1、作者單位:100029北京首都醫科大學附屬北京安貞醫院-北京市心肺血管疾病研究所心內科通信作者:劉文嫻,E-mail :liuwenxian DOI :10.3969/j.issn.1007-5062.2011.02.005·臨床論著·非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征患者血漿NT-ProBNP 與GRACE 危險分層的關系趙晗劉文嫻摘要目的:探討非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS 患者血漿N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP 與全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE 評分以及危險分層的關系。方法:入選126例在我院住院的NSTE-ACS 患者,其中不穩定性心

2、絞痛(UA 84例,非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI 42例。入院后測定血漿NT-proBNP 濃度,進行常規實驗室檢測及超聲心動圖檢查。采用GRACE 評分標準對患者進行風險評估,計算GRACE 積分并進行危險分層。分析NSTE-ACS 患者血漿NT-ProBNP 濃度與GRACE 積分及分層的關系。結果:NSTEMI 組LgNT-ProBNP 高于UA 組(2.870.57vs.(2.110.56,P <0.001,NSTEMI 組GRACE 分值高于UA 組(141.4533.13vs.(102.7330.44,P <0.001。將所有NSTE-ACS 患者作GRACE

3、危險分層,高危組LgNT-ProBNP 顯著高于中危組、低危組(P <0.001。NT-ProBNP 按照四分位數分組后,P 75以上組GRACE 分值分別高于另外3個四分位數組(P <0.001,P 75以上組中GRACE 高危百分比高于P 75以下組(P <0.001。UA 及NSTEMI 組的LgNT-ProBNP 與其GRACE 分值均有正相關關系(r =0.40,P <0.001vs.r =0.52,P <0.001,全部NSTE-ACS 患者的LgNT-ProBNP 與GRACE 分值也呈正相關關系(r =0.59,P <0.001。結論:NST

4、E-ACS 患者NT-ProBNP 水平越高,GRACE 積分越高,NT-ProBNP 的檢測在對NSTE-ACS 患者進行早期、快速的危險度分層方面有著獨特的價值。關鍵詞腦鈉肽;急性冠狀動脈綜合征;GRACE 評分;風險評估中圖分類號R 541.4文獻標識碼A文章編號1007-5062(201102-111-05Relationship between N-terminal pro-brain natriuretic peptide and GRACE risk stratification in non-ST-segment elevation acute coronary syndrom

5、e ZHAO Han ,LIU Wenxian Department of Cardiology ,Capital Medical University affiliated Beijing Anzhen Hospital ,Beijing Institute of Heart ,Lung and Blood VesselDiseases ,Beijing 100029,ChinaAbstract Objective :To study the relationship between N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP le

6、vel and global registry of acute coronary events (GRACE risk score as well as risk stratification in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS .Methods :We enrolled 126pa-tients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome that admitted in our hospital ,84pati

7、ents with UA and 42patients with NSTEMI.All the patients received plasma NT-ProBNP measurement ,routine laboratory tests and echocardiography examination.The GRACE risk score were used for risk assessment.Analyze the re-lationship between NT-proBNP level and GRACE risk score as well as risk stratifi

8、cation in patients with NSTE-ACS.Results :The LgNT-proBNP of NSTEMI group was higher than UA group (2.870.57vs.2.110.56,P <0.001,as well as GRACE risk score (141.4533.13vs.102.7330.44,P <0.001.After GRACE risk stratification ,LgNT-ProBNP of high-risk group was the highest among the three group

9、s (P <0.001.Accord-ing to NT-ProBNP levels ,patients were stratified into four groups by quartile.Compared with lowest ,second ,and third quartiles ,the GRACE risk score was the highest in the fourth quartile (P <0.001.Patients with NT-ProBNP level above the 75percentile had higher ratio of hi

10、gh risk than patients with NT-ProBNP under the 75percentile (P <0.001.The LgNT-ProBNP in patients with UA and NSTEMI had positive correlation withtheir GRACE risk score(r=0.40,P<0.001vs.r=0.52,P<0.001,LgNT-ProBNP of all NSTE-ACS pa-tients had positive correlation with GRACE risk score(r=0.5

11、9,P<0.001.Conclusion:Increased GRACE risk score was associated with increased NT-ProBNP level in NSTE-ACS patients,measurement of NT-ProBNP is valuable for risk stratification in patients with NSTE-ACS.Key wordsBrain natriuretic peptide;Acute coronary syndrome;Global registry of acute coronary e-

12、vents risk score;Risk assessment非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS包括非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI和不穩定性心絞痛(UA,其臨床表現類型多樣,冠狀動脈病變程度及血流動力學變化不一,預后差異大1,因此對NSTE-ACS患者早期、快速的危險分層,對決定治療策略有著重要的意義。全球急性冠狀動脈事件注冊(GRACE風險評分系統是目前常用的對NSTE-ACS患者進行風險評估的方法,其不足是缺少能夠反映神經體液因素及血流動力學變化的指標。腦鈉鈦/N-末端腦鈉鈦前體(BNP/NT-ProBNP是一項可反映機體神經體液因素及血流動力學變化的生物標記物,近年來

13、隨著對心肌缺血可致心肌收縮力減弱、室壁張力增加,從而促使心肌細胞大量釋放BNP的新認識2-4,有關BNP/NT-ProBNP在冠心病尤其是急性冠狀動脈綜合征(ACS患者中的應用逐漸受到關注。本文探討在NSTE-ACS患者中,NT-ProBNP與GRACE風險評分系統的相關性。資料與方法研究對象:連續入選2009年9月至2010年5月在我院心內科住院的NSTE-ACS患者。入選標準為:年齡在18 85歲之間的男性或非妊娠女性;臨床癥狀、心電圖、心肌標志物檢測符合2007年美國心臟病學會(ACC/美國心臟協會(AHA發布的UA/NSTEMI診斷和治療指南1;冠狀動脈造影明確有1支或多支血管狹窄50

14、%。排除標準:ST段抬高心肌梗死;既往有心肌梗死病史;單純由于冠狀動脈痙攣所致變異性心絞痛;慢性心力衰竭(心衰,射血分數<45%;心臟瓣膜病,心肌炎,心肌病;未加控制的心律失常,如持續心房顫動(房顫等,起搏器植入術后;合并嚴重肝、腎、肺疾病、感染、惡性腫瘤、嚴重貧血、甲亢及自身免疫病等情況。本研究共入選患者126例,其中UA患者84例,NSTE-MI患者42例。研究方法:NT-ProBNP的檢測及基線資料記錄:患者入院后采集靜脈血,用肝素管抗凝,立即送檢,使用我院檢驗科Dimension自動檢測系統測定血漿NT-proBNP濃度,可測量范圍10 30000 ng/L;同步進行常規實驗室檢

15、查,入院后24h內行超聲心動圖檢查;記錄患者基線資料。風險評估方法:患者入院后依據臨床資料進行風險評估,采用GRACE評分標準中的8項指標(年齡、心率、動脈收縮壓、血肌酐、心電圖ST段變化、心功能Killip分級、心肌標志物升高及入院時心臟驟停計算患者的積分之和。其中GRACE積分88為低危,89 118為中危,118為高危。統計學方法:采用SPSS13.0軟件進行統計學分析。連續變量作正態性檢驗,符合正態分布或經數據轉換后符合正態分布者以均數標準差表示;非正態分布資料采用中位數(M及四分位數間距(P25,P75表示。對計量資料進行組間比較時采用t檢驗及單因素方差分析;分類變量采用2檢驗;非參

16、數檢驗使用秩和檢驗。雙變量之間作線性相關分析。檢驗水準=0.05,取P<0.05為差異有統計學意義。結果UA組與NSTEMI組的NT-ProBNP及GRACE評分組間比較:2組患者的基線資料見表1。本研究顯示,2組患者的NT-ProBNP為非正態分布,作以10為底的對數轉換后LgNT-ProBNP符合正態分布,作兩獨立樣本的t檢驗,組間差異具有統計學意義(P< 0.001,NSTEMI組的LgNT-ProBNP高于UA組。2組患者的GRACE積分均符合正態分布,作兩獨立樣本的t檢驗,組間差異具有統計學意義(P<0.001, NSTEMI組的GRACE積分值高于UA組(表1。2

17、.NSTE-ACS患者NT-ProBNP水平與GRACE 危險分層的關系:(1將所有NSTE-ACS患者根據GRACE積分進行危險分層(低危組28例,中危組38例,高危組60例,分析對比各組NT-ProBNP水平發現高危組LgNT-ProBNP顯著高于中危組(P< 0.001及低危組(P<0.001,而中危組和低危組的LgNT-ProBNP組間差異無統計學意義(P=0.116,表2。(2將所有NSTE-ACS患者按照血漿表1UA 組與NSTEMI 組資料珋x s ,M (P 25,P 75,n (%項目UA 組(n =84NSTEMI 組(n =42P 值年齡/(歲59.8810.

18、5961.4011.570.462男性50(59.532(76.20.064吸煙47(56.023(54.80.899高血壓64(76.230(71.40.563糖尿病27(32.116(38.10.506血脂異常64(76.226(61.90.094心率/(次/min 70.3211.5373.8113.040.128血紅蛋白/(g /L 141.4215.09140.1716.470.672血小板/(109/L 203.0951.81198.0858.830.626肌酐/(mol /L 79.7719.4393.2121.820.001尿酸/(mmol /L 365.23110.39367

19、.90126.690.903LDL-C /(mmol /L 2.780.92 2.780.760.990HDL-C /(mmol /L 1.090.27 1.130.570.640糖化血紅蛋白/(% 5.90(5.60,6.88 5.95(5.60,7.200.617CK-MB /(U /L 14.235.8568.5762.94<0.001cTnI /(ng /L 0.02(0.00,0.077.01(2.24,14.59<0.001左心室舒末內徑/(mm 48.00(45.00,51.0048.00(45.75,53.000.514射血分數/(%64.677.4256.9810

20、.93<0.001E /A 比值0.75(0.61,0.920.81(0.65,1.140.334NT-ProBNP /(ng /L 142.90(50.15,283.70747.05(320.15,1792.38(LgNT-ProBNP 2.110.56 2.870.57<0.001GRACE 積分102.7330.44141.4533.13<0.001注:LDL-C :低密度脂蛋白;HDL-C :高密度脂蛋白;CK-MB :肌酸激酶;cTcl :心肌鈣蛋白表2不同GRACE 分層之間比較M (Q R ,珋x s 項目低危組(n =28中危組(n =38高危組(n =60N

21、T-ProBNP 90.80(48.03,197.85144.10(49.55,422.83497.30(177.20,1175.08LgNT-ProBNP1.920.512.150.592.700.61表3GRACE 四分位積分比較(珋x s 項目P 25P 26-P 50P 51-P 75>P 75GRACE 積分91.1621.83109.2534.82114.6633.04147.7129.66NT-ProBNP 水平進行四分位數分組,分別為P 25組(n =31、P 26 P 50組(n =32、P 51 P 75組(n =32、>P 75組(n =31,比較各組的GRA

22、CE 積分情況。研究發現P 25組的GRACE 積分顯著低于P 26 P 50組(P =0.019、P 51 P 75組(P =0.003、>P 75組(P <0.001;>P 75組的GRACE 積分顯著高于P 25組(P <0.001、P 26 P 50組(P <0.001、P 51 P 75組(P <0.001;但P 26 P 50組與P 51 P 75組的GRACE 積分組間差異無統計學意義(P =0.477,表3。進一步將P 25組、P 26 P 50組、P 51 P 75組合并通稱為P 75以下組,研究發現P 75以上組中GRACE 高危者有26

23、例,占83.9%;而P 75以下組中,GRACE 高危者34例,占35.8%,對比2組中GRACE 高?；颊叩谋壤M間差異具有統計學意義(P <0.001,P 75以上組的GRACE 高危百分比高于P 75以下組。(3UA 及NSTEMI 患者NT-proBNP 水平與GRACE 風險評分的相關性分析:將UA 組與NSTE-MI 組患者的LgNT-ProBNP ,與其GRACE 評分,分別作雙變量相關分析,得到UA 組及NSTEMI 組的LgNT-ProBNP 與GRACE 評分的相關系數分別為0.40(P <0.001及0.52(P <0.001,2組的LgNT-ProBN

24、P 與GRACE 評分均呈正相關關系。而所有NSTE-ACS (n =126患者的LgNT-ProBNP 與GRACE 評分亦呈正相關關系(r =0.59,P <0.001,圖1。討論目前對于NSTE-ACS 患者的常用風險評估方法主要有Braunwald 分層、ACC /AHA 分層、心肌梗死中的溶栓治療(TIMI 風險評分、PURSUIT 評分及GRACE 風險評分等。其中GRACE 風險評分在預測住院期間及出院后6個月、1年的心血管事件風 圖1LgNT-ProBNP與GRACE評分相關性險方面要優于其他方法5-8。然而,GRACE評分與其他風險評估方法一樣未納入能夠反映機體神經體液

25、因素及血流動力學變化的指標,限制了其在錯綜復雜的臨床情況中的應用。BNP是一種神經激素,當心肌細胞受到牽張時,BNP前體(ProBNP快速釋放入血,裂解為活性形式的BNP和無生物活性的NT-ProBNP。BNP具有增加腎小球濾過率,抑制Na+重吸收、利尿、松弛血管平滑肌、減輕心臟負荷及抑制交感系統等生物活性。NT-ProBNP雖無生物活性,但由于其與BNP 為等摩爾釋放9,且半衰期較長,體外穩定性強,不受晝夜變化、飲食及日常活動等影響,使其更易于在臨床中應用。國內外多項研究10-14發現,BNP/NT-ProBNP既與ACS預后相關,又與冠狀動脈病變程度相關,體現了其在評價ACS危險度方面的獨

26、特意義。本研究以NSTE-ACS患者為研究對象,并且所有入選患者排除了多種影響NT-ProBNP釋放的因素,基線資料中,UA及NSTEMI患者的年齡、男性比例、吸煙、合并高血壓、血脂異常、糖尿病的比例、心率、血紅蛋白、血小板、尿酸、LDL-C、HDL-C、糖化血紅蛋白、左心室舒末內徑、E/A比值的組間差異均無統計學意義(P>0.05,NSTEMI組的肌酐雖高于UA組,但本研究已經排除了慢性腎功能不全對NT-ProBNP的影響,因此并無臨床意義,2組患者的基線情況具有可比性。UA組射血分數高于NSTEMI 組,這與NSTEMI患者心肌存在部分壞死,對心功能有一定的影響有關。本研究結果發現,

27、NSTEMI組的LgNT-ProBNP高于UA組(2.870.57vs.(2.110.56,P<0.001,與文獻15報道一致。本研究結果也顯示NSTEMI組的GRACE評分分值高于UA組(141.4533.13vs.(102.7330.44,P<0.001,這主要與NSTEMI患者心肌標志物升高以及部分患者Killip分級在II級以上致使GRACE分值較高有關。關于BNP的釋放機制,近年來有多項研究2-4發現,心肌缺血可致使心肌收縮力減弱、室壁張力增加,從而促使心肌細胞大量釋放BNP。另外,有動物實驗和臨床研究16-17表明,一過性的缺血缺氧可直接誘導BNP基因的轉錄增快和表達的

28、增加,ACS 患者心肌缺血可刺激BNP分泌。這說明ACS患者心肌缺血越重、血流動力學越不穩定,BNP/NT-ProBNP升高越明顯。本研究將全部NSTE-ACS患者作GRACE危險分層后發現,高危組患者lgNT-ProBNP高于中低危組,高度的臨床風險與NT-ProBNP的明顯升高是相關的;而中危組和低危組的LgNT-ProBNP的差異無統計學意義,考慮可能與這2組患者病例數較少有關。將全部NSTE-ACS患者按照血漿NT-ProBNP水平進行四分位數分組后發現,NT-ProBNP水平在P75以上組的GRACE積分分別高于其余3個四分位數組,且P75以上組GRACE高危患者的比例高于P75以下

29、組,提示NT-ProBNP處于較高水平者,其GRACE 分值亦較高,在危險層級中級別較高,更應引起我們的關注。以往在有關BNP/NT-ProBNP與臨床常用ACS危險分層之間的相關性研究中,曹雅旻等18研究發現,ACS患者血漿NT-ProBNP濃度與疾病嚴重程度存在良好的相關性,隨著Braunwald分級增高, UA患者血漿NT-ProBNP濃度逐漸增高,這與我們的研究是一致的。另外,經過相關性分析我們發現,無論在UA還是NSTEMI患者中,LgNT-ProBNP與其GRACE積分均有良好的正相關關系,而且對于所有未分組的NSTE-ACS患者,LgNT-ProBNP與GRACE積分也存在良好的

30、正相關關系,體現了NT-ProBNP與GRACE 積分的一致性,可輔助臨床醫生對疾病的嚴重程度進行快速判斷。蘇洪亮等19報道,血漿BNP水平與TIMI危險積分呈正相關(r=0.71,P<0.05,隨著TIMI危險積分評分值增加,患者血漿BNP亦逐漸升高,隨訪期主要心血管事件發生率也增多(P <0.05,這從另一方面提示著BNP/NT-ProBNP與現有ACS風險評估方法之間有著良好的一致性。綜上所述,NT-ProBNP是一項能夠快速檢測、性質穩定、可反映神經體液因素及血流動力學變化的生物標志物,在對NSTE-ACS患者的危險度分層方面有著獨特的價值,可對臨床現有危險分層方法進行補充

31、,以輔助臨床醫生對患者進行更科學、準確的早期風險評估。參考文獻1Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al.ACC/AHA2007guidelines for the management of patients with unstable angi-na/nonST-elevation myocardial infarction:A report of the A-merican college of cardiology/American heart association taskforce on practice guidelines(writing co

32、mmittee to revise the2002guidelines for the management of patients with unstable angina/nonST-Elevation myocardial infarction:Developed in collab-oration with the American college of emergency physicians,A-merican college of physicians,society for Academic emergencymedicine,society for cardiovascula

33、r angiography and Interven-tions,and Society of Thoracic Surgeons.J Am Coll Cardiol,2007,50:e1-157.2Marumoto K,Hamada M,Hiwada K.Increased secretion of atri-al and brain natriuretic peptides during acute myocardial ischae-mia induced by dynamic exercise in patients with angina pectoris.Clin Sci(Colc

34、h,1995,88:551-556.3Morita E,Yasue H,Yoshimura M,et al.Increased plasma lev-els of brain natriuretic peptide in patients with acute myocardialinfarction.Circulation,1993,88:82-91.4Hama N,Itoh H,Shirakami G,et al.Rapid ventricular induc-tion of brain natriuretic peptide gene expression in experimental

35、acute myocardial infarction.Circulation,1995,92:1558-1564.5Goncalves PA,Ferreira J,Aguiar C,et al.TIMI,PURSUIT,and GRACE risk scores:sustained prognostic value and interac-tion with revascularization in NSTE-ACS.Eur Heart J,2005,26:865-872.6Ramjane K,Lei Han,Chang Jing,et al.The use of risk scoresfo

36、r stratification of non-ST elevation acute coronary syndrome pa-tients.Exp Clin Cardiol,2009,14:25-30.7孫藝紅,胡大一,閏明珠.非ST段拾高急性冠狀動脈綜合征的預后危險因素與危險評分.中國循環雜志,2006,21:8-11.8Eagle KA,Lim MJ,Dabbous OH,et al.A validated predictionmodel for all forms of acute coronary syndrome:estimating therisk of6-month postd

37、ischarge death in an international registry.JAMA,2004,291:2727-2733.9Mair J,Hammerer-Lercher A,Puschendorf B.The impact of car-diac natriuretic peptide determination on the diagnosis and man-agement of heart failure.Clin Chem Lab Med,2001,39:571-588.10De Lemos JA,Morrow DA,Bentley JH,et al.The prognosticvalue of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronarysyndromes.N Engl J Med,2001,345:1014-1021.11Heeschen C,Hamm CW,Mitrovic V,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic