1、鹽酸帕洛諾司瓊立題目的與依據(jù)3.1鹽酸帕洛諾司瓊概述鹽酸帕洛諾司瓊是一種新型高選擇性、高親和性的 5-HT 3受體拮抗劑 , 臨床上用于 中到重度致吐性化療藥物引起的急性和延遲性惡心和嘔吐 。 鹽酸 帕洛諾司瓊及其注射液劑型由瑞士 Helsinn Healthcare公司研制開發(fā), 于 2003年 7月首次在美國上市 時間 ,商品名為 Aloxi ,其主要特點是療效高、毒副 作用小、半衰期長 、用藥劑量小。3.2國內外研究或生產使用情況3.2.1鹽酸帕洛諾司瓊的研究進程鹽酸帕洛諾司瓊由美國 Syntex 公司(現(xiàn)屬瑞士羅氏生物技術公司 Berger, J等人在 1991年合成, 羅氏生物技術公

2、司將開發(fā)和上市鹽酸帕洛諾司 瓊的權利以及鹽酸帕洛諾司瓊的全球專利轉讓給了瑞士的 Helsinn 公司。 1996年, Helsinn Healthcare公司研發(fā)的鹽酸帕洛諾司瓊在進行 II 期臨床時 因故擱淺, 2001年, Helsinn 公司將美國和加拿大的獨占權和地區(qū)銷售權授 予了 MGI 制藥公司并和美國 MGI 公司結成合作伙伴繼續(xù)對鹽酸帕洛諾司瓊 的臨床研究。 2000年 4月起, 在北美和歐洲的 130多個醫(yī)療中心進行了鹽酸 帕洛諾司瓊用于治療化療誘導惡心和嘔吐的 III 期臨床, 有 1800多名癌癥患 者參加。該試驗比較了靜注鹽酸帕洛諾司瓊和應用當前市場上銷售的 5-HT

3、3受體拮抗劑的效果, 2002年中, Helsinn 和 MGI Pharma 公司宣布鹽酸帕洛 諾司瓊的核心 III 期臨床試驗完成,并開始進行數(shù)據(jù)分析工作。 III 期臨床先 導試驗結果的初步分析顯示鹽酸帕洛諾司瓊比現(xiàn)在市售的 5-HT 3受體拮抗劑效果更好。2002年第三季度,兩公司依據(jù)從 3個隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期臨 床中得到的數(shù)據(jù)向美國 FDA 提出申請將鹽酸帕洛諾司瓊用于治療化療誘發(fā) 的惡心和嘔吐, 2003年 7月, 鹽酸帕洛諾司瓊靜脈注射劑型在美國獲得批準, 商品名為 Aloxi ,同年 9月在美國首次上市。3.2.2國外使用情況在美國, 鹽酸帕洛諾司瓊由 MGI

4、公司以 Aloxi 為商品名進行銷售, 鹽酸 帕洛諾司瓊上市后第二季度就被衛(wèi)生界人士和 癌癥患者廣泛接受, 約有 17.5萬個劑量被應用,很快成為預防惡心和嘔吐的首選藥,本品上市當年即贏得 了 970萬美圓的銷售額,建立了 12.5萬人的患者群, 2004年一季度創(chuàng)下了 1860萬美圓的銷售額,占據(jù)了 MGI 公司一季度銷售額的 69%。目前, 鹽酸帕洛諾司瓊 已列入了美國國家綜合癌癥網(wǎng)的止吐臨床實踐 指導方針中,還被推薦 1次 /日用于保護接受重度致吐性化療的患者。 來自美國有價證券法官席的分析師們預計, 鹽酸帕洛諾司瓊 的銷售額到 2005年將達到約 2.5億美元的銷售額, 到 2007年

5、 鹽酸帕洛諾司瓊 將獲得 38%的止吐藥市場份額,銷售額將超過 5億美元。鹽酸帕洛諾司瓊已經在世界范圍內展開了廣泛的研究, 在意大利和西班 牙由 Italfamaco 公司以商品名 Onicit 上市銷售; 在韓國, 該產品將由 CJ Corp公司銷售,而日本 Taiho 制藥公司則獲得本品在日本的開發(fā)和銷售權。 3.2.3國內研究情況鹽酸帕洛諾司瓊因為其獨特的特點也被國內制藥企業(yè)進行了深入的研 究,根據(jù)檢索中國食品藥品監(jiān)督管理局的網(wǎng)上受理信息,國內已經有四家企業(yè)研制并申報的鹽酸帕洛諾司瓊及其制劑得到了中國食品藥品監(jiān)督管理局 的受理,分別是山東齊魯制藥公司、成都恒創(chuàng)高新技術開發(fā)有限公司、常州

6、四藥制藥有限公司、杭州容立醫(yī)藥科技有限公司。而且,國內對鹽酸帕洛諾 司瓊的研究比國外更加透徹, 杭州容立醫(yī)藥科技有限公司和常州四藥制藥有 限公司經過深入的研究, 成功研制出了鹽酸帕洛諾司瓊的注射用粉針劑型并 向中國食品藥品監(jiān)督管理局提出了新藥臨床研究申請。3.3創(chuàng)新性、可行性分析3.3.1化療嘔吐的機理大部分病人在使用化療藥物時都會引起不同程度的惡心和嘔吐 , 臨床上 大約有 70%的腫瘤患者需要化療, 而 85%的病人會因為應用化療藥物而引發(fā) 嘔吐。嚴重的惡心、嘔吐會使患者對以后的化療望而生畏,甚至出現(xiàn)不愿或 放棄進一步治療的念頭,使化療無法繼續(xù)。 化療引起的惡心、嘔吐是癌癥患 者最為恐懼的

7、不良反應, 對惡心、 嘔吐控制不足會產生一系列相關的并發(fā)癥。 化療引起的惡心、嘔吐分為急性反應、延遲性反應和預期性反應三類。 經過臨床研究,化療引起嘔吐主要有兩種機理:其一是化療藥刺激胃腸 道尤其是從胃到回腸的 嗜鉻細胞 釋放大量的 5-HT ,與 5-HT 3受體結合產生 神經沖動由迷走神經和交感神經傳入嘔吐中樞導致嘔吐; 另一途徑是抗癌藥 及其代謝物質刺激位于第四腦室后區(qū)的化學感受器激發(fā)區(qū)導致嘔吐的產生。 5-羥色胺 (5-Hydroxytryptamine, 5-HT 結構為一種吲哚乙胺,廣泛存在 于自然界,同時亦是人體內重要的神經介質之一,與精神活動特別是情感活 動關系密切。同時 5-

8、HT 參與許多重要的生理過程,控制食欲、體溫、血壓、 睡眠、嗜好、痛覺、嘔吐等感受。其中 5-HT 3受體主要分布在感覺、迷走和腸內神經,特別是延髓嘔吐中樞和延腦最后區(qū) (化學催吐區(qū) ,受體由鈉 -鉀離 子通道調控。 5-HT 3受體參與嘔吐反射,激動后所引起嘔吐,尤對癌癥化療 刺激最為敏感,由于順鉑等藥物進入血管,其代謝產物 5-羥基吲哚乙酸 (5-HIAA在尿液中蓄積 , 刺激小腸黏膜內的嗜鉻細胞釋放 5-HT, 激活小腸內的 大量 5-HT 3受體 , 使迷走傳入神經興奮 , 該刺激通過化學催吐感應區(qū) (CTZ傳導 到延髓的嘔吐中樞, 活化腦干受體 , 并由嘔吐中樞將傳出信號經迷走傳出神

9、經 傳遞到胃腸、呼吸、胸、腹部肌肉等靶位 , 引起嘔吐反射。 5HT 3受體拮抗劑 類藥物就是針對這一途徑而研究發(fā)展起來的,這類藥物能競爭性地與 5HT 3受體結合,在化療藥物引起的 5HT 來到之前,與 5HT 3受體實現(xiàn)了廣泛而又 穩(wěn)固的結合,化療所導致的惡心、嘔吐便不會發(fā)生和出現(xiàn),如果再合并使用 地塞米松, 有效率大多都在 90%以上。 屬于這一類的藥物已在臨床使用多年, 包括昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊等。研究證明, 5-HT 3受體拮抗劑在防 治化療所致急性嘔吐方面有效率高、耐受性好,作用機理明確,因此目前被 大多數(shù)醫(yī)生作為治療急性嘔吐的常用藥物,但現(xiàn)在臨床上應用的 5-HT 3受體

10、 拮抗劑類均存在半衰期短,臨床應用不方便的缺點。第二條作用途徑的關鍵體是 P 物質, P 物質是研究新的止吐藥物的靶點。 P 物質與 5-HT 共存于 胃腸嗜鉻細胞中,動物神經節(jié)中迷走神經胞體含有 P 物質免疫反應樣物質, 人體腹部迷走神經的傳入軸突中也發(fā)現(xiàn)有 P 物質免疫 反應樣物質。腦內孤束核有較多的 5-HT 3受體結合點,同時它又含有 P 物質 的迷走神經傳入纖維的控制。 P 物質及其免疫反應樣物質存在于腦干中與嘔 吐有關的兩個重要部位,即孤束核和最后區(qū)。由于嗜鉻細胞、迷走神經、孤 束核、最后區(qū)均是化療嘔吐產生的關鍵部位,因而 P 物質可能參與嘔吐。針對這條作用途徑的研究發(fā)展了 NK

11、1受體拮抗劑, NK 1受體拮抗劑通過 抑制 P 物質起作用。現(xiàn)在對本類藥物的研究較多,但由于發(fā)展較晚,研究還 不夠完善和透徹,到現(xiàn)在只有一種此類藥物獲得批準,此類藥物在人體內詳 盡的藥理作用尤其是毒副作用等問題還不清楚,有待進一步的研究。3.3.2 用于癌癥化療后嘔吐藥物的研究進展隨著化療廣泛應用于癌癥患者, 治療癌癥化療引起的惡心和嘔吐用藥也 進行了較大的發(fā)展, 已有多種藥物用于化療引起的惡心、嘔吐的控制,主要 有:吩噻嗪類 、 多巴胺拮抗劑和 皮質類固醇類與 5-HT 3受體抑制劑 等 ,這些 藥物合用效果更好。順鉑是一種臨床評價較高的癌癥化療用藥,廣泛用于多種癌癥的治療, 但順鉑等藥物

12、進入血管, 其代謝產物 5-羥基吲哚乙酸 (5-HIAA在尿液中蓄積 , 刺激小腸黏膜內的嗜鉻細胞釋放 5-HT, 激活小腸內的大量 5-HT 3受體 , 使迷走 傳入神經興奮 , 該刺激通過化學催吐感應區(qū) (CTZ傳導到延髓的嘔吐中樞,活 化腦干受體 , 并由嘔吐中樞將傳出信號經迷走傳出神經傳遞到胃腸、 呼吸、 胸、 腹部肌肉等靶位 , 引起嘔吐反射,所以順鉑同時也是一種高致吐性的化療藥 物,自從順鉑應用于腫瘤臨床治療之后,現(xiàn)有的止吐藥已經不能滿足臨床的 需要,發(fā)展作用更強的惡心、嘔吐控制用藥勢在必行。雖然臨床上有大量的藥物用于癌癥化療后嘔吐的治療, 但近年來的研究 表明, 5-HT 和 P

13、 物質是參與化療嘔吐的兩種關鍵物質, 分別作用于這兩個靶點的 5-HT 3受體拮抗劑和神經激肽 1(NK 1受體拮抗劑是兩種療效好,毒副作用少的 抗嘔吐藥物。3.3.2.1 5-HT3受體拮抗劑5-HT 是介導化療嘔吐的神經遞質,通過 5-HT 3受體在中樞和外圍起作用。 預先用 5-HT 3受體拮抗劑可以預防雪貂由順鉑化療所引起的嘔吐;在人類注射順 鉑后出現(xiàn)嘔吐和尿中 5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA , 5-HT 的主要代謝產物升高相 平行, 5-HIAA 在順鉑化療后 6h 達到峰值,其后 24小時逐漸下降至治療前水平。 注射順鉑后 2-8小時尿中大量增加的 5-HIAA 代表著從胃腸嗜鉻

14、細胞中釋放的 5-HT 數(shù)量。 5-HT 與傳入神經 (主要是迷走神經和大的內臟神經 上的 5-HT 3受體 結合,產生沖動并傳遞到嘔吐中樞、化學感覺器激發(fā)區(qū)或兩者兼有,導致嘔吐產 生。 切除雪貂雙側迷走神經和部分大的內臟神經纖維可以防止由順鉑引起的嘔吐。 中樞注射 5-HT 有輕微的致吐作用, 并且 5-HT 代謝迅速, 因此由胃腸道釋放 5-HT 經血循環(huán)到中樞的可能性很小,可能是最后區(qū)的軟腦膜在化療藥物和迷走神經沖 動下產生 5-HT 與 5-HT 3受體結合,同時產生嘔吐。 5-HT 可能同時需要其他神經 遞質協(xié)同。不同化療藥物的機制可能有所差別, Cubeddu 認為順鉑、 氮芥、達

15、卡 巴嗪導致 胃腸嗜鉻細胞釋放 5-HT 產生嘔吐,這類嘔吐對 5-HT 3受體拮抗劑敏感; 而 環(huán)磷酰胺導致 5-HT 增高則可能源于中樞神經系統(tǒng)或腸道的 5-HT 神經元。 延遲性嘔吐則可能并不是由于 嗜鉻細胞釋放 5-HT 而傳遞, 可能有其他的作用機 制。5-HT 3受體拮抗劑進入人體后能迅速吸收并穿過血腦屏障,其代謝是通過細 胞色素 P450系統(tǒng)的各亞型,排泄主要是通過尿液。健康受試者服用昂丹司瓊和格 拉司瓊的半衰期為 3-4個小時,托烷司瓊和羥多拉司瓊的半衰期為 7-10個小時, 而鹽酸雷莫司瓊和鹽酸帕洛諾司瓊給藥后的半衰期更是長達 40多個小時。 5-HT 3受體拮抗劑能高度特異

16、性的結合 5-HT 3受體,而對其他受體只有微弱作用。 5-HT 3受體包括 5-HT 3A 和 5-HT 3B , 5-HT 3受體拮抗劑可與這兩類受體結合,研究發(fā)現(xiàn)5-HT 3B 純合子基因起動區(qū) 100-102位 AAG 缺失變異的病人更易出現(xiàn)嘔吐,這可 能是部分病人嘔吐治療失敗的原因。 5-HT 3受體拮抗劑與 5-HT 競爭 5-HT 3受體, 同時在胃腸道和中樞發(fā)揮作用。第一個應用于臨床的 5-HT 3受體拮抗劑是昂丹司瓊,其在臨床上使用已經 20多年,對發(fā)生在化療后最初 24小時的急性嘔吐有效,對于化療前 24小時的先 期嘔吐無效,對于化療后 2-5天的延遲性嘔吐作用相當?shù)汀?5

17、-HT 3受體拮抗劑也用 于放療和手術后嘔吐,與 皮質類固醇合用可以提高療效。研究發(fā)現(xiàn), 5-HT 3受 體拮抗劑對延遲性嘔吐作用相當?shù)偷脑蚩赡芘c藥物的半衰期有關。5-HT 3受體拮抗劑的耐受性好,副作用小。頭痛、眩暈、便秘和腹瀉是最常 見的副作用,但發(fā)作輕微且易于控制,血流動力學改變和錐體外系癥狀不常見, 心電圖改變如 QT 間期間斷延長也很少見。現(xiàn)在在世界上被批準應用的 5-HT 3受體拮抗劑有:昂丹司瓊、格拉司瓊、 托烷司瓊、多拉司瓊、雷莫司瓊和帕洛諾司瓊。3.3.2.2 NK1受體拮抗劑NK 1受體拮抗劑是最近發(fā)展起來的止吐劑,能特異性地阻滯 NK 1受體, 而 NK 1受體不但參與

18、急性嘔吐而且也參與延遲性嘔吐。其第一個代表藥物 aprepitant 于 2003年 4月獲得 FDA 批準,是第一個獲得批準的該類藥物。 NK 1受體拮抗劑的止吐作用通過 P 物質來進行的。 對狗和雪貂的研究發(fā) 現(xiàn),全身注射 P 物質可致嘔吐。麻醉雪貂后在延髓最后區(qū)應用 P 物質可導致潛伏 期為 30秒的干嘔; 對雪貂用辣椒素類似物皮下注射能明顯減少由外周刺激所引起 的嘔吐反射,其機制可能是使嘔吐中樞通路上的 P 物質消耗怠盡; P 物質存在于 胃腸迷走神經傳入纖維和腦干嘔吐環(huán)路,靜脈注射 P 物質引起嘔吐,應用 NK 1受體拮抗劑可阻斷細胞毒性化療藥物所致的嘔吐, 提示 P 物質很可能是致

19、吐內 源性配體。NK 1受體拮抗劑 (如 aprepitant 對 NK 1受體有很強的親和力, 而對 NK 2受體和 NK 3受體作用弱。 NK 1受體拮抗劑需進入 CNS 才能發(fā)揮作用,可能 在 孤束核、嘔吐中樞和迷走神經背側運動核起作用。 NK 1受體拮抗劑有廣泛的 止吐作用,其不但對順鉑引起的急性嘔吐有效,而且對延遲性嘔吐也有效。 在以大鼠異食癥為嘔吐指標的研究中, NK 1受體拮抗劑 HSP-117和 昂丹司瓊 對急性嘔吐均有效, 而對延遲性嘔吐只有 HSP-117有效。 因而 Saeki 等認為 NK 1受體拮抗劑不但與 5-HT 3受體一樣參與急性嘔吐,而且與延遲性嘔吐有關。 A

20、prepitant 的 II 期臨床研究表明,在順鉑化療 7天內, aprepitant 防止嘔 吐的效果最佳,但在第一個 24小時內,應用 5-HT 3受體拮抗劑的病人嘔吐次 數(shù)更少, NK 1受體拮抗劑 的失敗多發(fā)生在化療后 8-12小時內, 而 5-HT 3受體拮抗 劑則在更長的時間內,兩者合用有協(xié)同作用。因此,化療嘔吐可能有不同的機制:化療后 8-12小時由 5-HT 介導,之后由 P 物質與 NK 1受體結合產生。臨床實驗表明, NK 1受體拮抗劑對化療引起的急性惡心和嘔吐與 5-HT 3受體拮抗劑相同或略差,對延遲性嘔吐作用優(yōu)于 5-HT 3受體拮抗劑。 Aprepitant 的

21、III 期臨床研究表明, 對高劑量的順鉑為基礎的化療, 口服 Aprepitant 加 昂 丹司瓊和地塞米松對急性和延遲性嘔吐均優(yōu)于 Aprepitant 加 地塞米松和昂丹司瓊 加地塞米松,且耐受性好。3.3.3 鹽酸帕洛諾司瓊的優(yōu)勢與特點3.3.3.1 鹽酸帕洛諾司瓊與其他 5-HT 3受體拮抗劑的臨床比較一項旨在比較鹽酸帕洛諾司瓊與昂丹司瓊的有效性和安全性的多中心、雙盲、對照研究中, 570例癌癥化療者于化療前 30min 分別靜注帕洛諾司 瓊 0.250.75mg 或昂丹司瓊 32mg/d,觀察急性期 (24h或延遲期 (5d內 控制 胃腸反應的療效。在 563例完成臨床評價的患者中,

22、兩藥對急性期反應的完 全控制率為 81%和 68.6%(P<0.0=;對延遲期反應的完全控制率為 74.1%和 55.1%,且耐受性均好。格拉司瓊的控制率與昂丹司瓊類似,多拉司瓊較 低,分別為 64%和 46.8%,而單用托烷司瓊的有效率為 46%-80%。鹽酸帕洛諾司瓊與現(xiàn)在臨床上大量應用的其他 5-HT 3受體拮抗劑相比具有以 下突出優(yōu)點:(1半衰期長:鹽酸帕洛諾司瓊的平均半衰期為 40小時,昂丹司瓊和格拉 司瓊的半衰期為 3-4個小時,托烷司瓊和多拉司瓊的半衰期為 7-10個小時。 148例于順鉑化療后嘔吐者應用 310g/kg鹽酸帕洛諾司瓊 表現(xiàn)出作用持續(xù)時 間長和血漿半衰期長

23、, 由于半衰期長, 鹽酸帕洛諾司瓊 在給藥 7d 內無需再給 藥。基于此特點,鹽酸帕洛諾司瓊對延遲性嘔吐依然具有很好的療效,鹽 酸帕洛諾司瓊是唯一獲得批準用于延遲性嘔吐的 5-HT 3受體拮抗劑。(2對 5-HT 3受體有良好的親和力:鹽酸帕洛諾司瓊與 5-HT 3受體的親和 力幾乎是其他 5-HT 3受體的 100倍。(3療效高,毒副作用小 :美國 NCCN 的臨床指南推薦鹽酸帕洛諾司瓊作為 中到重度致吐性化療的首選藥物, NCCN 同時推薦鹽酸帕洛諾司瓊一日一次給藥, 用于預防高度致吐性化療引起的惡心和嘔吐。(4劑量小:鹽酸帕洛諾司瓊的臨床應用劑量為 0.25mg /5ml,遠遠小于其 他

24、 5-HT 3抑制劑的用量,所以對原料藥生產條件要求不高。(5 給藥方便:現(xiàn)在臨床上應用的 5-HT 3受體拮抗劑都需要在不同的階段給藥:化療前在腫瘤診所靜脈給藥和化療后由患者帶回家口服,而作為長效注射 劑的鹽酸帕洛諾司瓊消除了緊接著口服給藥的必要,可以改善患者的順從性。 3.3.3.2 鹽酸帕洛諾司瓊與 NK 1受體拮抗劑的比較5-HT 3受體拮抗劑與 NK 1受體拮抗劑是兩種作用于嘔吐不同關鍵部位的藥 物。 2003年, 美國 FDA 批準了第一個用于延遲性嘔吐的 5-HT 3受體拮抗劑鹽 酸帕洛諾司瓊和第一個 NK 1受體拮抗劑 Aprepitant ,它們的作用機制不同,因 而各有特點。(1作用機制 :鹽酸帕洛諾司瓊是新的 5-HT 3受體拮抗劑,其與 5-HT 競 爭性地作用于 5-HT 3受體, 從而阻斷嘔吐。 對這一作用機制的研究已經有 20多年, 已經有多個同類藥物在臨床上應用,多年的臨床應用表明該類藥物有效率高,毒 副作用小。 Aprepitant 屬于 NK 1受體拮抗劑,其通過抑制 P 物質作用于 NK 1受體, 從而阻斷嘔吐。對這一機制的研究還不夠 完善和