1、14. 細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎14.1 多細胞生物細胞分化建立的條件多細胞生物細胞分化建立的條件 多細胞生物細胞分化的多細胞生物細胞分化的3個重要條件：個重要條件： 1.攜帶有豐富的遺傳信息以及他們具有復雜攜帶有豐富的遺傳信息以及他們具有復雜的表達調控機制是細胞分化建立的前提。的表達調控機制是細胞分化建立的前提。 2.細胞間的復雜信號系統的存在及由此引導細胞間的復雜信號系統的存在及由此引導的細胞間的相互作用是多細胞生物細胞分的細胞間的相互作用是多細胞生物細胞分化得以實施的重要條件。化得以實施的重要條件。 3.細胞間質是細胞分化的依托并為之提供了

2、細胞間質是細胞分化的依托并為之提供了必要的微環境。必要的微環境。細胞分化是發育建立的基礎14.1.1 細胞分化的遺傳信息以及它們的細胞分化的遺傳信息以及它們的表達表達 1.基因組是細胞分化遺傳信息最重要的載體基因組是細胞分化遺傳信息最重要的載體 細胞的分化是通過嚴格、精密調控遺傳信細胞的分化是通過嚴格、精密調控遺傳信息的表達來實現的，而基因組是這一信息息的表達來實現的，而基因組是這一信息的最重要的載體。的最重要的載體。 三大類基因：三大類基因： 1.管家基因管家基因 2.調節基因調節基因 3.組織專一性基因組織專一性基因細胞分化是發育建立的基礎 1.染色體的火化或者基因染色體的火化或者基因DN

3、A序列重組影序列重組影響細胞的分化。響細胞的分化。 小鼠毛色的基因位于小鼠毛色的基因位于X染色體上。染色體上。細胞分化是發育建立的基礎 基因轉錄水平上的調節基因轉錄水平上的調節 mRNA的加工的加工 翻譯水平的調節翻譯水平的調節 轉譯后肽鏈的加工與修飾轉譯后肽鏈的加工與修飾細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎2.細胞質中含有影響分化的遺傳因子細胞質中含有影響分化的遺傳因子細胞分化是發育建立的基礎14.1.2 信號系統與細胞分化信號系統與細胞分化 多細胞生物有一套復雜的信號系統，大致多細胞生物有一套復雜的信號系統，大致可以分為可以分為6類：類： 1. 個體間信息傳遞的外激素（性誘激素

4、）個體間信息傳遞的外激素（性誘激素） 2. 神經遞質操作的神經信號工作系統。神經遞質操作的神經信號工作系統。 3.旁泌素旁泌素 4.內分泌激素內分泌激素 5.神經肽信號類神經肽信號類 6細胞間直接接觸的信號系統。細胞間直接接觸的信號系統。細胞分化是發育建立的基礎生物信號系統的作用機制 1.信號分子由分泌細胞產生，它可以擴散或信號分子由分泌細胞產生，它可以擴散或遠程運輸的方式到達靶細胞，也可以固著遠程運輸的方式到達靶細胞，也可以固著在分泌細胞的表面，通過細胞間的接觸作在分泌細胞的表面，通過細胞間的接觸作用于靶細胞。用于靶細胞。 2.信號分子效應于靶細胞可以通過靶細胞表信號分子效應于靶細胞可以通過

5、靶細胞表面受體識別，再轉化成細胞內的第二信號面受體識別，再轉化成細胞內的第二信號系統實現對靶細胞的分化誘導，也可以穿系統實現對靶細胞的分化誘導，也可以穿膜直接進入靶細胞的細胞質或細胞核內施膜直接進入靶細胞的細胞質或細胞核內施展其功效。展其功效。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎 近年的研究表明，細胞分化是信號分子通近年的研究表明，細胞分化是信號分子通過組合調控的方式來實現的，細胞往往是過組合調控的方式來實現的，細胞往往是通過多因子調控完成，而調控因子的不同通過多因子調控完成，而調控因子的不同配伍與工作順序的改變會產生完全不同的配伍與工作順序的改變會產生完全

6、不同的細胞分化效果。細胞分化效果。 1.組合調控使有限因子控制的細胞分化的種組合調控使有限因子控制的細胞分化的種類數大大增加了。類數大大增加了。 2.細胞可能因為簡單的調控因子的更改而發細胞可能因為簡單的調控因子的更改而發生分化方向的改變，從而大大提高了細胞生分化方向的改變，從而大大提高了細胞分化的靈活性。分化的靈活性。細胞分化是發育建立的基礎14.2.1 旁泌素（旁泌素（GDF） 有稱為生長分化因子，通常是蛋白質成分，有稱為生長分化因子，通常是蛋白質成分，主要由誘導細胞產生，通過擴散的方式到主要由誘導細胞產生，通過擴散的方式到達相鄰的靶細胞。達相鄰的靶細胞。 分為四個家族：分為四個家族： 1

7、.纖維母細胞生長因子家族纖維母細胞生長因子家族 2.Hedgehog家族家族 3.Wnt家族家族 4.TGF-超家族超家族 5.Juxtacrine信號信號細胞分化是發育建立的基礎1.纖維母細胞生長因子家族纖維母細胞生長因子家族（FGF） 包括包括9個結構密切相關的成員，對應于個結構密切相關的成員，對應于9個個基因，而每一個基因在不同的組織中因其基因，而每一個基因在不同的組織中因其表達過程中采用的起始密碼或者表達過程中采用的起始密碼或者mRNA成成熟發育中剪切方式不同，會產生不同的產熟發育中剪切方式不同，會產生不同的產物。物。 靶細胞受體是絡氨酸激酶靶細胞受體是絡氨酸激酶 功能：功能：FGF2

8、與循環系統的發生有密切關系；與循環系統的發生有密切關系；體節形成和椎骨發育。體節形成和椎骨發育。細胞分化是發育建立的基礎2.Hedgehog家族家族 以果蠅研究為主，其蛋白產物在果蠅的正以果蠅研究為主，其蛋白產物在果蠅的正常發育中起著重要的作用。常發育中起著重要的作用。 在脊椎動物中發現三個同源基因，分別為：在脊椎動物中發現三個同源基因，分別為：sonic hedgehog(Shh)，負責誘導神經底，負責誘導神經底板細胞、運動神經的分化體節中骨骼肌節板細胞、運動神經的分化體節中骨骼肌節的發生，胚胎左右體軸的形成，肢體前后的發生，胚胎左右體軸的形成，肢體前后軸的分化，腸道極性結構的出現。軸的分化

9、，腸道極性結構的出現。 desert hedgehog (dhh)，精子的發生，精子的發生 indian hedgehog (ihh)，特異表達在腸和，特異表達在腸和軟骨中。軟骨中。細胞分化是發育建立的基礎Wnt家族家族 脊椎動物中，脊椎動物中，Wnt家族起碼包括家族起碼包括15個成員，富含半胱個成員，富含半胱氨酸的糖蛋白。氨酸的糖蛋白。 功能：參與肌節和中腦的發育，體軸的決定。功能：參與肌節和中腦的發育，體軸的決定。- 連連環蛋白調節的典型環蛋白調節的典型Wnt信號參與前后軸的形成信號參與前后軸的形成 - 連環蛋白敲除的胚胎，連環蛋白敲除的胚胎， 可發生細胞的錯誤定位，可發生細胞的錯誤定位，

10、從而不能形成中胚層。從而不能形成中胚層。 抑制抑制Wnt信號是脊椎動物體廓形成后期階段的關鍵因信號是脊椎動物體廓形成后期階段的關鍵因素。素。 Wnt拮抗分子能誘導頭的形成。拮抗分子能誘導頭的形成。細胞分化是發育建立的基礎TGF-超家族超家族 由一類結構、功能相關的多肽生長因子由一類結構、功能相關的多肽生長因子 亞亞家族組成，其中包括家族組成，其中包括TGF-、活化素、骨、活化素、骨形態發生蛋白形態發生蛋白(BMP)、生長分化因子、生長分化因子( GDF)等。等。 TGF-除了影響細胞的增殖、分化，還在除了影響細胞的增殖、分化，還在胚胎發育、胞外基質形成、骨的形成和重胚胎發育、胞外基質形成、骨的

11、形成和重建等方面起著重要作用。建等方面起著重要作用。 TGF-家族成員廣泛存在于從果蠅到人多家族成員廣泛存在于從果蠅到人多種生物的種生物的 各種組織中，對正常細胞、癌變各種組織中，對正常細胞、癌變細胞都有著顯著作用。細胞都有著顯著作用。 細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎 TGF-超基因家族成員共同的特征超基因家族成員共同的特征: ( 1) N - 端有端有1段信號肽序列段信號肽序列, 可借以跨過內質網可借以跨過內質網; (2) 緊挨著生物活性區有由緊挨著生物活性區有由4個氨基酸個氨基酸(RSRR) 組成的蛋白酶加工位點組成的蛋白酶加工位點; (3) C - 末端包含末端包含9個

12、保守的半胱氨酸的生物活性區個保守的半胱氨酸的生物活性區, 靠分子間靠分子間的二硫鍵形成二聚體。但是不同的魚的二硫鍵形成二聚體。但是不同的魚, 肌肉肌肉生長抑制素的基因結構略有區別。生長抑制素的基因結構略有區別。 細胞分化是發育建立的基礎5. Juxtacrine信號信號 是細胞間以直接接觸的方式傳遞信號的工是細胞間以直接接觸的方式傳遞信號的工作系統。作系統。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎14.2.2 近端誘導細胞分化的主要特征近端誘導細胞分化的主要特征 近端誘導是動物發育中廣泛存在的一種細近端誘導是動物發育中廣泛存在的一種細胞分化模式。胞分化模式。 在

13、近端誘導中，誘導細胞產生和分泌旁泌在近端誘導中，誘導細胞產生和分泌旁泌素，并通過分子擴散的方式將信息傳達給素，并通過分子擴散的方式將信息傳達給臨近的細胞并引發其分化。臨近的細胞并引發其分化。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎 皮膚是由真皮和表皮組成的，來自于不同皮膚是由真皮和表皮組成的，來自于不同的胚層。它們在形成過程中相互誘導分化。的胚層。它們在形成過程中相互誘導分化。 蛙的視泡與外胚層上皮相互誘導。蛙的視泡與外胚層上皮相互誘導。n1.近端誘導過程中普遍存在互為誘導近端誘導過程中普遍存在互為誘導n 和被誘導者的現象。和被誘導者的現象。細胞分化是發育建立的基礎2.近端誘導的區域特

14、異化和它的遺傳近端誘導的區域特異化和它的遺傳根據。根據。 在相互誘導的過程中，其中一方占據主導在相互誘導的過程中，其中一方占據主導的地位。的地位。 在皮膚的真皮與表皮的相互誘導過程中，在皮膚的真皮與表皮的相互誘導過程中，一旦真皮的組織建立后，就會在誘導過程一旦真皮的組織建立后，就會在誘導過程中占據主要地位。中占據主要地位。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎3.近端誘導可以是群體細胞參與的行為也可近端誘導可以是群體細胞參與的行為也可以精確到單個細胞的水平以精確到單個細胞的水平 近端誘導的精確度，可以是群體細胞水平近端誘導的精確度，可以是群體細胞水平也可以是單

15、細胞水平。也可以是單細胞水平。 免疫系統中，免疫系統中，B淋巴細胞受到異體抗原的作淋巴細胞受到異體抗原的作用而獲得接受用而獲得接受T幫助細胞旁泌素誘導的能力，幫助細胞旁泌素誘導的能力，誘發一系列反應。誘發一系列反應。 果蠅的發育也是近端誘導到單細胞的例子。果蠅的發育也是近端誘導到單細胞的例子。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎線蟲發育的產卵器前體細胞線蟲發育的產卵器前體細胞（VPC）細胞分化是發育建立的基礎 錨細胞分泌一種類上皮生長因子錨細胞分泌一種類上皮生長因子LIN-3蛋蛋白，它被白，它被VPC上的上的LET-23受體識別，并經受體識別，并經過過Ras

16、-MAP激酶的途徑將信號傳入細胞核，激酶的途徑將信號傳入細胞核，進而調控細胞的分化。進而調控細胞的分化。 VPC誘導分化的機制假設：誘導分化的機制假設：1.VPC3種細胞種細胞的分化來自的分化來自LIN-3蛋白的濃度梯度，蛋白的濃度梯度，2.LIN-3蛋白僅作用于直接下方的細胞，使之分化蛋白僅作用于直接下方的細胞，使之分化為中央為中央VPC-接著再誘導兩側細胞的分化，接著再誘導兩側細胞的分化，3.6個個VPC接受的分化信號并不相同，而應接受的分化信號并不相同，而應答能力也不相同。答能力也不相同。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎4.細胞間質對近端誘導的實現發揮重要的作用細胞間質對

17、近端誘導的實現發揮重要的作用細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎14.3 細胞分化的遠程控制細胞分化的遠程控制 14.3.1 激素激素細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎14.3 2 遠程控制細胞分化的主要特征遠程控制細胞分化的主要特征 1.激素在遠程控制細胞分化中的多效能性。激素在遠程控制細胞分化中的多效能性。細胞分化是發育建立的基礎 甲狀腺素對蝌蚪的變態有重要的影響。昆甲狀腺素對蝌蚪的變態有重要的影響。昆蟲的變態來自于蛻皮素。蟲的變態來自于蛻皮素。 研究表明由激素誘導的遠程控制細胞分化研究表明由

18、激素誘導的遠程控制細胞分化具有同一激素可作用于不同的靶細胞，并具有同一激素可作用于不同的靶細胞，并誘發不同的靶細胞，而產生不同的分化和誘發不同的靶細胞，而產生不同的分化和發育。發育。 生物是如何實現不同發育內容的區分和相生物是如何實現不同發育內容的區分和相互間的協調？實驗表明不同的組織對同種互間的協調？實驗表明不同的組織對同種激素的效應作用存在濃度依賴現象，從而激素的效應作用存在濃度依賴現象，從而具有正確的時空效應。具有正確的時空效應。細胞分化是發育建立的基礎2.對激素的特異應答決定于靶細對激素的特異應答決定于靶細胞胞 在發育中如何確定激素對靶細胞的選擇？在發育中如何確定激素對靶細胞的選擇？研

19、究表明對激素的特異應答來自于靶細胞研究表明對激素的特異應答來自于靶細胞本身。本身。 通過對蝌蚪的移植試驗表明，蝌蚪軀干與通過對蝌蚪的移植試驗表明，蝌蚪軀干與尾部的間質組織對甲狀腺素的應答能力是尾部的間質組織對甲狀腺素的應答能力是不一樣的，并進而通過近端誘導的方式影不一樣的，并進而通過近端誘導的方式影響于周邊組織。響于周邊組織。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎3.激素對細胞的分化誘導過程存在有靶組織細胞受激素對細胞的分化誘導過程存在有靶組織細胞受體表達的反饋調節機制體表達的反饋調節機制 在蛙的變態過程中，靶細胞對甲狀腺素發在蛙的變態過程中，靶細胞對甲狀腺素發生應答的最初成分是甲狀

20、腺受體（生應答的最初成分是甲狀腺受體（TR）。）。 TR屬于基因轉錄調節因子中的甾醇激素受屬于基因轉錄調節因子中的甾醇激素受體超家族成員，包括體超家族成員，包括TRa，TR兩種類型。兩種類型。封閉其表達，也就封閉了甲狀腺素的生物封閉其表達，也就封閉了甲狀腺素的生物學功能。學功能。 甲狀腺素受體濃度的提高引發靶細胞甲狀腺素受體濃度的提高引發靶細胞TR含含量的增加以及其他相關因子的表達和活化，量的增加以及其他相關因子的表達和活化，并進一步促使并進一步促使TR表達的加強，提高靶細胞表達的加強，提高靶細胞對對T3的應答靈敏度。的應答靈敏度。細胞分化是發育建立的基礎4.遠程控制分化過程需與近端誘導協同工

21、作遠程控制分化過程需與近端誘導協同工作 遠程調控可以啟動特定部位細胞和組織成遠程調控可以啟動特定部位細胞和組織成分的分化，但是這一分化的完成必須要近分的分化，但是這一分化的完成必須要近端誘導的協同工作。端誘導的協同工作。 如兩棲類動物的尾巴的退化過程。如兩棲類動物的尾巴的退化過程。 哺乳動物乳腺的發育受到兩種類型的調控。哺乳動物乳腺的發育受到兩種類型的調控。細胞分化是發育建立的基礎5.遠程控制分化在發育程序中具有運作上的獨立性遠程控制分化在發育程序中具有運作上的獨立性 第一，在試驗或者自然的條件下，由于激第一，在試驗或者自然的條件下，由于激素表達的變更或者異常，生物個體可能出素表達的變更或者異

22、常，生物個體可能出現發育程序的移位現象，而仍維持發育的現發育程序的移位現象，而仍維持發育的進行和生物體的正常生存。進行和生物體的正常生存。 第二，盡管遠程控制分化在動物的發育過第二，盡管遠程控制分化在動物的發育過程中普遍存在，并遵循著基本共同的分化程中普遍存在，并遵循著基本共同的分化誘導機制，但是有他們指導的發育表現形誘導機制，但是有他們指導的發育表現形式又很可能不同。式又很可能不同。細胞分化是發育建立的基礎14.4 發育過程中細胞分化的類型 發育過程中的細胞分化有發育過程中的細胞分化有4種基本類型：種基本類型： 1.空間區域性分化空間區域性分化 2.細胞性分化細胞性分化 3.時相性分化時相性

23、分化 4.細胞水平的性別分化細胞水平的性別分化細胞分化是發育建立的基礎1.細胞的空間區域分化 同一個區域內的不同細胞在后繼的發育中同一個區域內的不同細胞在后繼的發育中可能有完全不同的命運，而不同區域內的可能有完全不同的命運，而不同區域內的細胞也會在后繼的發育中有相同的命運。細胞也會在后繼的發育中有相同的命運。經過這一分化過程后，這些細胞都會被限經過這一分化過程后，這些細胞都會被限定在不同的模塊中，而形成一個相對獨立定在不同的模塊中，而形成一個相對獨立的發育環境。的發育環境。 空間區域性的分化決定與它在胚胎中的位空間區域性的分化決定與它在胚胎中的位置有密切的關系，有強烈的空間效應。置有密切的關系

24、，有強烈的空間效應。細胞分化是發育建立的基礎細胞分化是發育建立的基礎2.細胞性分化 主要指細胞在發育過程中產生功能、結構主要指細胞在發育過程中產生功能、結構上的專一化。有兩個中要特點：上的專一化。有兩個中要特點： 1、這一分化往往出現在發育的后期并有明、這一分化往往出現在發育的后期并有明顯的終末期。顯的終末期。 2.細胞性分化產生的細胞種類數很大。細胞性分化產生的細胞種類數很大。細胞分化是發育建立的基礎3.細胞的時相性分化 細胞的分化可以隨著時間或階段的改變而細胞的分化可以隨著時間或階段的改變而改變。改變。 同種類的細胞在不同的階段表達不同的基同種類的細胞在不同的階段表達不同的基因，出現細胞結

25、構和功能的相互轉化。因，出現細胞結構和功能的相互轉化。細胞分化是發育建立的基礎4.細胞水平的性別分化 生殖細胞的分化。生殖細胞的分化。 在進化上來看，單細胞生物中同樣存在細在進化上來看，單細胞生物中同樣存在細胞的性別現象，這種分化應該早于多細胞胞的性別現象，這種分化應該早于多細胞生物的建立。生物的建立。 在多細胞生物種，每一個個體只能產生一在多細胞生物種，每一個個體只能產生一種性別的生殖細胞。種性別的生殖細胞。 對于雌雄同體的生物，這一分化具有顯著對于雌雄同體的生物，這一分化具有顯著的區域決定或者發育順序更替的性質。的區域決定或者發育順序更替的性質。細胞分化是發育建立的基礎14.5 細胞系與干細胞 細胞系：發育過程中存在的分化細胞間的細胞系：發育過程中存在的分化細胞間的譜系關系，以分化遞進和分支的方式聯系譜系關系，以分化遞進和