1、慢性腎臟病（CKD）患者容易出現急性冠脈綜合征（ACS），近期，美國國家心血管資料注冊系統急性冠脈綜合征治療和干預結果網絡（NCDR-ACTION）的數據顯示，30.5% 的 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者合并 CKD（肌酐清除率 CrCl2），42.9% 的非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者合并 CKD。CKD 患者出現急性冠脈綜合征會惡化預后，增加死亡率和出血風險，然而，這類患者不太可能循證治療，這也包括藥物循證治療。此外，CKD 患者很少被納入有關急性冠脈綜合征藥物治療的隨機對照試驗。因此，美國心臟協會（AHA）就上述問題作出了科學聲明，旨在為合并 CKD 的急性冠

2、脈綜合征患者提供循證藥物治療的推薦，全文詳細內容于 2 月 23 日發表在 AHA 的官方雜志 Circulation。一、慢性腎臟病分期和背景慢性腎臟病是心血管發病率和死亡率以及全因死亡率的強獨立預測因素。K/DOQI 臨床實踐指南最初將慢性腎臟病分為 5 期：1 期：eGFR（估計腎小球濾過率）2（有腎損傷的證據，如蛋白尿）；2 期：2（有腎損傷的證據，如蛋白尿）；3 期：2；4 期：2；5 期：2；隨后，進一步的修正版將 3 期細分為 3a 期（2）期和 3b 期（2）。最近，基于蛋白尿與 CKD 進展、心血管死亡率和再死亡率增加的逐步回歸關系，KDIGO 建議將白蛋白排泄率納入 CKD

3、 的分類表。隨著腎功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年齡標準化風險逐步增加，與2的患者相比，2 患者的校正后死亡風險增加了 3 倍，2 患者的校正后死亡風險增加了近 6 倍。因此，有學者建議將慢性腎臟病以“冠心病等危癥”看待。對全美健康與營養調查和阿爾伯特腎臟病網絡數據庫 2003-2006 的數據分析顯示，在既往出現心肌梗死的患者中，糖尿病患者出現再次心梗的風險低于慢性腎臟病患者。二、CKD 患者出現 ACS 的特異臨床特征1. 胸痛發生頻率和心電圖的不同慢性腎臟病患者出現急性冠脈綜合征的臨床表現與一般人群截然不同。首先，急性冠脈綜合征患者的胸痛率與慢性腎臟病分期呈

4、負相關關系，隨著 eGFR 的的降低，胸痛的頻率則逐級遞減。USRDS 研究和 NRMI 研究的合作項目中，研究者納入了大量合并 CKD 的心梗患者，包括 2390 例透析患者、29319 例終末期腎臟病（血肌酐2.5 mg/dL）患者和 274777 例非 CKD 患者。與無 CKD 的患者（61.6%）相比，終末期腎臟病和透析患者出院時更不容易出現胸痛（分別為 40.4% 和 41.1%）。SWEDEHEART 研究所得出的結果與上述研究類似，但 2/3 CKD 4 期和 5 期患者出現胸痛。USRDS-NRMI 研究也發現，與無 CKD 的患者（25.8%）相比，合并終末期腎臟病（44%

5、）或透析治療（47.7%）的心梗患者在發病時更常診斷為心梗，而不是急性冠脈綜合征；與無 CKD 的患者相比，終末期腎臟病患者更不容易出現 ST 段抬高（32.5% VS 15.9%），更有可能以心力衰竭為表現（15.9% VS 32.5%），住院死亡率也增加（12.6% VS 23%）。此外，心電圖的表現受慢性腎臟病嚴重程度的影響，隨著腎功能的逐漸惡化，STEMI 越來越少，但 NSTEMI 和和左束支傳導阻滯則越來越多。2. 心肌標志物的不同診斷慢性腎臟病患者出現急性冠脈綜合征還需要考慮到如何解讀心肌標志物。臨床穩定的腎衰竭患者會出現肌鈣蛋白的長期升高，但很有可能是非心肌缺血損傷所導致。盡管

6、慢性腎臟病患者會出現肌鈣蛋白的長期升高，但 CKD 患者出現癥狀或心電圖可疑心肌缺血改變時，美國臨床生物化學檢驗醫學協會的臨床指南仍推薦肌鈣蛋白用于心肌梗死的診斷。指南與其它專家協作組建議，在鑒別終末期腎臟病患者是否出現急性心肌梗死時，觀察肌鈣蛋白的動態改變非常重要。慢性腎臟病患者臨床表現和心電圖的明顯差異對正確診斷和隨后的治療具有重要意義。這也是人們非常關注的話題CKD 患者接受循證治療較少。不僅 CKD 合并 ACS 的患者不太可能接受循證治療，就算是典型臨床表現的患者也不太可能正確地診斷為急性冠脈綜合征，更不用說合適的治療干預。三、如何根據腎功能調整藥物劑量盡管腎臟病飲食改良（MDRD）

7、方程廣泛用于慢性腎臟病的診斷和分期，但在估計腎功能調整藥物劑量時，Cockcroft-Gault（CG）方程仍是最常用的方程。盡管這些方程都各有局限，且 CG 和 MDRD 在估算腎小球濾過率（GFR）時具有良好的關聯性，但二者在藥物推薦劑量上仍存在差異。對 CRUSADE 研究的分析顯示，CG 和 MDRD 方程對 CKD 分類的差異達 20%，二者根據腎小球濾過率分期 CKD 時仍存在差異。此外，二者在推薦需要調整藥物劑量的患者比例方面存在明顯差異。過去數 10 年來，在抗栓藥物的隨機對照試驗中，通過評估腎功能進行藥物劑量調整時，CG 方程一直是較好的方法，直到進一步數據驗證了 MDRD

8、方程可用于心血管藥物的劑量調整。現有的數據仍支持使用 CG 方程用于心血管藥物劑量的調整（詳見表 1）。表 1：非口服抗栓藥物劑量四、CKD 患者出現 ACS 的藥物治療1. 溶栓治療在近期美國心臟病學會（ACC）/ 美國心臟協會（AHA）STEMI 指南中，如果預估直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）不能在 120 分鐘內開始，推薦在無禁忌癥且缺血癥狀 12 小時內進行溶栓治療（I 級推薦）。盡管直接 PCI 是 STEMI 患者優先選擇的再灌注策略，但近期從 NCDR-ACTION 研究的數據顯示，約 10% 的美國患者接受溶栓治療作為初始再灌注策略。由于初始的

9、隨機對照試驗并未評估 CKD 患者接受溶栓治療的治療效果，故缺少這部分患者的相關數據。但從其它臨床試驗和觀察性研究中，我們還是可以觀察到合并 CKD 的 ACS 患者接受溶栓治療后的轉歸。TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II 研究的匯集分析評估了基線腎功能對溶栓治療后轉歸的影響。研究發現，隨著腎功能的逐漸惡化，死亡率逐步上升，顱內出血率隨著腎功能下降逐漸增加，腎功能正常、輕度受損、中度受損和重度受損的顱內出血率分別為 0.6%、0.8%、1.8% 和 3.0%。在一項評估基線 SCr 對 352 例 STEMI 患者溶栓治療預后影響的研究中，基線 SCr 與

10、溶栓治療后 TIMI 血流分級和大出血無關，但腎功能不全患者的死亡率明顯增加。加拿大一項平均隨訪 5.6 年的研究發現，中 - 重度慢性腎臟病（2）是死亡的獨立預測因素，而降低死亡率的因素包括血栓溶解和心導管治療。對 GRACE 研究中 12532 例 ST 段抬高或左束支傳導阻滯患者的研究顯示，隨著腎功能的惡化，住院死亡率上升，再灌注治療的使用逐漸減少。與未接受再灌注治療的患者相比，溶栓治療與腎功能正常或嚴重腎功能不全患者的住院死亡率無關，但與中度腎功能不全患者死亡率上升有關。而 ACSIS 研究對 132 例合并腎衰竭的 STEMI 患者分析顯示，24 例患者接受了溶栓治療，35 例患者接

11、受直接 PCI 治療，73 例患者未接受再灌注治療，盡管 3 組患者的 7 天死亡率無明顯差異，但溶栓治療 30 天的死亡率（8%）低于直接 PCI（40%）和未灌注治療（30%）。總的來說，盡管上述數據顯示腎功能惡化增加不良結局，但評估 CKD 患者溶栓治療效果的數據仍然較少且差異較大。對早期溶栓治療試驗的匯集分析顯示，接受溶栓藥物后隨著腎功能的惡化，顱內出血率上升，該發現值得引起注意，因為近期估計顱內出血率的模型并未將慢性腎臟病作為一項危險因素。盡管既往研究有諸多局限性，但總體來看，現有的數據支持在直接 PCI 不可行的情況下，慢性腎臟病患者出現 STEMI 可以考慮將溶栓治療作為治療策略

12、。然而。考慮到腎功能下降增加顱內出血率，這部分人群接受溶栓治療時需要謹慎權衡利弊。2. 抗血小板治療2 1. 阿司匹林指南推薦在可疑急性冠脈綜合征出現時應盡快給予阿司匹林，并且無限期繼續服用，除非出現禁忌癥。考慮到腎功能不全患者出血風險增加，這部分患者在接受抗血小板治療時會有所顧忌。盡管慢性腎臟病患者未參與大部分 ACS 中阿司匹林治療的隨機試驗，但觀察性研究評估了腎功能不全患者阿司匹林治療的情況。一項納入 287 項隨機試驗共 13500 例患者（包括透析患者）的 Meta 分析顯示，抗血小板治療可使透析患者的嚴重血管事件風險（非致命性心梗、非致命性卒中或血管性死亡）降低 41%，顱內出血并

13、未明顯增加。大部分觀察性數據顯示，不同腎功能的 ACS 患者接受阿司匹林治療的獲益相似。英國的兩項研究盡管未納入 ACS 患者，但二者均發現阿司匹林并未增加透析患者的出血風險，從而進一步支持阿司匹林在慢性腎臟病患者中的安全性。總的來看，現有的數據認為，阿司匹林在合并慢性腎臟病的 ACS 患者中安全有效，可以降低這部分患者死亡和血管事件的風險。2 2. 氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷指南推薦 ACS 患者可以使用 P2Y12 受體抑制劑，但有關終末期腎臟病患者使用 P2Y12 受體抑制劑的試驗數據很少，這方面主要為中度 CKD 或無 CKD 的患者的相關數據。CURE 研究納入

14、了非 ST 抬高型 ACS 患者，所有參與者給予負荷劑量 300mg 氯吡格雷，隨后給予每日 75mg 或安慰劑，將患者的基線腎功能三等分，發現，上、中、下腎功能三分位數與氯吡格雷有關的主要復合終點相對風險分別為、。CREDO 研究和 CLARITY-TIMI 研究發現，隨著腎功能的下降，氯吡格雷的有效性呈現出定性下降的趨勢，CREDO 研究中腎功能上、中、下三等分患者相對風險分別為、；CLARITY-TIMI 研究相對風險分別為、。在安全性方面，氯吡格雷的導致的出血多于安慰劑，但上述研究中基于腎功能并無明顯的相互作用。對 CHARISMA 研究的分析發現，氯吡格雷和安慰劑對糖尿病腎病患者的嚴

15、重出血（根據 GUSTO 定義）并無明顯差異（2.6% VS1.5%）；在無糖尿病腎病的患者中，氯吡格雷和安慰劑對嚴重出血的影響并無差異（1.5% VS1.3%）。普拉格雷和替格瑞洛作為起效更快的 P2Y12 受體抑制劑，其抗血小板作用更強，對不同病人的穩定性也優于氯吡格雷。TRITONTIMI 38 試驗發現，與氯吡格雷相比，普拉格雷使 CrCl60 mL/min 和 CrCl<60 mL/min 患者的血栓事件風險分別降低 20% 和 14%。在隨機比較替格瑞洛和氯吡格雷的 PLATO 研究中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛組中 CrCl 60 mL/min 和 CrCl<

16、60 mL/min 患者主要復合終點的危害比（HR）分別為 0.90 和；兩組不同腎功能患者大出血事件的 HR 分別為 1.08 和。因此，不論是腎功能正常或降低的患者，普拉格雷和替格瑞洛的有效性均優于氯吡格雷。氯吡格雷用于 ACS 合并 CKD 患者的主要試驗數據來源于未接受早期侵入治療或直接 PCI 的患者，這部分患者可以考慮使用氯吡格雷。此外，盡管觀察到氯吡格雷在 CKD 患者中的出血率高于安慰劑，但由于缺乏治療的影響，氯吡格雷并不會明顯增加 ACS 合并 CKD 患者的出血風險。不論患者腎功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷，如果 CKD 患者的

17、出血風險不是高危，可以考慮使用這些藥物。2 3. 血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑對給予普通肝素并接受直接 PCI 治療的 STEMI 患者，近期指南對血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑的推薦級別為 IIa 級。對擬擇期行初次侵入治療的中高危 UA/NSTEMI 患者，近期的指南推薦早期啟動或在 PCI 開始時使用這類藥物。此外，指南傾向于早期使用的擇期策略，而由于出血風險過高，不推薦三聯抗抗血小板療法。依替巴肽和替羅非班的使用取決于腎臟清除率，替羅非班在 CrCl 60 mL/min 時需要調整使用劑量，依替巴肽則為 CrCl<50 mL/min，但禁止用于接受透

18、析治療的患者。阿昔單抗通過網狀內皮系統清除，指南未對 CKD 患者的劑量調整作出推薦。對合并 CKD 并接受 PCI 治療的 ACS 患者的研究顯示，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑對轉歸的影響不一。ESPRIT 研究的亞組分析顯示，依替巴肽并不會增加 CKD 患者的出血風險。一項對接受 PCI 治療的 ACS 患者參與的注冊研究顯示，阿昔單對 CrCl 和大出血、死亡和心肌梗死的影響并未達到統計學意義。但也有觀察性研究發現，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑可降低住院死亡率，但增加大出血事件的風險。對 PRISM-PLUS 研究的分析顯示，替羅非班可有效降低缺血事件

19、，未發現替羅非班和 CrCl 之間有相互作用。盡管腎功能降低和使用替羅非班均與出血事件風險增加有關，但替羅非班治療并不會進一步增加 CKD 患者的顱內出血風險。EARLY ACS 試驗的亞組分析比較了早期使用和延遲使用依替巴肽對合并 CKD 的非 ST 段抬高型 ACS 患者的影響，CrCl50 mL/min 組患者使用劑量為 2 g/kg/min，CrCl<50 mL/min 組患者使用劑量為 1 g/kg/min，研究發現，在 CrCl <50 mL/min 患者中，早期使用并不能降低 96 小時或 30 天缺血復合終點；而在 CrCl <50 mL/ min 中，早期使

20、用明顯增加非冠脈旁路移植相關的大出血和 GUSTO 中重度出血風險。總的來看，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑可以降低合并 CKD 的 ACS 患者缺血事件，但也會增加出血風險。近期的一項研究更是發現早期使用血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑不僅不能降低 CKD 患者缺血事件的風險，還可增加了出血風險。3. 抗凝治療3 1. 普通肝素過去幾十年來，普通肝素一直是 ACS 治療的主要藥物。近期指南推薦將普通肝素作為 ACS 抗凝的選擇之一。普通肝素的主要清除途徑為網狀內皮系統，腎臟清除只占很小部分。盡管對 CKD 合并 ACS 患者的隨機安慰劑研究較少，但普通肝素經常作

21、為標準抗凝與新型藥物比較，因此，CKD 患者中普通肝素的相關數據在下文中將會提及。3 2. 低分子肝素：依諾肝素依諾肝素是 ACS 中研究最廣泛的低分子肝素（LMWH）。近期的指南推薦，依諾肝素可以作為 UA/NSTEMI 患者侵入治療（I 級推薦）或保守治療（I 級推薦）的抗凝選擇，而在 STEMI 患者中，依諾肝素可以作為溶栓治療的輔助抗凝選擇（I 級推薦）。依諾肝素主要經腎臟清除，一次劑量約有 40% 經腎小球清除。FDA 對 CrCl<30 mL/min 的 ACS 患者的推薦劑量為 1 mg/kg，皮下注射，每 24 小時一次。由于 CrCl <30 mL/min 的患者

22、通常未參與 ACS 患者有關依諾肝素的隨機試驗，因此，有關這部分人群使用依諾肝素的隨機對照試驗數據有限。TIMI 11A 試驗的分析發現，CrCl 是影響依諾肝素藥代動力學和藥效參數的最大影響因素，CrCl<40 mL/min 組患者較 CrCl40 mL/min 患者更容易出現大出血事件。對 CKD 患者的匯集分析顯示，依諾肝素和普通肝素對 CrCl30 mL/min 患者大出血（7.5% VS 5.8%）和主要復合終點（18.8% VS 32.4%）的影響并無明顯的統計學差異。對 GRTACE 研究的一項分析也顯示，與普通肝素相比，低分子肝素與 30 天死亡率和住院大出血降低有關，但

23、死亡率和住院大出血率的獲益在 CrCl <30 mL/min 患者中并不明顯。在 ExTRACT-TIMI 25 研究中，溶栓治療的 STEMI 患者接受依諾肝素或普通肝素治療，研究發現，依諾肝素可明顯降低 CrCl >60 mL/min 組患者主要復合終點事件（死亡和非致命性心梗）的風險，但 CrCl60 mL/min 的患者沒有獲益，并且可增加這部分患者大出血風險。ACS 患者使用依諾肝素需要根據肌酐清除率進行劑量調整，這也是臨床實踐中需要應對的挑戰。一項對 33094 例非 ST 段抬高型 ACS 患者的研究發現，40% 的患者使用依諾肝素，而其中只有 20% 的患者根據腎功

24、能接受推薦劑量治療，過量治療患者的大出血和住院死亡率高于推薦劑量治療的患者。3 3. 凝血 Xa 因子抑制劑：磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉是一種凝血 Xa 因子間接抑制劑。指南推薦磺達肝癸鈉可作為 UA/ NSTEMI 患者侵入治療（I 級推薦）或保守治療（I 級推薦）的抗凝選擇，也可用于 STEMI 患者溶栓治療的輔助抗凝（I 級推薦）。此外，指南認為磺達肝癸鈉應作為出血風險增加且選擇保守治療的 UA/ NSTEMI 患者的首選抗凝藥。磺達肝癸鈉主要以原型經腎臟排泄，在美國禁用于嚴重 CKD 的患者（CrCl<30 mL/min）。3 4. 直接凝血酶抑制劑：比伐盧定比伐盧定是一種二價的直接凝

25、血酶抑制劑。指南推薦比伐盧定可作為接受直接 PCI 的 STEMI 患者或擇期行侵入治療 UA/NSTEMI 患者的抗凝選擇（I 級推薦）。比伐盧定的清除包括蛋白質水解和腎臟清除。在腎功能正常或輕度受損（CrCl >60 mL/min）的患者中，比伐盧定的藥代動力學呈線性，清除的半衰期為 25 分鐘；而在中重度腎功能受損（CrCl 10-59 mL/min）的患者中為 34-57 分鐘；在需透析治療的腎衰竭患者中約為 3.5 個小時。在該藥物的說明書中，比伐盧定的首次劑量不需要根據腎功能調整，但靜滴劑量需要減量，腎功能不全患者需要監測抗凝狀態。4. 抗缺血治療受體阻滯劑所有的 ACS 患

26、者均應接受受體阻滯劑治療，除非存在禁忌癥。阿替洛爾經腎臟清除，CrCl<35 mL/min 的腎功能不全患者使用時須調整劑量，CrCl 1535 mL/min 患者調整劑量為 50 mg 每日一次；CrCl <15 mL/min 患者調整劑量為 25 mg，每日一次。普萘洛爾、美托洛爾和卡維地洛主要經肝臟代謝，只有 5% 以下的口服劑量在尿液中以原型排出，腎功能不全的患者不需要調整劑量。總的來看，在沒有禁忌癥的情況下，來自隨機研究和觀察性研究的支持合并 CKD 的 ACS 患者常規使用受體阻滯劑，4 2. 血管緊張素阻滯劑指南認為 ACS 患者在發病開始應服用血管緊張素轉換酶（AC

27、E）抑制劑，而所有左室射血分數 <40%、合并高血壓、糖尿病和 CKD 的患者應繼續服用，除非存在禁忌癥。對于不耐受 ACE 抑制劑的患者，可使用血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）替代。指南所作出的 I 級推薦均基于許多大型隨機試驗和 Meta 分析，這些研究均顯示這類藥物可以降低 ACS 患者的死亡率，而在心梗發作 24 小時內使用的或已最大。人們對使用 ACE 抑制劑和 ARBs 最常見的顧慮為腎功能惡化和高鉀血癥。實際上，使用這類藥物并沒有絕對的血清肌酐水平限制，但當血肌酐超過 2.5 mg/dL 時需要警惕。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者（SCr >1.4 mg/dL）

28、初始使用 ACE 抑制劑 2 個月可使腎臟病進展的風險減少 55%-75%。從臨床上來看，CKD 患者可以考慮一直使用 ACE 抑制和 ARBs，只要患者的血肌酐不超過 SCr>1.4 mg/dL、血鉀。長期透析治療患者使用 ACE 抑制和 ARBs 與高鉀血癥風險的增加有關，盡管部分研究未發現這種風險。對這類藥物的研究的參與者主要為心梗后左室功能不全的患者，一般不納入終末期腎臟病患者（血肌酐）。盡管如此，不應忽略這類藥物可預防心室擴大，并且可降低心功能受損患者的死亡率。FOSIDIAL 研究評估了福辛普利對終末期腎臟病患者心血管事件的影響，盡管符合方案集分析顯示福辛普利可能有益，但意向

29、性治療分析并未發現福辛普利可降低復合心血管事件的風險。然而，也有研究顯示，對于左室射血分數下降的 ACS 患者，合并腎功能不全的患者使用 ACE 抑制或 ARBs 的獲益更多。從總的數據來看，ACE 或 ARBs 可改善心梗后左室功能不全且合并 CKD 患者的臨床轉歸，但在開始使用時需注意監測血肌酐和血鉀。4 3. 醛固酮受體拮抗劑根據 AHA/ACC 指南的推薦，心梗后接受 ACE 抑制劑和受體阻滯劑、射血分數 <40%、合并糖尿病或心衰的患者可以使用螺內酯或依普利酮等醛固酮受體拮抗劑（IA 級）。指南的推薦依據主要來源于 EPHESUS 試驗，該研究發現，接受標準心衰治療、射血分數4

30、0% 的心梗后患者使用依普利酮（25-50 mg/d）可使全因死亡風險降低 15%、心血管相關的死亡風率降低 13%。但該試驗排除了 SCr>2.5 mg/dL 或血鉀 >5.0 mmol/L 的患者。與安慰劑相比（3.9%），5.5% 的患者出現了嚴重的高鉀血癥（6.0 mmol/L）；而在 CrCl<50 mL/min 的患者中，依普利酮組嚴重高鉀血癥的患病率升至 10.1%，安慰劑組這一數字為 5.9%。自從 RALES 試驗的結果發表以來，人們對醛固酮受體拮抗劑增加致命性高鉀血癥的風險越來越關注。因此，AHA/ACC 指南反對在明顯腎功能不全（男性 SCr >2.5 mg/dL 或女性 >2.0 mg/dL）或高鉀血癥（血鉀 >5.0 mmol/L）存在的情況下使用醛固酮受體拮抗劑。此外，在對 EPHESUS 試驗中 ACS 患者的事后分析發現，依普利酮組患者的 eGFR 安慰