1、抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用南京軍區福州總醫院腎臟科正常生理狀態下的凝血/抗凝-纖溶生理情況凝血抗凝/纖溶凝血 血管壁 血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等， 特別ADP使血小板產生不可逆聚集）抗凝/纖溶 最重要：AT-III（占5070%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋 放酶 蛋白C ：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結合；增加t-PA 纖溶：t-PA/u-PAPAI 其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白， a1-抗胰蛋白酶凝血/抗凝-纖溶 激肽釋放酶前激肽釋放酶膠原暴露 XII XIIa XI XIa IX IXa Ca+ VIII PF3 凝

2、血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 肽A 肽B 內源性途徑HMWKXXa Ca+ PF3VIIaCa+組織因子血管損傷外源性途徑血小板血管損傷血小板聚集血小板栓子XIII+XIIIa纖維蛋白Ca+穩定的纖維蛋白凝血塊正常血液凝固模式V凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產物（FDP）XIIat-PA尿激酶PAIa2-PIa2-Ma2-AT凝血、纖溶平衡示意圖局部的纖溶與ECM降解目前已認識到纖溶系統不僅起著維持血液中凝血與纖溶平衡的作用，而且參與了細胞外基質的降解PA激活的纖溶酶不僅可直接降解纖維蛋白及其它ECM成分，且為基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteas

3、es,MMPs）的激活劑,活化MMPs腎臟疾病下（病理狀態）凝血/抗凝-纖溶的變化腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機理原位IC或CIC補體激活，組織損傷內皮細胞內源性與外源性凝血系統血小板聚集和活化腎小球內微血栓形成腎臟損傷激素治療對凝血/纖溶的影響刺激血小板增生增加凝血因子活性通過封閉單核、巨噬細胞，阻止清除活化的凝 血因子降低肝素的釋放血漿a2-PI水平升高腎病綜合征高凝狀態膜通透性增加腎小球濾過 大量蛋白 低蛋白血癥 血容量下降尿中丟失增加， 肝臟合成增加，導致 血小板聚集 血液濃縮導致抗凝因子及 凝血因子、纖溶酶抑制纖溶酶原減少 因子及脂蛋白增加 高凝狀態 肝血流量下降皮質激素治療 免疫損傷

4、 應用利尿劑，血液濃縮腎臟局部纖溶低下腎臟PA活性下調和/或PAI-1上調參與多種腎病的進展，包括 血栓性微血管病腎損害 狼瘡性腎炎 新月體腎炎 放射性腎炎 系膜增生性腎炎腎臟局部纖溶低下IgAN伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活性明顯低于正常、PAI-1活性無明顯變化，尿PA活性降低IgAN早期腎組織t-PA抗原表達上調，晚期下調。腎組織u-PA抗原表達及尿PA活性均明顯下降凝血/抗凝-纖溶失衡后果 纖維蛋白在腎臟沉積 血管內血栓 血管外沉積新月體巨噬細胞在新月體形成中起重要作用 產生組織促凝劑-外源性系統-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細胞增生凝血

5、后果凝血后果全身和/或腎臟局部的高凝狀態： 腎靜脈血栓/外周血管血栓腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積和/或微血栓形成腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積導致腎損傷的機制凝血酶和纖維蛋白均能通過多種機制導制腎小球系膜細胞及內皮細胞的損傷活化的血小板PDGF、TGF-bMsC增殖/ECM合成凝血酶MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8增殖 /ECM FRA和微血栓腎臟微循環障礙FRA內皮細胞損傷ICAM-1上調等抗凝治療的理論依據抗凝治療的理論依據腎病綜合征合并血栓栓塞并發癥雖然沒有全身的血栓前狀態，但腎小球局部有纖維蛋白相關抗原，尤其交聯纖維蛋白、D-二聚體的沉積，提

6、示腎小球局部存在高凝狀態腎炎患者腎小球內纖維蛋白相關抗原沉積與蛋白尿及腎功能減退顯著相關抗凝治療的理論依據無論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA減少均能明顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的進展抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用調節細胞增殖、抑制炎癥反應、舒張血管、抗補體、抗血小板活化、促進纖溶和細胞外基質降解、抑制細胞外基質的合成與組裝應用抗凝及纖溶劑的臨床指征臨床指征腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下靜脈瘀血征明顯腎病綜合征伴嚴重高脂血癥，利尿反應差四肢干燥而腹水為突出表現實驗室指標血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT縮短血FDP值正常

7、，尿FDP升高血液流變學證據血漿VIII相關抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高病理指標微血栓毛細血管內瘀血新月體FRA腎小球內VIII相關抗原存在腎組織t-PA/u-PA表達下降共同指征病理指標病理類型 膜性腎病膜增生性腎炎新月體腎炎增生性腎炎IgAN（Lee分級III以上）HUS血栓性血小板減少性紫癜其他指標長期使用大劑量激素者有腦血栓及腦梗塞病史者有血小板活化的證據： -血小板球蛋白（-TG） 血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140）血液凈化中抗凝常用抗凝劑/纖溶劑常用抗凝劑/纖溶劑抗凝藥： 肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林血小板解聚藥： 潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯 吡

8、格雷（泰嘉）、培達等纖溶藥物： 尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖 酶等中藥：保腎康、丹參、水蛭等其他：前列地爾、燈盞細辛等抗凝藥的機制及應用普通肝素能夠催化抗凝血酶（AT-），滅活凝血酶（a）以及凝血因子a、a、a、a，從面發揮抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素組分催化AT-來活a以及a的強度是不同的。高分子量肝素主要催化a的滅活，LMWH主要催化a的滅活。如果定義普通肝素的抗a/a比率為1：1，則LMWH的抗a/a比率為1：21：4。肝素與低分子肝素中和內皮細胞的電荷抑制脂多糖、干擾素-誘導的單核細胞組織因子、PA1-2表達等普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促進組織因子途徑

9、抑制物（TFPI）釋放有促纖溶的作用，本身具有促進纖維蛋白溶解的作用阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導的細胞增殖和活化肝素及低分子肝素不依賴于AT-的抗凝和抗栓作用肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用抗炎作用：防止多形核白細胞（PMNs）和淋巴細胞移出血管至炎癥外抗補體活性降低炎細胞的活性，比如能與單核細胞結合，誘導細胞表型轉化、降低單核細胞介導的細胞促凝活性能抑制PMNs產生超氧陰離子，抑制中性粒細胞酶阻抑肥大細胞、巨噬細胞產生腫瘤壞死因子抑制系膜細胞分泌白細胞介素-6（IL-6）抑制內皮細胞表達單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用調節細增殖作用：小劑

10、量肝素（中位有效劑量25ug/ml）抑制系膜細胞和血管平滑肌細胞增殖，促進內皮細胞和成纖維細胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200500ug/ml）也能抑制內皮細胞的增殖機制：促進TGF-從無活性的復合物中釋放出來，后者促進成纖維細胞增殖并抑制其他類型細胞增殖；促進b-FGF誘導的內皮細胞增殖，抑制b-FCF介導的動脈平滑肌細胞增殖； 阻抑 PDGF)和ET-1的釋放肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用其機制：通過直接活化bFGF受體或促進bFGF與受體的相互作用，通過促進內皮細胞釋放一氧化氮(NO)，促進cAMP的形成促進 ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的釋放，并減

11、弱血管對外源ET-1的反應肝素具有擴張血管和降低血壓的作用：對脂質代謝的影響：低分子肝素可以促進脂蛋白脂酶的釋放和保護其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素無作用調節細胞外基質的代謝：促進內皮細胞表達細胞外基質降解酶t-PA活性，促進腎小球細胞外基質金屬蛋白酶MMP-9的表達，從而促進細胞外基質的降解肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用普通肝素與低分子肝素的區別 普通肝素 低分子肝素治療方案 復雜 簡單，劑量單一生物利用度 低 高半衰期 23h 35h出血傾向 較大 小血小板減少 易產生 不易骨質疏松 抑制骨形成只只影響骨形成 促進骨吸收降脂作用 無 有 主要作用 滅活a 催化a的滅活不同

12、低分子肝素的比較 抗Xa的活性 抗Xa/IIa 性質 產地 劑型 劑量 （IU/mg）立邁青 100 4.0 鈣鹽 中國兆科 粉劑 2500/5000克塞 100 3.8 鈉鹽 法國 水劑 速避林 95 3.6 鈉鹽 賽諾菲 水劑 0.30.6法安明 140 2.7 鈉鹽 瑞典 水劑 5000栓復新 80 3.5 鈉鹽 意大利 水劑 0.4天普洛新 不詳 2.54.0 鈣鹽 中國 水劑 5000吉派林 不詳 34.1 鈉鹽 中國 水劑 香豆素類華法林抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通過與維生素K的竟爭對抗而發揮其藥理作用13d才起作用，停藥數天后才消失抗凝劑的用法肝素：5010

13、0mg/d VD 14d為1療程低分子肝素：5000u，4060U/Kg,皮下注射 或靜點,312月華法林：2.53mg/d低分子肝素治療增殖性腎炎41例增殖性腎炎: 腎病綜合征27例,急進性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感的患者 有中等度以上系膜細胞增殖及不同程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關抗原(FRA)沉積等腎小球內凝血表現 病理診斷包括局灶節段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例)低分子肝素治療增殖性腎炎 表1尿蛋白和肌酐清除率變化(xsx) 組別 例數 尿蛋白(g/24h) 肌酐

14、清除率(ml/min)對照組0周 20 5.810.69 59.504.43 4周 20 4.600.71* 62.434.73 8周 14 3.981.10* 58.576.53 12周 7 4.531.49* 57.007.93觀察組0周 21 6.220.89 50.106.19 4周 21 2.770.59* 56.106.10 8周 11 3.100.68* 57.208.53 12周 7 2.370.84* 58.3411.13注:配對檢驗治療前后比較,*P0.05,*P0.01;兩組治療前后差值比較,P0.05Rostoker等用低分子量肝素針對有高凝狀態的66例成人腎病綜合征患

15、者進行了治療,有效防治血栓栓塞并發癥,但未報道尿蛋白和腎功能變化守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不同程度硬化的患者進行自身對照觀察,4周后尿蛋白由2.41.9g/24h降至1.81.4g/24h,但也未發現腎功能有改善低分子肝素治療增殖性腎炎血小板解聚藥的作用機理腺苷酸環化酶磷酸二酯酶cAMPATP5AMP膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2環氧化酶誘導血小板聚集及血管收縮阿司匹林(-)噻氯匹定激活西洛他唑抑制氯吡格雷雙嘧達莫抑制TXA2合成酶Ca+Ca+Ca+藏顆粒Ca+釋放反應(ADP,5-HT)二次聚集GPIIb/IIIa受體單抗不同血小板解聚藥的比較 氯吡格雷 噻

16、氯匹定 阿司匹林 西洛他唑作用機理 抑制血小板 與氯吡格雷 抑制環氧 抑制磷酸二 ADP受體,同 相似 化酶 酯酶,抑制 時抑制花生 ADP,膠原 四烯酸,膠原, 腎上腺素 凝血酶等引起 花生四烯酸生物利用度 口服易吸收 24h48h 抗酸藥保護 雙分隔模型 2h達高峰 才發揮作用 劑及食物影響 t1/2 a:2h;b18h PH,影響其吸收 藥效 為噻氯匹定 弱 對非TXA2依 為阿司匹 6倍以上 賴的血小板聚 林的7.27.8 集無效 倍安全性 胃腸道發生 副作用多重 胃腸道反應多 頭暈頭痛4.19% 率低于阿司 TTP 胃出血2.66% 消化道1.55% 匹林且輕 中粒減少 心悸1.19

17、% 罕見中粒 (2.4%) 血小板減少 阿司匹林 40100mg/d 雙嘧達莫 150300mg/d氯吡格雷 2550mg/d 西洛他唑 50100mg/d纖溶藥物的應用尿激酶尿激酶(UK)系促纖溶藥物改善腎病綜合征時高凝狀態和減輕腎病綜合征的癥狀,對降低腎病綜合征時并發血栓的危險性具有一定的意義國外研究發現它對IgAN具有降蛋白尿、改善腎功能作用重復活檢病例:FRA減少促纖溶藥物有可能可通過清除沉積的纖維蛋白，保護內皮細胞功能，阻抑腎小球內凝血向炎癥轉化而延緩IgAN的進展尿激酶UK+ACEI治療IgAN75例Lee 分級III級的IgA腎?。↖gAN）隨機分單用血管緊張素轉換酶抑制劑（A）

18、組(苯那普利10mg/d) 及尿激酶（UK）聯合苯那普利組（UA組），對比觀察兩組的療效及UK聯合 A對其血漿PA/PAI的影響。治療3個月時UA組與A組總有效率分別為69.57%、39.47%，P0.05。A組尿NAG酶無顯著變化、肌酐清除率（Ccr）顯著下降，PT及纖維蛋白原（FIB）無顯著變化UK+ACEI治療IgAN而UA組尿NAG酶明顯下降、Ccr無明顯變化，PT 延長、FIB水平明顯降低，可使患者低下的血漿t-PA 及尿PA活性得以恢復，而不影響其血漿PAI-1水平，使Scr穩定，80.95% (17/21)患者尿蛋白在1.0g/d以下。37例中僅3例輕微出血。 結果表明 UK聯合ACEI治療中晚期病變IgAN療效優于單用ACEI者，可使IgAN患者的纖溶能力提高，為一種安全有效的方案。 尿激酶的用法UK用法以每日6萬u 加入5%GS 250 ml中靜點 ，連續 14天 或每日10萬u，連續10天 為1療程,間隔2630天用1療程,連續用3個療程，以后依病情間隔12月使用1療程劑量因人而異,2萬10萬/d溶栓治療：6h內溶栓最佳尿激酶治療的臨床研究以激素、利尿劑及尿激酶治療35例原發性腎病綜合征合并急性腎衰尿激酶6萬