1、整理ppt1淀粉樣變性心肌病淀粉樣變性心肌病1例例心內心內4科科 張瑞寧張瑞寧2016-06-22整理ppt2病史簡介現病史現病史女性，女性，6060歲。歲。主訴：間斷胸悶氣短主訴：間斷胸悶氣短2 2月余，加重月余，加重1515天天患者患者2 2月余前無明顯誘因出現活動后胸悶氣短，經休息后可月余前無明顯誘因出現活動后胸悶氣短，經休息后可好轉，未予重視及系統診治。好轉，未予重視及系統診治。1515天前上述癥狀再次發作，伴四天前上述癥狀再次發作，伴四肢無力，伴暈厥，就診于當地醫院，診斷為肢無力，伴暈厥，就診于當地醫院，診斷為“冠心病冠心病 心力衰心力衰竭竭”，住院期間出現咳嗽、咳痰，痰中帶血，眼結

2、膜出血，并，住院期間出現咳嗽、咳痰，痰中帶血，眼結膜出血，并訴訴“便潛血陽性便潛血陽性”，給予利尿、減輕心臟負荷等治療，癥狀未，給予利尿、減輕心臟負荷等治療，癥狀未見明顯好轉，現為行進一步診治收入我科。見明顯好轉，現為行進一步診治收入我科。整理ppt3病史簡介既往病史既往病史 慢性胃炎病史數年，偶有反酸燒心。慢性胃炎病史數年，偶有反酸燒心。查查 體體 T 36.8T 36.8，P 82P 82次次/ /分，分，R 19R 19次次/ /分，分，BP 100/67mmHgBP 100/67mmHg神清，輕度貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性啰音。神清，輕度貧血貌，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕性啰

3、音。心率心率8282次次/ /分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音。分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及明顯病理性雜音。腹軟，肝肋腹軟，肝肋4cm4cm可觸及。雙下肢輕度指凹性水腫。可觸及。雙下肢輕度指凹性水腫。整理ppt4輔助檢查輔助檢查 心電圖（入院）示：竇性心律，肢導低電壓。心電圖（入院）示：竇性心律，肢導低電壓。整理ppt5當地化驗結果當地化驗結果：NT-proBNP: 3590pg/mlD-二聚體：二聚體：1.36mg/L腹部超聲：肝臟彌漫性病變，考慮淤血肝。腹部超聲：肝臟彌漫性病變，考慮淤血肝。膽囊炎伴膽汁稠厚。腹水。膽囊炎伴膽汁稠厚。腹水。超聲心動圖：左室肥厚，雙房增大，二尖瓣超聲

4、心動圖：左室肥厚，雙房增大，二尖瓣中量返流，中量返流，EF%正常正常入院動脈血氣分析：入院動脈血氣分析：整理ppt6入院診斷入院診斷 1.冠心病？冠心病？ 心力衰竭心力衰竭 心功能心功能II級級 2.肺栓塞？肺栓塞？ 3.慢性胃炎慢性胃炎 消化道出血？消化道出血？診斷有沒有問題？診斷有沒有問題？肺栓塞？肺栓塞？OR 腫瘤？腫瘤？整理ppt7胸胸 片片整理ppt8肺動脈肺動脈CTA及肺及肺CT整理ppt9上腹部上腹部CT整理ppt10上腹部上腹部CT整理ppt11上腹部上腹部CT整理ppt12上腹部上腹部CT整理ppt13上消化道造影上消化道造影整理ppt14化化 驗驗 結結 果果整理ppt15

5、化化 驗驗 結結 果果血常規：血常規：Hb 89g/L尿常規：尿蛋白尿常規：尿蛋白 +便常規：潛血陽性便常規：潛血陽性凝血常規未見異常凝血常規未見異常整理ppt16思思 考考病例特點：病例特點： 檢查結果不支持肺栓塞的診斷檢查結果不支持肺栓塞的診斷 心衰不能完全解釋病情心衰不能完全解釋病情 患者表現為全身系統受累患者表現為全身系統受累4.全身性的疾病有哪些？腫瘤？免疫系統疾全身性的疾病有哪些？腫瘤？免疫系統疾病？感染？結核？病？感染？結核？整理ppt17心心 臟臟 彩彩 超超整理ppt18心肌核磁心肌核磁整理ppt19最后診斷：最后診斷：原發性淀粉樣變性原發性淀粉樣變性 淀粉樣變性心肌病淀粉樣

6、變性心肌病 肝淀粉樣變性？肝淀粉樣變性？ 胃腸道淀粉樣變性？胃腸道淀粉樣變性？治療：治療：給予利尿、化痰、抑酸等對癥治療，建議上給予利尿、化痰、抑酸等對癥治療，建議上級醫院進一步確診與治療級醫院進一步確診與治療整理ppt20淀粉樣變性（淀粉樣變性（amyloidosis）淀粉樣變性（淀粉樣變性（amyloidosis）指不可溶性纖維）指不可溶性纖維蛋白在細胞外沉積，使正常組織結構損傷和蛋白在細胞外沉積，使正常組織結構損傷和器官功能障礙甚至衰竭的一類疾病，它屬于器官功能障礙甚至衰竭的一類疾病，它屬于蛋白質構象病（蛋白質構象病（protein conformational diseases，PCD

7、）。）。其主要蛋白成分為免疫性輕鏈蛋白(AC)、非免疫性淀粉蛋白(AA)、類降鈣素蛋白(AEI)以及老年性淀粉樣變的血漿前蛋白(SA)等4種。 是一組涉及多個系統的代謝性疾病。最常是一組涉及多個系統的代謝性疾病。最常 累及的器官依次為：腎臟、心臟、皮膚、累及的器官依次為：腎臟、心臟、皮膚、 消化系統和骨髓。消化系統和骨髓。整理ppt21發病機理發病機理1. 蛋白質的去穩定蛋白質的去穩定性性：淀粉樣變性發生的首要條件淀粉樣變性發生的首要條件。當某蛋白質序列不能夠快速完成正確折疊并保持高度穩定性時，就易發生錯構，產生局部聚集，形成難溶性纖維蛋白。蛋白質的穩定性與多種因素相關，目前發現的主要影響因素

8、有：(1)(1)遺傳因素遺傳因素特定遺傳背景可以破壞蛋白質結構的穩定，增加構象變異的危險性，使蛋白質更易發生解 鏈和局部積聚。即具有致病潛力的蛋白質本身往往具有形成病態構象的內在傾向。（2）環境因素）環境因素體外研究發現，低pH，變性劑如尿素、鹽酸胍，有機溶劑的存在均可導致蛋白質的去穩定、部分折疊及原纖維的形成。（3）年齡因素）年齡因素目前認為生物學年齡的增長可以增加蛋白質合成過程中翻譯后相錯誤的發生率，使蛋白質穩定性受到影響，從而導致疾病的發生。 2 . 異常的淀粉樣蛋白物質生成異常的淀粉樣蛋白物質生成: 取代正常結構，影響細胞取代正常結構，影響細胞和組織的功能和組織的功能許多淀粉樣物質的前

9、體具有細胞的載體作用，并能形成多肽復合物。蛋白質穩定性受損的前提下，在蛋白質生理性折疊過程中發生異常構象，使得正常情況下可溶性的蛋白質轉變為難溶性的致病性蛋白，以片層結構纖維蛋白形式在組織中成束聚集沉積，逐漸取代正常結構，影響正常細胞和組織的功能。整理ppt22臨床分類臨床分類 原發性淀粉樣變（原發性淀粉樣變（AL型）型）： 淀粉樣物質前體為免疫球蛋白輕鏈蛋白N末端，源于漿細胞單克隆群體漿細胞單克隆群體，是后者產生的免疫球蛋白輕鏈kap2pa()或Lambda（）片段；或是或輕鏈由巨噬細胞裂解成的碎片。這些輕鏈片或碎片的自身聚合或與其他成分如淀粉樣蛋白P、氨基聚糖的相互作用，即形成了多聚纖維絲

10、樣結構。淀粉樣變性AL蛋白多累及由間葉細胞組成的臟器，如心血管系統、胃腸道、肌肉組織等，可沉積于舌、心、脾、腎、淋巴結、腕韌帶、關節、周圍神經和皮膚。原發性淀粉樣變性是預后最差的淀粉樣變性，平均存活1215個月，未累及腎臟、心臟兩個臟器者，其生存期相對較長，主要死于因吸收障礙及蛋白丟失過多而造成的營養不良；心臟受累者平均生存期不足不足5個月個月，主要死因為猝死、心力衰竭等。整理ppt23臨床分類臨床分類2.2. 遺傳性淀粉樣變性：遺傳性淀粉樣變性：多為常染色體顯性遺傳，已發現100多種突變（1）家族性淀粉樣變性（familial amyloidotic polyneuropathy, FAP）

11、家族性淀粉樣變是由于編碼血漿中甲狀腺激素結合蛋白（transthyretin, TTR）的基因發生突變所致。腎臟和心臟損害較AL淀粉樣變性少見，預后也較好。 （2 ）溶菌酶性淀粉樣變性（lysosyme amyloidosis）溶菌酶是一種普遍存在于分泌液中溶解細菌的酶，由巨噬細胞、胃腸道細胞和肝細胞合成，所有突變均位于溶菌酶基因的第二外顯子區域。易累及胃腸道和肝臟，引起胃腸道出血和肝脾腫大。（3 ）ApoA I淀粉樣變性ApoAI是高密度脂蛋白的主要成分。大多數ApoAI的突變發生在蛋白結構的N端，以腎臟受累為主，其中缺失型突變可伴明顯的心臟淀粉樣變性（4）纖維蛋白原A-鏈淀粉樣變性最常見的

12、纖維蛋白原A-鏈基因突變是526位谷氨酸替代纈氨酸（Glu526Val）。纖維蛋白原A-鏈淀粉樣變性臨床主要表現為蛋白尿或高血壓，48年進展為終末期腎臟疾病。整理ppt24臨床分類臨床分類3. 老年性系統性淀粉樣變性（老年性系統性淀粉樣變性（Senile systemic amyloid, SSA）SSA與衰老有關，大于80歲的老年人SSA發生率為22%25%。通常在發現病因前數月到數年即表現有慢性心力衰竭。可有心房顫動或傳導障礙并需要安裝起搏器。SSA心臟受累患者預后較好，即使有心力衰竭，平均生存時間仍近5年。SSA導致的心力衰竭對藥物治療的反應比其他型淀粉樣變性好4. 繼發性淀粉樣變性（繼

13、發性淀粉樣變性（AA型）型） 由于全身急性反應如結核、麻風、風濕性關節炎、家族性地中海熱、感染性腸綜合征、慢性肺部疾患和慢性感染等，導致血清淀粉樣A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）反應性增生。臨床上主要累及腎臟，最常見的臨床表現為蛋白尿和腎衰。 累及心臟者，常見于多發性骨髓瘤、青少年風濕性關節炎、結節病、銀屑病、脊椎關節病及多灶性神經源性神經病所致的淀粉樣變性。一旦超聲心動圖表現有心室壁明顯增厚、室壁運動異常，預后差。相關研究發現，抑制SAA產生的藥物可一定程度逆轉功能障礙。整理ppt25臨床分類臨床分類6. 單純心房性淀粉樣變性（單純心房性淀粉樣變性（AANP

14、）單純心房性淀粉樣變可見于任何有心房利鈉肽（Atrial natriuretic peptide, ANP）表達的地方，但只有心房是其靶器官。有報道稱90歲以上的老人中，尸檢40%有心房淀粉樣變性。在慢性風濕性心臟病和二尖瓣疾病的患者和女性中發生率明顯增高。目前無需特殊治療，但很容易發展為心房纖顫。5. 透析相關性淀粉樣變性（透析相關性淀粉樣變性（DRA）慢性腎功能衰竭、長期透析的患者，由于體內2微球蛋白（ 2microglobulin, 2M）排出障礙，在體內蓄積，并沉積于骨關節周圍組織及消化道和心臟等部位，引起關節的病變及器官的損害，稱為透析相關性淀粉樣變（kialysis related

15、amilosis），它是長期透析患者常見而嚴重的并發癥。主要表現為關節和關節周圍組織的淀粉樣沉積，導致骨和關節病變，累及心臟者較少。 整理ppt26淀粉樣變性心肌病淀粉樣變性心肌病（cardiac amyloidosis，CA）淀粉樣變性心肌病（淀粉樣變性心肌病（cardiac amyloidosis，CA）指淀粉樣物質在心臟中沉積、浸潤所引）指淀粉樣物質在心臟中沉積、浸潤所引起的心肌疾病。起的心肌疾病。最常見的累及心臟的淀粉樣變性類型：1.原發性淀粉樣變性（原發性淀粉樣變性（AL型）型）：最常見，預后最差2.家族性淀粉樣變性家族性淀粉樣變性（familial amyloidotic poly

16、neuropathy, FAP）：預后相對較好3.繼發性淀粉樣變性（繼發性淀粉樣變性（AA型）型）：治療首先要處理原發病 （1）由于全身急性反應導致血清淀粉樣A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）反應性增生。類風濕性關節炎類風濕性關節炎是最常見的好發因素，其次慢性感染也易發生。 （2）腫瘤性疾病最常見的是多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤。整理ppt27臨臨 床床 表表 現現心血管系統：心血管系統：（1）限制型心肌病限制型心肌病：最常見。表現為右心功能不全和周圍性水腫，無夜間陣發性呼吸困難和端坐呼吸。由于心室僵硬，可致左心室舒張早期充盈速度減慢。（2）充血性心力衰竭充血性心力

17、衰竭：較常見。常見者有心悸、氣促、兩肺底濕啰音，系由心肌收縮功能減退所致，隨病情加重，心衰癥狀可進行性加重，予常規治療多不能奏效。（3）體位性低血壓體位性低血壓：約10%患者可出現體位性低血壓，多由血管和自主神經淀粉樣變性所致。（4）心律失常心律失常：頗常見，檢出率約占50%85%，病變累及傳導系統者，多表現為束支傳導阻滯、高度房室傳導阻滯以及發作性竇性停搏。（5）心絞痛心絞痛：淀粉樣變性累及冠狀動脈者可引起心絞痛。約80%的病人胸前導聯出現病理性Q波或過渡區R波遞增不良。（6）瓣膜雜音瓣膜雜音：一些病例可有二尖瓣關閉不全的心臟雜音。整理ppt28臨臨 床床 表表 現現心血管系統以外：心血管系

18、統以外： 腎臟：蛋白尿、低蛋白血癥、腎功能不全腎臟：蛋白尿、低蛋白血癥、腎功能不全 肝臟：肝大肝臟：肝大 消化系統：慢性腹瀉、腹脹、惡心、便潛血消化系統：慢性腹瀉、腹脹、惡心、便潛血 呼吸系統：咳嗽、咯血呼吸系統：咳嗽、咯血 神經系統：四肢麻木神經系統：四肢麻木 不同程度的積液：心包積液、胸腔積液、腹腔不同程度的積液：心包積液、胸腔積液、腹腔積液。積液。 其他癥狀與體征：暈厥、貧血、體重減輕、舌其他癥狀與體征：暈厥、貧血、體重減輕、舌大、淺表淋巴結腫大等大、淺表淋巴結腫大等。整理ppt29輔輔 助助 檢檢 查查心電圖：多數有肢體導聯低電壓心電圖：多數有肢體導聯低電壓。可能是淀粉樣物質浸潤干擾心

19、室壁內電傳導所致。（80-90%）超聲心動圖：多數呈肥厚性心肌病樣改變，部分為擴張超聲心動圖：多數呈肥厚性心肌病樣改變，部分為擴張性心肌病樣改變。性心肌病樣改變。心內膜心肌下存在特異性的強烈超聲反光點，為淀粉樣物質集聚所致，稱為“閃耀征閃耀征”。（三分之一）確診為心肌淀粉樣變性者，82.9%呈肥厚性心肌病樣改變，且心肌肥厚時，心電圖多表現為肢體導聯的低電壓（不同于高血壓心臟病、肥厚性心肌病）。這種室壁增厚(“質”)而心電圖表現為低電壓(“電”)的“質/電”矛盾現象，是淀粉樣物質心肌浸潤的獨特特征和診斷的重要依據，文獻報道聯合應用這兩個指標診斷心臟淀粉樣變，診斷特異性達9l，敏感性72。（1）進

20、行性、難治性心力衰竭）進行性、難治性心力衰竭（2）“質質/電電”矛盾現象矛盾現象（3）“閃耀癥閃耀癥”作為無創、宏觀的臨床早期識別與診斷變性的方法和依據，具有科學性、實用性。其他器官受累整理ppt30心臟心臟MRI在診斷中的地位在診斷中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 Table 1 入選7個studies，共329 patients結果顯示：LGECMR：敏感性：85% 特異性：92%late gadolinium enhancement（延遲釓顯像）-cardiovascular magnetic resonance imagin

21、g（心肌核磁成像） 整理ppt31心臟心臟MRI在診斷中的地位在診斷中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 整理ppt32 LGECMR seems to have a relatively high diagnostic accuracy for amyloidosis patients with possible cardiac involvement. Currently, the most common examination procedures used to evaluate patients or conditions a

22、ssociated with CA include endomyocardial biopsy (EMB), electrocardiography (ECG), echocardiography and cardiac magnetic resonance (CMR) with some nuclear tests contributing . 心臟MRI在診斷中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 In particular, the late gadolinium enhancement (LGE) has a characteri

23、stic pattern in amyloid with subendocardial, later transmural LGE and difficulty nulling. This latter issue appears resolved with the phase-sensitive inversion recovery (PSIR) LGE sequence and it has potential to be a key technique for the diagnosis of patients with potential CA. 整理ppt33Figure 1. Vi

24、ew of myocardium at microscopy. The amorphous extracellular amyloid deposits (arrow)stain pink, and they disrupt the organization of the heart muscle (hemotoxylin-eosin, original magnification 400).Figure 2. View of myocardium under polarizing microscopy. Amyloid infiltration of the myocardium(arrow

25、s) forms an apple-green birefringence under polarizing microscopy owing to the -pleated fibrillarstructure (Congo red stain, original magnification 100).診診 斷斷病理診斷：金標準病理診斷：金標準剛果紅染色陽性剛果紅染色陽性：偏振光顯微鏡檢呈蘋果綠雙折光偏振光顯微鏡檢呈蘋果綠雙折光整理ppt34診診 斷斷一、一、心內膜病理活檢心內膜病理活檢是心臟淀粉樣變性最直接的確診確診方法方法，但取材困難，患者不易接受。二、二、臨床上如果在心臟以外活檢臨床上

26、如果在心臟以外活檢，如舌、皮下脂肪如舌、皮下脂肪墊、腎臟、骨髓、胃黏膜、直腸黏膜等發現淀粉樣物墊、腎臟、骨髓、胃黏膜、直腸黏膜等發現淀粉樣物質沉積，符合以下條件之一者，也可者診斷質沉積，符合以下條件之一者，也可者診斷：a.超聲心動圖顯示左室肥厚（超聲心動圖顯示左室肥厚（12cm），除外高），除外高血壓、瓣膜病等原因所致；血壓、瓣膜病等原因所致；b.心電圖有低電壓的表現（肢導電壓心電圖有低電壓的表現（肢導電壓0.5mV或胸導或胸導電壓電壓0.8mV），除外其他原因所致；），除外其他原因所致；c.不能用其他原因解釋的心力衰竭的癥狀或體征。不能用其他原因解釋的心力衰竭的癥狀或體征。整理ppt35治治

27、 療療1. 對癥治療，改善臨床癥狀對癥治療，改善臨床癥狀（1）重用利尿劑）重用利尿劑AL型淀粉樣變性心肌病患者合并心衰時，部分合并腎病綜合者甚至可大劑量使用。（2）慎用）慎用-受體阻滯劑和血管擴張藥物的應用受體阻滯劑和血管擴張藥物的應用淀粉樣變性心肌舒張功能受損，累及自主神經系統時，常會出現嚴重的心動過緩和低血壓。（3）慎用抗凝藥物）慎用抗凝藥物因血管脆性明顯增加。但無論竇性心律或房顫的心衰患者，當心臟中確實有血栓形成時，仍可應用。（4）避免使用洋地黃類藥物和鈣拮抗劑）避免使用洋地黃類藥物和鈣拮抗劑淀粉樣蛋白與洋地黃類藥物有一定親和力，即使小劑量應用，也會誘發心律失常。地高辛與鈣離子拮抗劑（C

28、CB類）同時應用更易出現地高辛中毒。整理ppt36治治 療療2. 化療化療（1）MP化療法：針對原發性淀粉樣變性心肌病化療法：針對原發性淀粉樣變性心肌病馬法蘭（melphalan）和潑尼松等藥物可控制克隆性漿細胞惡性增生，抑制淀粉樣物質的排出。用法：馬法蘭0.150.25mg/（kgd）4，6周循環，總量600mg潑尼松1.5mg/（kgd）4，6周循環。個體差異大，反應所需時間長，尚無確切證據表明這些治療能夠有效地延長患者的生存期。腎臟對MP療效反應最好，療效最差的為神經系統。淀粉樣變性患者累及心臟有心功能不全者，大多不能耐大多不能耐受大劑量化療，受大劑量化療，部分患者接受了MP方案化療，但

29、多預后不良，中位存活時間僅為13.9個月。心力衰竭和猝死是常見的死亡原因。整理ppt37秋水仙堿秋水仙堿：是一種由番葉花為原料制成的天然抗腫瘤和抗痛風藥物。傳統理論認為，秋水仙堿是一種微管類藥物，能與細胞的微管蛋白結合，干擾細胞的有絲分裂，改變細胞活性，抑制淀粉樣沉積物分解與合成的主要場所巨噬細胞的吞噬功能而發揮療效。（ 2）MP化療方案的輔助治療：化療方案的輔助治療：4-碘碘-脫氧多瑞比星（脫氧多瑞比星（deoxydoxorubicin, I-DOX）：是阿霉素的一種新的衍生物，對漿細胞無細胞毒性作用，理論上I-DOX特異性作用于淀粉樣沉積物，引起淀粉樣物質吸收治治 療療 3. 器官移植器官移植肝臟