kg/次），然后隨機分組，分別給予霧化吸入布地奈德和安慰劑治療J invest Asergol Can immunol,2005,15(3):197-200霧化吸入布地奈德霧化吸入布地奈德快速快速控制哮喘急性發作控制哮喘急性發作PEF自基線水平的變化（自基線水平的變化（L/Min)安慰劑組安慰劑組布地奈德：布地奈德：1mgp=0.015501020304050607080*患兒有

16、明顯呼吸困難，氧飽和度90霧化吸入布地奈德混懸液治療霧化吸入布地奈德混懸液治療哮喘急性發作的用法哮喘急性發作的用法 喘息或咳嗽，伴嚴重呼吸窘迫 不能講話 衰竭狀態/意識模糊 發紺、三凹征 呼吸淺弱、喘鳴音消失 呼吸頻率及心率明顯增快 SaO2 90% PEF33%正常預計值 對2激動劑無反應有潛在生命危險急性發作有潛在生命危險急性發作Peter J Barnes有潛在生命危險急性發作強調全身使用激素有潛在生命危險急性發作強調全身使用激素霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎毛細支氣管炎毛細支氣管炎 好發于2歲以下嬰幼兒 臨床表現主要為咳嗽、喘憋、缺氧、肺部廣泛聞及哮鳴

17、音對阿根廷四個城市的1278名急性下呼吸道感染住院患兒鼻咽抽吸物進行的病毒流行病學調查病毒感染患兒中RSV感染最為常見Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174RSV-毛細支氣管炎毛細支氣管炎是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因是嬰幼兒期急性喘息的最常見原因毛細支氣管炎的治療毛細支氣管炎的治療2RAM受體阻滯劑布地奈德支持、改善通氣、供氧、抗氣道炎癥反應、防治并存癥及并發癥*如果需要，治療開始第1h內可給三次。以后按需可4、6或8h再重復&逐漸減量(每13月調整一次治療方案),尋找其最小有效劑量作為維持量,一般不小于布地奈德混懸液#療程個體化

18、，根據是否為高危患兒和病情穩定情況，因人而異，可酌情給3、6、9或12個月霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎的用法的用法霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎的療效霧化吸入布地奈德治療毛細支氣管炎的療效兩組主要癥狀、體征持續時間及住院時間比較（d, s)張丁錄. 實用心腦肺血管病雜志. 2007;15(7):521-522霧化吸入布地奈德及特布他林治療毛細支霧化吸入布地奈德及特布他林治療毛細支氣管炎氣管炎 顯著改善患者癥狀，縮短住院時間顯著改善患者癥狀，縮短住院時間46例毛支患兒（34天至22個月）隨機分為兩組對照組：抗病毒、吸氧、止咳、化痰、鎮靜、氨茶堿平喘等綜合性治

19、療觀察組：對照組處理+布地奈德（）+特布他林溶液（）霧化吸入 bid5-7天組別n氣促緩解哮鳴音消失肺部羅音消失咳嗽消失住院時間觀察組232.661.063.951.034.941.495.161.776.701.89對照組233.661.195.271.27.031.867.181.889.162.16t4.43956.00016.16185.51705.3461P0.010.010.010.010.05 P0.05(n=13)(n=12)霧化吸入布地奈德治療小兒氣管插管導致霧化吸入布地奈德治療小兒氣管插管導致的喉頭水腫癥狀消退及緩解時間與傳統治的喉頭水腫癥狀消退及緩解時間與傳統治療相當療相

20、當霧化吸入布地奈德在支原體肺炎治療中作用霧化吸入布地奈德在支原體肺炎治療中作用致病特點：致病特點： 肺炎肺炎支原體支原體 粘附于粘附于氣道上皮氣道上皮粘附裝置粘附裝置 細胞細胞毒反應毒反應上皮損傷上皮損傷 壞死壞死（P1P1蛋白）蛋白）過氧化氫過氧化氫臨床特點臨床特點：刺激性干咳，持續數周至數月刺激性干咳，持續數周至數月 一類無細胞壁、可獨立生活的最小原核細胞微生物一類無細胞壁、可獨立生活的最小原核細胞微生物微生物學特點：微生物學特點：肺炎支原體的特點肺炎支原體的特點在用大環內酯類藥物抗支原體感染治療同時，給予霧化吸入ICS，可1-3：1.Chu HW, Campbell JA, Harbec

21、k RJ, et al. Effects of inhaled fluticasone on bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in Mycoplasma pneumoniae-infected mice. Chest. 2003;123(3 Suppl): 427S.2.Chu HW, Campbell JA, Rino JG, et al. Inhaled fluticasone propionate reduces concentration of Mycoplasma pneumoniae, inflammation, and bronchial hyperresponsiveness in lungs of mice. J Infect Dis. 2004;189(6): 1119-27.3.Matsuoka M, Narita M, Okazaki N, et al. Characterization and molecular analysis of macro