1、干擾素治療慢性乙型肝炎的若干進(jìn)展萬(wàn)謨彬 作者單位：第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海原感染科 200433 通訊作者：萬(wàn)謨彬，mobinwan 鄭瑞英干擾素是唯一被批準(zhǔn)兼有免疫調(diào)節(jié)和抑制病毒功能的治療慢性乙型肝炎藥物。與核苷(酸)類似物相比，干擾素的優(yōu)點(diǎn)包括無(wú)耐藥發(fā)生、療程有限且固定和較高的HBsAg清除率。因此，干擾素仍然治療慢性乙型肝炎的一線藥物，在臨床有重要的應(yīng)用前景。最近美國(guó)NIH組織有關(guān)專家對(duì)治療慢性乙型肝炎的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行專題研討，本文就其中涉及干擾素治療慢性乙型肝炎患者的利益和風(fēng)險(xiǎn)等相關(guān)問(wèn)題及其研究進(jìn)展作一介紹。1. 治療應(yīng)答及持久性干擾素通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)抗病毒狀態(tài)起作用，經(jīng)過(guò)占據(jù)細(xì)胞表面受體

2、和隨后激活可使細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)增加的通路，導(dǎo)致病毒RNA下降和免受病毒損害。干擾素還刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，靶向作用于感染細(xì)胞內(nèi)cccDNA分子，使得受感染肝細(xì)胞減少。標(biāo)準(zhǔn)干擾素的早期臨床研究強(qiáng)調(diào)其免疫調(diào)節(jié)特性。相比之下，聚乙二醇干擾素的臨床試驗(yàn)則更傾向于強(qiáng)調(diào)抗病毒活性。許多非直接證據(jù)提示，免疫調(diào)節(jié)對(duì)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性慢性乙型肝炎的有效性都重要。干擾素治療過(guò)程中，患者HBeAg消失和血清轉(zhuǎn)換常可見于治療結(jié)束后的數(shù)周到數(shù)月，說(shuō)明延長(zhǎng)的免疫作用控制了病毒復(fù)制。此外，治療中宿主免疫反應(yīng)導(dǎo)致的肝炎發(fā)作（特征是血清ALT水平顯著升高）較常見，在HBeAg陽(yáng)性患者中約25%-40%，并通常伴隨H

3、BeAg清除和更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率。發(fā)作程度對(duì)抑制高水平病毒血癥很重要。 聚乙二醇干擾素較標(biāo)準(zhǔn)干擾素抗病毒作用更強(qiáng)，與核苷類似物相比不會(huì)導(dǎo)致耐藥且療程有限。聚乙二醇干擾素180g每周一次，療程12個(gè)月，比標(biāo)準(zhǔn)干擾素-2a 450萬(wàn)單位每周三次治療患者的HBV DNA水平下降更明顯，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高（33%比25%）。目前最重要的聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果共3項(xiàng)，其中2項(xiàng)是治療HBeAg陽(yáng)性患者，1項(xiàng)是治療HBeAg陰性患者。每項(xiàng)研究都包含聚乙二醇干擾素單獨(dú)使用組和與拉米夫定聯(lián)合使用組。2項(xiàng)研究采用聚乙二醇干擾素-2a，1項(xiàng)研究采用聚乙二醇干擾素-2b。

4、一項(xiàng)歐洲研究中，266例HBeAg陽(yáng)性患者，予聚乙二醇干擾素-2b 100g每周一次，療程32周，隨后50g每周一次直至52周，聯(lián)合或不聯(lián)合拉米夫定（100mg每日一次）。單藥或聯(lián)合治療6個(gè)月的HBeAg陰轉(zhuǎn)率相同（36%比35%，P=0.91），HBsAg陰轉(zhuǎn)率7%比7%。聯(lián)合治療組HBV DNA抑制程度和HBeAg陰轉(zhuǎn)率較單藥治療組高，治療結(jié)束后6個(gè)月兩組的持久應(yīng)答率相等。另一項(xiàng)更大型的多中心臨床試驗(yàn)中，總數(shù)為814例的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎，予聚乙二醇干擾素-2a，180g每周一次，或拉米夫定100mg每日一次，或聯(lián)合用藥，共48周。聯(lián)合治療組的HBV DNA水平抑制程度較單藥治療組

5、（聚乙二醇干擾素或拉米夫定）高。聚乙二醇干擾素組治療結(jié)束后6個(gè)月的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較拉米夫定組高（32%比19%），和聯(lián)合治療組相近（27%）。聚乙二醇干擾素治療（單用或聯(lián)合拉米夫定）患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率3%（16/542），而單用拉米夫定組則為零（0/272，P=0.004）。一項(xiàng)對(duì)于HBeAg陰性患者的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，聚乙二醇干擾素-2a，180g每周一次，或拉米夫定100mg每日一次，或聯(lián)合用藥，共48周。停藥后6個(gè)月，聚乙二醇干擾素組ALT水平正常或HBV DNA水平低于20, 000拷貝/ml的患者分別為59%和43%，顯著高于拉米夫定組（分別為44%和29%）。拉米夫定和

6、聚乙二醇干擾素聯(lián)合治療組的HBV DNA抑制程度更高，但未能提高應(yīng)答率。而且，聚乙二醇干擾素治療患者HBsAg消失達(dá)3%（12/356），而拉米夫定單藥治療組無(wú)HBsAg消失者。這三項(xiàng)研究結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素治療1年有約三分之一HBeAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，約40%HBeAg陰性患者出現(xiàn)持久病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答。而且，聚乙二醇干擾素治療可使少數(shù)病人出現(xiàn)HBsAg消失。聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定治療未能提高持久應(yīng)答率。這些結(jié)果提示，對(duì)于慢性乙型肝炎患者在選擇長(zhǎng)期核苷（酸）類似物治療之前，可以考慮選擇聚乙二醇干擾素作為合適的治療方法。抗病毒治療過(guò)程中，HBsAg消失伴隨或不伴血清轉(zhuǎn)換

7、都是臨床重要事件， HBsAg消失最接近代表臨床治愈，通常伴隨肝硬化患者生存率提高和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)下降。干擾素治療患者中更早發(fā)生HBsAg消失，最早報(bào)道于20多年前的標(biāo)準(zhǔn)干擾素治療HBeAg陽(yáng)性患者的臨床試驗(yàn)。最近報(bào)道的三個(gè)大型聚乙二醇干擾素-2a臨床試驗(yàn)中3%-7%患者發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)。這些多中心聚乙二醇干擾素臨床試驗(yàn)證實(shí)，聚乙二醇干擾素?zé)o單獨(dú)或聯(lián)合治療后，患者可能發(fā)生HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)換。在長(zhǎng)期隨訪中，標(biāo)準(zhǔn)干擾素和聚乙二醇干擾素的多數(shù)研究結(jié)果提示，發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答者患者的HBsAg消失率逐漸升高，尤其是HBeAg陽(yáng)性患者。干擾素治療應(yīng)答的HBeAg陽(yáng)性患者出現(xiàn)HBsAg消失率約30%-7

8、1%。可能與隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不同、治療方案不同和病毒基因型分布不同有關(guān)。據(jù)報(bào)道，HBeAg陰性患者中發(fā)生HBsAg消失相對(duì)少見，反映HBeAg陰性患者的持久病毒學(xué)應(yīng)答普遍較低，可能HBeAg陰性患者與HBeAg陽(yáng)性患者的免疫特性和感染病程存在不同。超過(guò)48周的延長(zhǎng)療程能獲得更高的持久病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg清除率，但未經(jīng)系統(tǒng)研究證實(shí)。在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中，HBeAg陰性患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)干擾素治療24個(gè)月，HBsAg清除率為15%。過(guò)去很少有研究涉及對(duì)干擾素治療患者進(jìn)行肝組織中的HBV cccDNA定量檢測(cè)，最近因?yàn)橛辛嗣舾泻涂煽康亩糠椒ǎ呀?jīng)報(bào)道了幾項(xiàng)研究結(jié)果。有研究使用實(shí)時(shí)PCR證實(shí)，在治療中大多數(shù)患

9、者肝內(nèi)持續(xù)存在HBV cccDNA，血清HBsAg滴度與肝內(nèi)HBV cccDNA和總HBV DNA水平某種程度相關(guān)。聚乙二醇干擾素聯(lián)合拉米夫定治療患者中，肝內(nèi)HBV cccDNA水平下降與血清HBsAg滴度平行。在一項(xiàng)研究顯示肝內(nèi)HBV cccDNA下降-0.80log拷貝/ml預(yù)測(cè)持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換。這些研究涉及的患者數(shù)及標(biāo)本數(shù)有限，需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估血清HBsAg水平的變化和肝內(nèi)HBV cccDNA消長(zhǎng)變化的關(guān)系，從而進(jìn)一步闡述HBsAg滴度下降到何種程度才能反映肝內(nèi)HBV cccDNA的消失。標(biāo)準(zhǔn)干擾素或聚乙二醇干擾素治療患者的長(zhǎng)期隨訪研究顯示HBeAg陰轉(zhuǎn)和血清轉(zhuǎn)換在治療后平均隨

10、訪3-6年有80%患者療效持續(xù)。標(biāo)準(zhǔn)干擾素的幾項(xiàng)研究證實(shí)，持久病毒學(xué)應(yīng)答患者的肝組織學(xué)改善、肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)更低、生存率更高。據(jù)報(bào)道干擾素誘導(dǎo)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的亞洲患者的長(zhǎng)期應(yīng)答率可能較差。HBeAg陰性患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)干擾素和聚乙二醇干擾素治療后復(fù)發(fā)率較高。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，聚乙二醇干擾素-2a治療后平均隨訪4年（230/356）。起初研究中，43%患者發(fā)生持久病毒學(xué)應(yīng)答（定義為治療后6個(gè)月HBV DNA 20, 000拷貝/ml）。但在4年隨訪中這些患者中只有25%到約50%的患者維持應(yīng)答。分別有19%和17%患者的HBV DNA PCR法檢測(cè)陰性，提示更高程度抑制病毒的患者有更高的持久應(yīng)答。2

11、. 治療應(yīng)答及可預(yù)測(cè)性標(biāo)準(zhǔn)干擾素治療HBeAg陽(yáng)性患者的早期臨床試驗(yàn)證實(shí)，基線HBV DNA和ALT水平是治療16周療效的預(yù)測(cè)因素。聚乙二醇干擾素-2a臨床試驗(yàn)的多變量分析證實(shí)，更高的基線ALT水平、更低的基線HBV DNA滴度（109拷貝/ml），和更低的HBeAg滴度可預(yù)測(cè)治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換發(fā)生率。在一項(xiàng)聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合拉米夫定的研究中，更低基線肝內(nèi)HBV cccDNA水平、更低血清HBsAg水平的患者更可能獲得持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換，而無(wú)需更低的基線HBV DNA水平。此外，近期對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者的研究也證實(shí)基因型A和更高的HBeAg和HBsAg清除率之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。H

12、BeAg陰性患者的持久病毒學(xué)應(yīng)答和基線預(yù)測(cè)指標(biāo)之間關(guān)系尚未確定。聚乙二醇干擾素-2a治療HBeAg陰性患者的大型臨床試驗(yàn)基線因素回歸分析發(fā)現(xiàn)年輕、女性、更高基線水平ALT、更低基線HBV DNA滴度和HBV基因型是病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)。病毒基因型是干擾素定量和定性應(yīng)答的重要預(yù)測(cè)因素。病毒基因型也可影響發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答所需的時(shí)間。標(biāo)準(zhǔn)干擾素的早期研究發(fā)現(xiàn)基因A型患者較基因B型、C和D型應(yīng)答率更高。但這些研究因受樣本數(shù)較少和基因A型占人群比例較多等因素影響使參考價(jià)值有限。大型國(guó)際多中心聚乙二醇干擾素臨床試驗(yàn)的入選患者來(lái)自歐洲、亞洲和北美，因而提供了更詳細(xì)研究基因型和療效關(guān)系的可能性。聚乙二醇

13、干擾素-2b治療患者中，發(fā)現(xiàn)病毒基因型和持久HBeAg陰轉(zhuǎn)之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。當(dāng)所有干擾素治療患者（無(wú)論是否聯(lián)用拉米夫定）都納入分析時(shí)，在隨訪期末，HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為A型47%、B型44%、C型28%、D型25%。對(duì)同一研究人群進(jìn)一步分析證實(shí)，HBsAg陰轉(zhuǎn)率也與基因型密切關(guān)聯(lián)，A型最高（14%），B型9%，C型3%，D型2%。對(duì)這一人群進(jìn)一步評(píng)估，平均隨訪期為治療后3.0年。基因A型患者且原先研究中HBeAg消失者仍維持HBeAg陰性的占96%，HBsAg消失者占58%。此外，B型分別為84%和14%，C型分別為67%和0，D型分別為76%和6%。這些數(shù)據(jù)提示干擾素治療后持久HBeAg清

14、除者最常發(fā)生于基因型A型和B型患者，而且在延長(zhǎng)隨訪中有更高比率發(fā)生HBsAg消失。在聚乙二醇干擾素-2a治療HBeAg陽(yáng)性患者的注冊(cè)臨床試驗(yàn)中，研究基因型和病毒學(xué)應(yīng)答之間關(guān)系的數(shù)據(jù)不一定可靠，因?yàn)?3%入選患者為非A型。52%基因A型患者接受聚乙二醇干擾素單藥治療后獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，而干擾素治療患者總體HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為32%。HBeAg陰性患者對(duì)聚乙二醇干擾素療效和基因型之間的關(guān)系未完全闡明。在一項(xiàng)大型聚乙二醇干擾素-2a治療中也提示基因型B或C型較D型有更高的應(yīng)答率（P0.001）。連續(xù)檢測(cè)HBsAg滴度顯示A型患者下降最多，D型最少（隨訪期末A型、B/C型、D型HBsAg的下降

15、分別為1.05、0.60和0.36）。系統(tǒng)回顧2007年以前的20個(gè)干擾素臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HBV基因型與療效相關(guān)，所有基因型A型患者較所有D型患者療效更好，HBeAg陽(yáng)性患者中B型較C型療效好。對(duì)近期超過(guò)1200例患者的薈萃分析，無(wú)論用標(biāo)準(zhǔn)干擾素或聚乙二醇干擾素治療，A型HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的持久病毒學(xué)應(yīng)答率分別為36%和34%，B型為21%和32%，C型為19%和50%，D型為15%和21%。綜合來(lái)看，數(shù)據(jù)支持基因A型HBeAg陽(yáng)性患者的治療應(yīng)答率最高。HBeAg陰性患者中，基因A型相對(duì)少見，但非D型，尤其是C型，有更高的持久病毒學(xué)應(yīng)答。至于不同基因型患者的應(yīng)答率不同，原因仍不清楚，但

16、有可能在干擾素治療過(guò)程中病毒序列改變影響宿主免疫應(yīng)答。近期一些研究提示，治療中獲得的特殊病毒學(xué)標(biāo)記有助于預(yù)測(cè)持久病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg陰轉(zhuǎn)率。其中最令人關(guān)注是治療中血清HBsAg滴度變化。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)包括連續(xù)監(jiān)測(cè)血清HBsAg滴度以觀察與預(yù)測(cè)療效的關(guān)系。預(yù)測(cè)HBsAg消失對(duì)HBeAg陰性患者更有價(jià)值，因?yàn)榕c持久應(yīng)答相關(guān)的公認(rèn)治療終點(diǎn)尚未確定。一項(xiàng)48例HBeAg陰性肝炎研究中，聚乙二醇干擾素-2a治療24周HBsAg滴度下降1 log10，對(duì)持久病毒學(xué)應(yīng)答（定義為治療后24周PCR HBV DNA檢測(cè)不出）的陰性預(yù)測(cè)值97%。三例HBsAg陰轉(zhuǎn)的患者在24周時(shí)HBsAg滴度下降更明顯。在一

17、項(xiàng)356例HBeAg陰性肝炎研究中，用聚乙二醇干擾素-2a治療（或聯(lián)用拉米夫定），發(fā)現(xiàn)HBsAg滴度明顯下降也對(duì)治療6個(gè)月后HBV DNA小于400拷貝/ml有預(yù)測(cè)作用。治療結(jié)束時(shí)HBsAg滴度小于10 IU/ml或治療中HBsAg水平下降大于1 log10 IU/ml，與治療后三年持久HBsAg消失顯著相關(guān)。但治療結(jié)束時(shí)HBV DNA水平不是預(yù)測(cè)持久應(yīng)答的指標(biāo)。在一項(xiàng)聚乙二醇干擾素-2b聯(lián)合拉米夫定治療57例HBeAg陽(yáng)性肝炎的研究中，治療8周時(shí)HBV DNA小于10, 000拷貝/ml的患者持久病毒學(xué)應(yīng)答最高。應(yīng)答者和未應(yīng)答者之間的基線HBV DNA水平無(wú)顯著不同。在一項(xiàng)聚乙二醇干擾素-2

18、a治療271例慢性乙型肝炎48周的研究中，連續(xù)檢測(cè)HBeAg滴度也可用于預(yù)測(cè)持久HBeAg血清轉(zhuǎn)換。治療中HBeAg水平（用Paul Ehrlich Institute Units PEIU/ml表示）持續(xù)下降的患者，可能發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換；在24周HBeAg水平100PEIU/ml的患者只有4%可獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換。24周的陰性預(yù)測(cè)值為96%，超過(guò)了同期HBV DNA水平大于9log10的陰性預(yù)測(cè)值（86%）。最近根據(jù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇干擾素-2b治療32周前HBeAg消失的患者HBsAg消失發(fā)生率較高。但這些預(yù)測(cè)因素的研究未經(jīng)前瞻性研究證實(shí)。治療過(guò)程中ALT水平的升高也顯示

19、對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答有預(yù)測(cè)作用。在聚乙二醇干擾素-2a注冊(cè)試驗(yàn)中，HBeAg血清轉(zhuǎn)換更常發(fā)生于治療時(shí)ALT 發(fā)作（flare，定義是ALT上升超過(guò)5倍基線值）者。盡管只有5%的聚乙二醇干擾素治療患者出現(xiàn)這種發(fā)作，但較無(wú)ALT發(fā)作患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換更高（43%）。聚乙二醇干擾素單藥治療的患者中，有18%患者ALT上升超過(guò)正常值上限10倍，這些患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為42%，顯著高于那些ALT水平從未超過(guò)5倍正常值上限者（26%）。一項(xiàng)聚乙二醇干擾素-2b研究中，36%患者出現(xiàn)宿主免疫介導(dǎo)的ALT發(fā)作，其中58%發(fā)生HBeAg消失（P=0.008）。3.治療應(yīng)答及安全性和標(biāo)準(zhǔn)干擾素同樣，聚乙二醇干

20、擾素治療伴隨許多不良反應(yīng)，少數(shù)患者反應(yīng)嚴(yán)重。在聚乙二醇干擾素注冊(cè)試驗(yàn)中報(bào)道有6%-9%患者停藥，31%-47%患者調(diào)整劑量，其中最主要原因是由于實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如血小板減少或白細(xì)胞減少。在晚期肝病或脾亢患者中，這些不良反應(yīng)更常見。失代償肝硬化患者通常禁忌使用干擾素。即使輕微失代償患者減少劑量使用干擾素，也常見有ALT立即明顯升高，并導(dǎo)致疾病嚴(yán)重惡化。嚴(yán)重細(xì)菌感染也見報(bào)道。肝硬化患者即使治療前血清白蛋白、血清膽紅素或凝血酶原時(shí)間正常，但如在臨界水平，應(yīng)當(dāng)作為肝臟儲(chǔ)備有限的指標(biāo)，避免或謹(jǐn)慎使用干擾素。由于干擾素治療肝硬化患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎臨床指南推薦肝硬化患者優(yōu)

21、先選用核苷（酸）類似物。但新近有關(guān)聚乙二醇干擾素治療肝臟代償良好的肝硬化患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示應(yīng)當(dāng)考慮更新認(rèn)識(shí)。這項(xiàng)研究中有70例顯著肝纖維化患者（Ishak 纖維化評(píng)分4-6分）與169例無(wú)顯著纖維化患者比較接受聚乙二醇干擾素-2b治療的不良反應(yīng)。乏力、納差和血小板減少更常見于較嚴(yán)重肝纖維化組（P5倍ULN），但并沒(méi)有出現(xiàn)肝臟失代償。有幾項(xiàng)研究提示，聚乙二醇干擾素治療的乙型肝炎患者的不良反應(yīng)較丙型肝炎患者少見和輕微。盡管沒(méi)有對(duì)兩組人群作直接比較，但對(duì)來(lái)自2個(gè)3期聚乙二醇干擾素-2a治療乙型肝炎臨床試驗(yàn)和5個(gè)3期丙型肝炎的臨床研究的薈萃分析數(shù)據(jù)支持這種不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度存在差異。在劑

22、量和療程相同情況下，乙型肝炎患者的總嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較丙型肝炎少（4-5%比7-16%）、因不能耐受而停藥的患者比例也較丙型肝炎患者少（6-8%比17-33%）、抑郁癥發(fā)生率也較丙型肝炎少（4%比22%，P0.001）。這種差異與種族和人種無(wú)關(guān)，與觀察到的乙型肝炎患者終生抑郁癥發(fā)病率低于丙型肝炎的結(jié)果相一致。這些薈萃數(shù)據(jù)也證實(shí)乙型肝炎組在基線時(shí)和治療中SF-36問(wèn)卷中體格得分更高。已經(jīng)推薦聚乙二醇干擾素作為慢性乙型肝炎的一線治療。從年齡和是否合并其他疾病的角度考慮，年輕又無(wú)其他重大疾病的患者更適合干擾素治療。聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的大型注冊(cè)試驗(yàn)并未報(bào)道不同年齡組、有抑郁病史和其他疾病

23、患者的劑量調(diào)整和早期停藥情況，但仍有可能是年輕患者和無(wú)其他重大疾病（如冠脈或腦血管疾病、腎功能不全、未有效控制的自身免疫性疾病）患者最適宜的治療。4.個(gè)體化治療及相關(guān)熱點(diǎn)已經(jīng)證實(shí)聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎有效，其主要優(yōu)點(diǎn)是可誘導(dǎo)患者出現(xiàn)包括血清HBsAg清除在內(nèi)的更高質(zhì)量應(yīng)答，而且相對(duì)較短的固定療程。但由于多種不良反應(yīng)和注射等不便，目前臨床應(yīng)用還不夠廣泛。許多研究數(shù)據(jù)支持干擾素可作為HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者的一線治療選擇。應(yīng)當(dāng)重視選擇合適患者使用干擾素治療。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮患者治療前的HBV DNA和ALT水平，以及安全性等因素來(lái)決定是否使用干擾素，并參考各種因素對(duì)具體的患者實(shí)施個(gè)體化治療。可以根據(jù)患者的基因分型來(lái)幫助評(píng)估應(yīng)答。基因A型的HBeAg陽(yáng)性患者更有可能獲得持久病毒學(xué)應(yīng)答和HBsAg清除，基因D型患者則最為少見。個(gè)體化治療中的熱點(diǎn)之一是療程問(wèn)題。尚不清楚已經(jīng)批準(zhǔn)的48周療程是否對(duì)所有慢性乙型肝炎都合適。一組比較病例研究結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素-2a治療24周和48周患者的HBeAg血清換轉(zhuǎn)率分別為33%和32%。因此，需要有合適的臨床試驗(yàn)，根據(jù)基因型、基線ALT和HBV DNA分層來(lái)比較24周到48周的療效。有研究提示，基因A型和基因B型的HBeAg陽(yáng)性患者接受治療后的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBsAg清除率較高。因此，需要一個(gè)臨床研究來(lái)比較聚乙