1、    法洛四聯征患者血小板功能狀態的研究        摘要目的：觀察法洛四聯征(TOF)患者血小板功能狀態。方法：采用放射免疫分析法測定26例TOF患者血漿及尿液中血栓素A2(TXA2)的代謝產物尿液中血栓素B2(TXB2)和前列環素(FGI2)的代謝產物6-酮-前列腺素1(6-keto-PGF1)的含量，以及血漿-顆粒膜蛋白(GMP-140)的含量，并與14例年齡相匹配的正常健康者作對照。結果：TOF組患者血漿及尿液中TXB2的水平顯著高于對照組(P0.01)；TXB2

2、與6-keto-PGF1的比值明顯大于對照組(P0.01)；TOF組血漿GMP-140水平亦顯著高于對照組(P0.01)。結論：TOF患者體內TXA2與PGI2代謝失衡，GMP-140釋放增加，血小板呈激活狀態，有利于血小板的粘附、聚集，參與血栓性疾病的發生。關鍵詞法洛四聯征血小板血栓素A2前列環素-顆粒膜蛋白 The states of platelet function in patients with tetralogy of FallotLi YaorongCao LinshengZeng Qiutanget al(Institute of Cardiovascular Disease

3、,Tongji Medical University,Wuhan 430022)AbstractObjective:To investigate the states of platelet function in patients with tetralogy of Fallot(TOF).Methods:In this study,biosynthesis of thromboxane A2,prostacyclin and -granule membrane protein (GMP-140) were investigated in 26 patients with TOF and c

4、ompared with 14 age matched health subjects.The concentration of thromboxane B2(a metabolite of thromboxane A2),6-keto-prostaglandin F1 (a metabolite of prostacyclin)in plasma and urine,and of GMP-140 in plasma were measured.Result:The thromboxane B2 levels in patients with TOF were remarkably highe

5、r than in the health control group(P0.01).The ratio of thromboxane B2 to 6-keto-prostaglandin F1 was greater in the patients than in the normal controls(P0.01).The GMP-140 level in patients was also remarkably higher than in the control (P0.01).Conclusion:The balance between biosynthesis of thrombox

6、ane A2 and of prostacyclin is abnormal in patients with TOF,and the patients have an increased release of GMP-140.The activated platelets favours platelet aggregation and thrombosis.Key wordsTetralogy of FallotPlateletTXA2PGI2GMP-140紫紺型先天性心臟病(CHD)是臨床上常見的心血管疾病，其中以法洛四聯征(TOF)多見。有人統計紫紺型CHD腦血管栓塞的發生率為1.6%

7、17.7%，TOF為4%1，嚴重影響患者的預后和生活質量。目前有關血栓前狀態血小板及血管內皮功能的研究多集中在肺動脈高壓癥、冠心病、腦血管疾病、糖尿病、腎病以及血液系統疾病等方面，而在紫紺型CHD患者中的研究甚少，國內目前尚無類似研究報道。本文采用雙抗夾心免疫放射分析法分別檢測無血栓并發癥的TOF患者血漿及尿液中血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素1(6-keto-PGF1)的含量，以及血漿中-顆粒膜蛋白(GMP-140)的水平，并與正常人作對照，探討其血小板功能狀態及其臨床意義。1對象與方法1.1研究對象1.1.1TOF組：26例，男21例，女5例，年齡(12.5±5.5)歲。

8、均為導管檢查確診并經手術證實的TOF患者，并除外以下情況：TOF伴有心力衰竭；口服血管活性藥物及抗凝劑；有肝、腎功能不全者；伴有感染性疾病者；伴有血栓性疾病者；患有高血壓、糖尿病及血液系統疾病者。1.1.2對照組：選擇年齡與TOF組相匹配的健康人14例，男12例，女2例，年齡(11.5±6.2)歲。均為經病史詢問、體格檢查和常規輔助檢查無其他疾病者。1.2研究方法心臟超聲多普勒檢查：在診斷TOF的同時，仔細探查有無心臟內血栓的存在。血液標本收集：TOF組每例均在導管檢查術前采外周血5 ml，迅速放入含2%乙二胺四乙酸(EDTA)-消炎痛抗凝劑的試管中，抗凝劑與全血的比例為19(V/V

9、)，低溫離心，分離血漿后置-20以下冰箱保存待測，對照組采血方法同TOF組。尿液標本收集：在取血標本前1天收集12 h尿液并防腐，測總量并混勻，取5 ml置-20以下冰箱保存待測，對照組尿標本留取同TOF組。TXA2與6-keto-PGF1含量測定：采用雙抗夾心免疫放射分析法檢測，試劑盒由北京東亞免疫研究所提供。同時測定血小板計數和血紅蛋白含量。GMP-140含量測定：采用雙抗夾心放免分析法檢測，試劑盒由蘇州醫學院血栓與止血研究室提供。1.3統計學處理數據以±s表示，組間資料比較采用t檢驗。2結果TOF組與對照組TXB2、6-keto-PGF1及GMP-140的測定結果見表1、2。表

10、1TOF組與對照組血漿血小板功能指標測定結果血小板功能指標TOF組對照組TXB2(pg/ml)377.75±68.74*89.32±25.626-keto-PGF1(pg/ml)85.07±18.194.82±18.58GMP-140(ng/ml)33.54±8.93*11.43±5.12Hb(g/L)166.38±25.76*113.71±7.34BPC(×109/L)186.92±53.03188.00±51.95與對照組比較*P0.01 表2TOF組與對照組尿液TXB2及6-ke

11、to-PGF1測定結果血小板功能指標TOF組對照組TXB2(pg/ml)522.49±194.58*214.96±63.886-keto-PGF1(pg/ml)474.68±184.99512.60±99.72與對照組比較*P0.01 3討論3.1血小板激活與血栓形成70年代國外學者研究發現紫紺型CHD患者血小板壽命縮短，活性增加，但沒能得出一致結論。CHD患者常發生腦血管栓塞、肺血管栓塞以及心內血栓形成13。因此人們開始重視CHD與血栓性疾病關系的研究。Adatia等4檢測了一組CHD伴肺動脈高壓患者尿中TXA2及PGI2代謝產物的濃度，結果發現TOF

12、組TXA2濃度顯著高于對照組，而PGI2水平低于正常。Adatia等5又分析了16例紫紺型CHD不伴肺動脈高壓的患兒，包括TOF、大血管錯位伴肺動脈口狹窄和肺動脈瓣閉鎖等畸形，其尿中TXA2代謝產物的濃度同樣明顯升高，TXA2/PGI2比值增加。目前尚未見有TOF患者體內GMP-140水平變化的研究報道。本研究同時測定了紫紺型CHD患者(均為TOF)血漿及尿中TXA2和PGI2代謝產物的濃度，以及血漿GMP-140的水平。不同標本檢測均顯示TXB2水平較對照組明顯升高，而且患者尿液中的TXB2水平增高更為顯著，其中最高者達942.0 pg/ml。由于尿液中還含有TXB2的最終代謝產物2，3-去

13、二甲基-TXB2(DN-TXB2)、11-去氫-TXB2(DH-TXB2)以及DN-11-DH-TXB21，3，因此更能真實反映體內TXB2的水平。血漿GMP-140水平亦顯著高于對照組，說明血小板激活時GMP-140被釋放入血漿。3.2血小板激活產生的可能機制盡管目前一些研究證實CHD患者存在有血管內皮損傷、血小板激活和其它凝血機制的障礙，但其確切機制還不十分清楚。對于右向左分流的紫紺型CHD患者，異常分流的血液對心內膜的沖擊，造成心內膜損傷；同時由于右心室流出道的梗阻，肺循環血流量減少，往往伴有嚴重的低氧血癥和紅細胞增多癥，血液粘滯度增高。本研究發現TOF患者血紅蛋白(Hb)含量顯著高于對

14、照組，最高者達230 g/L。慢性嚴重缺氧可使血小板半衰期縮短，活性增加，TXA2釋放增加6。TXA2的增加又誘導血小板粘附、聚集，進一步釋放TXA2。此外，某些實驗研究發現，在低氧狀態下，血管內皮損傷，內皮下組織暴露，導致TXA2合成增加，PGI2合成減少6，7。由此可以認為紫紺CHD患者由于長期缺氧，血管內皮細胞受損，血小板呈激活狀態，參與了TXA2與PGI2失平衡的發生。同時血小板激活使GMP-140釋放增加，血管內皮損傷和血小板激活，為血栓形成提供了條件。作者簡介：李耀榮：研究生曹林生：導師作者單位：李耀榮曹林生曾秋棠李裕舒李大主王祥陳志堅毛奕吳桂芳：同濟醫科大學心血管病研究所(武漢，

15、430022)李耀榮：現在山東濱州醫學院附屬醫院心內科(256603)參考文獻1Geva T,Frand M,Bengamin P,et al.Cerebral embolization from an inferior vena cave thrombus in Tetralogy of Fallot.Pediatr Cardiol,1991,11:44462Hart RG.Cardiogenic embolism to the brain.Lancet,1992,339:5895933Belder MA,Tourikis L,Leech G,et al.Risk of patient fo

16、raman ovale for thromboembolic events in all age groups.Am J Cardiol,1992,69:131613204Adatia I,Barrow SE,Stratton P,et al.Thromboxane A2 and prostacyclin biosynthesis in children and adolescents with pulmonary vascular disease.Circulation,1993,88:211721225Adatia I,Barrow SE,Stratton P,et al.Abnormalities in the biosynthesis of thromboxa-ne A2 and prostacyclin in children with cyanotic congenital heart disease.Br Heart J,1993,69:1791826Olson DM,Tanswell AK.Effects of oxygen,caicium inonophore,and arachidonic acid on progtaglandsin prod