1、改進胃食管反流病的處理-循證治療策略美國胃腸病學會共識意見2002年11月Improving the management of GERD-evidence-based therapeutic strategiesConsensus Development Pane，Consensus Opinion in GastroenterologyAmerican Gastroenterological Association 一、引言為了對胃食管反流病(GERD)的臨床證據進行綜合評估和對診斷、治療中的爭議作出應答，八位對GERD和GERD相關疾病治療和調查很有研究的臨床胃腸病專家被召集在一起組成專

2、門小組。這一小組的產生反映了增長中的認識，即專家有責任將最新的相關準確指南傳輸給同行。專家小組認明了下列最迫切需要教學的領域：在GERD處理中非處方藥治療起什么作用？Barrett 食管病人發生腺癌的危險性有多大？胃底折疊術對術后對進一步內科治療需求有何影響？是否影響食管腺癌發生的危險性？GERD病人何時需要進行轉診、內鏡檢查或手術？GERD內鏡治療有效的證據是什么？不同質子泵抑制劑的療效是否存在重要的臨床差異？GERD與食管外肺部癥狀有什么關系？ 該專門小組遵從和評估了現有證據，取得了可被同行和公眾共享的推薦共識。二、胃食管反流病的特征GERD是高流行率的胃腸道疾病，是臨床實踐中遇到的最常見

3、疾病之一。GERD的診斷是根據胃和十二指腸內容物反流入食管引起多種癥狀和體征的聯合臨床表現。燒心是GERD的最主要癥狀，其他表現包括反酸和吞咽困難。一些GERD病人可無癥狀，而另一些可有非典型的癥狀，包括心絞痛樣疼痛或呼吸道癥狀。雖然暫時或偶爾燒心很常見，但GERD病人有頻發、反復和長期的反流癥狀，通常發生在夜間。(一)病理生理學有短暫燒心(如餐后)的個體與GERD病人間的病理生理學基礎差異尚不清楚。反流的發生可由于下食管括約肌(LES)短暫松弛、LES壓力降低而致自發性反流或腹壓的增加。健康個體平均LES壓力稍高于GERD病人，但僅根據LES壓力不足以預測GERD。反流物清除(食管蠕動)和酸

4、抵抗(唾液pH、食管上皮、碳酸氫鹽分泌)是重要因素，胃液特性和產生的胃液量也被認為在GERD的發病機制中起作用。與反流有關的外源性因素包括飲食、吸煙和某些藥物。GERD的并發癥有多種，包括糜爛性食管炎、食管狹窄、食管潰瘍、Barrett食管(食管腸化生)、肺吸入和食管腺癌。(二)疾病的負擔GERD可發生于所有年齡的人，雖然中老年人最常就醫。一些并發癥的發生率因性別、種族不同而有差異。例如與女人相比，男人食管炎的發病率高1倍，Barrett食管高10倍以上。與非白種人相比，白種人Barrett食管和食管癌的發病率高數倍。GERD的流行病學評估用燒心作為測量標志。1976年在美國健康成人進行的橫斷

5、性調查顯示，7% 的個體每天有燒心，14%每周有燒心，15%每月有燒心。孕婦的燒心率最高。GERD癥狀人群研究的系統性綜述顯示，燒心和/或反流的發生率為10%-48%。近來的調查表明，在美國大約六千一百萬以上的人每月至少有一次燒心。進一步證據表明，大約一千八百萬人每周至少服用2次治療消化不良的藥物。2000年調查1000例每周至少有1次燒心癥狀的成人表明，65%白天和夜間均有燒心。(三)生活質量GERD對健康相關生活質量(HR-QOL)有顯著的負面影響。GERD病人常訴說有睡眠、工作和社會活動的干擾。在一項至少有3個月癥狀的研究中，通過測量胃腸癥狀、一般康樂、總體健康、活力和抑郁等指標，顯示了

6、低基線水平的HR-QOL。 在近來一項533例有6個月GERD癥狀的研究中，GERD病人的精神康樂比糖尿病或高血壓病人更差。在上述兩項研究中，成功治療后HR-QOL得到很大改善。(四)診斷完整而準確的病史是GERD診斷的基礎。雖然在大多數病人中，癥狀(燒心、反酸)可為診斷提供基礎，但在一些病人中GERD癥狀必須與胃部疾病、食管感染性或運動性疾病、膽道疾病所致的癥狀鑒別。有相應病史和臨床表現者需及早考慮冠狀動脈疾病。一般如果病史很典型, 經驗性治療后癥狀減輕就足以作出GERD診斷。食管鋇劑造影可顯示反流( 表1)。需注意的是，吞鋇后無反流證據并不能排除GERD, 有反流存在也不能確立診斷。食管2

7、4小時動態pH檢測能紀錄到pH值4，將此pH值與癥狀聯系, 就能夠確定癥狀的原因。另一確立癥狀與反流關系的方法是Bernstein試驗。將生理鹽水滴入食管中段，然后改成0.1N的鹽酸。如果酸暴露后4-5分鐘出現不適，而改成生理鹽水后癥狀迅速減輕，則提示反流是胸痛的病因。雖然食管鋇劑造影可顯示食管狹窄或深的潰瘍，但這一檢查方法對糜爛不敏感。內鏡檢查可以發現GERD常見的表淺潰瘍和糜爛。內鏡觀察到的其他表現如充血、水腫、脆性主觀性太大，不能用于GERD的診斷。大約半數GERD病人的食管肉眼觀察正常。LES壓力測定作為診斷GERD的試驗是不敏感的，不到25% 的GERD病人有低靜息壓( 10 mmH

8、g)。食管壓力測定僅被用于放置動態pH測定探頭和指導手術。(五)GERD的治療治療目的是解除、預防癥狀和并發癥。治療包括內科、外科和內鏡治療，具體措施有調整生活方式、提高胃pH、增加食管清除、減少胃內容物、增加胃排空和在一些病人中增加LES張力。根據專家的意見，調整生活方式較少有效，可能因為到專家處就診時，病情已較重，病人已有了治療體驗。病人的準備狀況是治療成功的一個重要因素，尋求GERD癥狀治療的個體有作更積極診治的準備。全科醫生在幫助病人用最恰當的方法處理GERD或GERD相關癥狀方面起關鍵作用。表1. GERD診斷的評估證明反流:食管鋇餐檢查24 小時動態pH試驗確定GERD是癥狀的病因

9、:Bernstein 試驗與癥狀相聯系的24 小時pH試驗食管損傷:食管鋇餐檢查內鏡檢查三、用非處方藥治療輕-中度癥狀GERD病人的效果證據常用于GERD治療的非處方藥包括抗酸劑、海藻酸鹽/抗酸劑聯合制劑、H2-受體拮抗劑(H2-RAs)、H2-RA/抗酸劑聯合制劑。為了評估這些治療方案的療效，對隨機、安慰劑作對照的臨床試驗進行了復審，核查了臨床觀察的終結點(如GERD或GERD相關征像)。只報道生理性或中間性終結點如胃pH、胃酸分泌的研究被排除。(一)抗酸劑對抗酸劑療效進行評估的臨床試驗很少。有3項隨機、雙盲、安慰劑作對照的臨床試驗評估了抗酸劑。其中的一項提示抗酸劑有效；而另兩項與安慰劑相比

10、，抗酸劑在燒心嚴重度和頻度方面未能改善總積分和反流。這些研究樣本較小，且其結果不是意圖治療分析(ITT)。近來進行的一項隨機、安慰劑作對照的1640例病人的臨床試驗克服了上述研究的不足，這項研究比較了H2-RA/抗酸劑聯合制劑治療與單一法莫替丁或抗酸劑治療。在這一研究中，接受抗酸劑治療組總的癥狀改善情況顯著優于安慰劑組。 (二)海藻酸鹽/抗酸劑聯合制劑海藻酸鹽與低劑量抗酸劑聯合治療的研究結果表明，其與安慰劑相比可顯著改善輕-中度GERD的癥狀。臨床研究表明，海藻酸鹽加抗酸劑的積極治療在減輕GERD癥狀如燒心、疼痛和預防燒心和愈合食管炎方面優于安慰劑。更多研究對海藻酸鹽抗酸劑聯合治療與單一抗酸劑

11、或安慰劑治療進行比較，無研究顯示海藻酸鹽/抗酸劑聯合優于抗酸劑。 (三)H2-受體拮抗劑非處方藥(OTC)H2-RAs臨床試驗調查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的療效。至少10項設計良好的臨床試驗結果表明，H2-RAs對改善輕-中度GERD癥狀的療效顯著優于安慰劑。H2-RA每日1次或2次口服，療程4周證明是有效的。此外，H2-RA于餐前30-60min口服預防餐后癥狀優于安慰劑。H2-RA可使50%-70%的病人癥狀顯著改善。一般，等效量H2-RAs之間的療效差異很小。H2-RAs臨床試驗的質量高于抗酸劑或海藻酸鹽/抗酸劑試驗。研究包括了大樣本病例，采用了設計良好的臨床終結點。與其

12、他OTC藥物試驗一樣，安慰劑效應很明顯，但由于統計學勢力的增加和研究質量的提高，H2-RAs試驗的結果提供了有力證據。這些結果提示，與安慰劑相比，H2-RAs可有效治療定時的燒心和餐后燒心。盡管OTCH2-RAs與安慰劑相比在統計學上有顯著差異，但這些研究有一些限制。觀察到的癥狀改善率僅是中等度(60%-70%)；在多數研究中，不清楚是否存在糜爛性食管炎。因為糜爛性食管炎與癥狀復發相關需重要考慮。H2-RA用于正常劑量H2-RA或質子泵抑制劑(PPI)治療病人“酸突破癥狀”也缺乏特別研究。最后，所有這些抗酸劑和H2-RA的研究均為短療程試驗(4周), 這些藥物已被批準短期應用，但GERD是一種

13、慢性病。FACT研究(見下)以其大樣本、療效高而與上述研究形成差別。例如在H2-RA組，72%的病人有很好/良好的療效。(四)H2-RA/抗酸劑聯合制劑與單一H2-RA或抗酸劑治療這一近來的臨床對照研究評估了1640例病人，隨機接受法莫替丁10mg/抗酸劑聯合的片劑(famotidine/antacid combination tablet，FACT)的病人410例，單一法莫替丁治療411例，單一抗酸劑治療411例，安慰劑治療115例。醫生指示病人有餐后燒心癥狀時，服用分配的藥物，并在1小時內每隔5分鐘紀錄一次燒心癥狀改善的情況，然后每隔1小時紀錄1次至8小時。有效的結果是根據6281次燒心發

14、作，90%的燒心發生于清醒時(7:00-23:00)。FACT組癥狀改善顯著快于法莫替丁組(P=0.001; OR=1.42; 95% CI=1.17-1.73)或安慰劑組 (P0.001; OR=1.59; 95%CI=1.31-1.94), 但與抗酸劑組相比差異無顯著性。FACT治療與其他治療相比有顯著的更長時間的癥狀改善(與H2-RA相比，P0.05; 與抗酸劑或安慰劑相比，P60%。對癌發生資料進行的復審不支持采用手術治療預防食管腺癌。最近流行病學資料提示，手術治療病人的癌癥發生率與未手術病人相同。在無并發癥的GERD中，胃底折疊術的死亡率和病殘率顯著高于發生腺癌的危險性?；谖ｋU性/

15、益處平衡，不推薦用手術治療來免除內科治療或減少腺癌發生。外科手術可作為某些特定GERD病人的替代治療方案，但需要協同努力對內科醫生作有關腹腔鏡下胃底折疊術的潛在好處和危險的教學。應告知病人不能期望他們將來不再需要內科治療或無GERD癥狀。預期發生癌癥的危險可促使GERD病人尋求外科手術，但“預防癌癥”并非是手術治療可接受的一項指征。六、轉診進行內鏡檢查、會診和抗反流手術幾個共識小組已提出了GERD推薦內鏡檢查的指征(表4)。多數指南建議，長期反流或藥物治療失敗時應用內鏡檢查評估食管粘膜。內鏡檢查在基層診療中心的作用有三方面：1)評價癥狀存在和嚴重程度；2)確定與GERD嚴重程度相適應的治療；3

16、)確立預后。有幾項研究評估了內鏡檢查在發現和評價疾病中的應用。雖然這些資料存在矛盾，但總的結論是癥狀不能預測糜爛性食管炎，半數有GERD癥狀的病人上消化道內鏡檢查(EGD)結果陰性。在一組從46名內鏡醫師獲得的資料中，糜爛性食管炎分級與燒心嚴重程度顯著相關，但存在明顯重疊。另一項有效研究發現，燒心嚴重程度與糜爛性食管炎不相關，因為68%的病人是非糜爛性反流病。當確定與GERD嚴重程度相適合的治療作為目標時，內鏡檢查作用有限。一項轉診至專科醫生的598例GERD病人中進行的前瞻性研究顯示，EGD發現BE或糜爛性食管炎病人中74%增加藥物治療，而EGD發現正常的病人中僅35%增加藥物治療。另一項7

17、42例GERD病人的前瞻性研究顯示，在EGD后，大多數病人不考慮內鏡下發現而轉為PPI治療。應用內鏡檢查結果來確定GERD相應治療存在若干不足。雖然治愈嚴重度高的食管炎更困難，但PPIs治愈率為80%-90%。在社區中，嚴重的食管炎很少見，提示在大多數病例中內鏡評價不能提供有用的信息。治療的主要目的是緩解癥狀。由于在內鏡檢查前推薦PPI試驗治療以及非糜爛性和糜爛性反流病變的治療相同，所以內鏡檢查對治療的幫助不大。內鏡檢查對復發預后的評價問題在兩項獨立研究中(共455例)進行了研究，PPI中斷后的復發與內鏡下嚴重程度分級顯著相關。然而，這些資料應根據非糜爛性病變病人有相同復發率這一實際情況考慮，

18、兩組病人都是根據癥狀進行的治療。那些BE和腺癌高危人群(50歲白人，有長期GERD癥狀)應接受內鏡監測。一項病例-對照研究對79例BE與非BE GERD病人和因其它原因內鏡檢查的病人作了比較。結果顯示，有BE的病人發生反流癥狀年齡早于對照組，而且癥狀更嚴重，持續時間更長。一項以社區為基礎的研究發現，發生BE的幾率與癥狀的持續時間顯著相關。然而，該研究結果有限，因為確診假設的BE是依靠內鏡所見而不是組織學所見。一項在瑞典全國范圍內進行的病例-對照研究顯示，反流癥狀反復發作的病人比無癥狀病人易于發展為腺癌，且隨著癥狀的持續，病變升級的危險更大。這些研究提供的證據有力證明在長期、嚴重的癥狀和BE及腺

19、癌的發生之間的關系。然而，需要重點強調的是，大多數BE病人不會發展為癌癥。一項最近的研究顯示，在1503例切除的食管癌中，只有不到5%的病人曾診斷為BE。表4. GERD病人內鏡檢查指南美國胃腸內鏡學會(ASGE)美國胃腸病學院 (ACG)加拿大共識會議臨床提示議嚴重反流或其它疾病進一步診斷試驗，如果存在一般推薦吞咽困難經驗性治療失敗吞咽困難吞咽痛并發癥疾病的癥狀吞咽痛治療時癥狀持續/進展吞咽困難出血食管外癥狀出血體重減輕食管X線見腫塊/狹窄/潰瘍體重減輕非心源性胸痛免疫抑制病人有食管癥狀窒息4-8周治療失敗消化道出血或缺鐵性貧血胸痛一旦終生需要長期治療手術前評價有長期癥狀的選擇性病人需要持續

20、治療篩查Barrett食管GERD病人何時應轉至胃腸病醫師處診治的指導研究尚未見報道。推薦是基于?？漆t生對病人、開業醫生和健康實施系統作用的評估。建議行抗反流手術的指南不一。ACG(美國胃腸病學院)指南將抗反流手術(有經驗的外科醫師施行)作為對有良好記錄GERD的替代選擇。Genval會議指南建議抗反流手術是病人自己的選擇，前提是手術前取得患者知情同意。美國胃腸內鏡外科醫師協會(SAGES)的指南建議內科治療失敗是選擇手術的主要理由。但治療失敗可能是由于不正確的診斷。其它因素包括需要持續內科治療、增加藥物劑量、病人的年齡和治療依從性。腹腔鏡下抗反流手術的其它指征包括中斷治療后癥狀復發、大量反流

21、、并發癥(狹窄、BE)和呼吸道并發癥。對積極抗酸分泌治療后GERD癥狀仍然持續的病人，在外科治療之前應重新考慮診斷和治療。治療抵抗的GERD很少見。沒有證據能明確證明手術優于PPI治療。在一項為期5年的比較奧美拉唑治療和胃底折疊術療效的對比研究中，只有當PPI劑量增加被認為是治療失敗時，外科手術才明顯優于藥物治療。該研究缺乏以癥狀消退為基礎時PPI和外科手術之間的差異。一項最近的研究評估原先接受內科或外科治療病人的滿意度，盡管病人報告對原先的治療滿意，但大多數接受外科手術的病人仍持續用抗反流藥物。表5. 將GERD病人轉至胃腸病醫師診治的推薦內鏡檢查特殊試驗- 24hr pH - 壓力測量 -

22、 阻抗 PPI治療失敗長期治療策略一項對腹腔鏡下胃底折疊術的回顧發現了若干反映缺乏臨床知識和并發癥危險的干擾趨勢。外科手術結局的報道是選擇性的，主要來源于?？浦行暮蜕鐓^醫療的對比。該研究發現部分病人術后有并發癥，尤其是吞咽困難。胃底折疊術的長時間包裹牢固性是一個問題。目前，大約5%-10%接受手術的病人有并發癥。【轉診內鏡檢查、會診和手術：結論和推薦】由于缺乏資料和結果矛盾，關于病人是否需要和何時轉診內鏡檢查仍是一個未解決的問題。?？漆t生的責任是在內鏡檢查前起更積極的作用以及幫助作出手術和長期處理問題的決定。內鏡和/或手術的益處是否大于風險是一個值得更多注意的問題。對內科治療有應答且不擔憂其它

23、疾病的燒心病人，無證據支持采用常規內鏡檢查。當試圖從內鏡檢查尋求信息時，只有針對確定的高危人群(這些病人將從內鏡監測中受益)設計的試驗才能解決這些問題。七、內鏡下治療對GERD內科治療需求的影響經FDA批準的GERD內鏡下治療有兩種方法：射頻能量傳輸(Stretta)和內鏡下縫合。Stretta和內鏡下縫合FDA是批準其安全性，而不是批準其有效性。Stretta方法是傳輸射頻能量造成一損害灶，后者愈合形成狹窄。該方法也被設想用來干預短暫下食管括約肌松弛(tLESRs)的神經機制。Stretta療效的證據來源于一個多中心、前瞻性非對照試驗(為期12個月，包含118例長期燒心和/或反流病人)。病人

24、癥狀的平均持續時間為9.5年，88%的病人正在服用PPIs，在12個月時，118例中的94例完成隨訪。與無藥物治療時的基線相比，Stretta與燒心顯著改善相關。然而，Stretta后的癥狀和藥物治療的基線癥狀相同。與基線相比，GERD癥狀在Stretta治療后顯著消失，不依賴于藥物治療。研究結束時食管pH值4的時間顯著減少(P0.05)。精神和體格檢查發現，與沒有藥物治療的基線相比，藥物治療基線和內鏡治療的生活質量(QOL)在6個月后的改善相同。雖然這些資料提示Stretta使GERD病人改善，但這一研究存在若干不足：該試驗無對照，術后PPI應用減少，而內鏡治療后H2RA和OTC藥物治療則相

25、同；此外，這些結果不能推廣到食管炎病人，因為70%的對象是內鏡陰性病人；最后，Stretta治療的益處可能需6個月才能獲得。另一項試驗性生理學研究檢測了15例采用Stretta治療病人的療效。6個月后，與基線相比，tLESRs、pH4的時間和GERD的癥狀顯著減少。內鏡下縫合術是在遠端食管粘膜內制造一個折疊。在一項多中心試驗中，對64例病人隨機應用兩種縫合方式，6個月后進行食管壓力測量、內鏡檢查、24小時pH監測和評定癥狀嚴重性。與無藥物治療的基線相比，燒心的嚴重程度和頻率以及反流顯著改善(P0.05)，但是與有藥物治療的基線相同。與基線相比，pH4反流次數的下降在3個月時不明顯，6個月時達到

26、統計學水平。在治療后6個月，62%的病人每月控制GERD癥狀的服藥少于4次。在FDA批準的兩個方案之外，至少還有兩個未被批準的內鏡下治療正在臨床試驗中進行評估。粘膜下注射多聚甲基丙烯酸酯(PMMA)微球以增加下食管皺襞厚度。一項小樣本前瞻性試驗檢測了10例對藥物治療抵抗的GERD病人應用PMMA注射的療效。在注射后的5至11個月，10例中的7例不再需要藥物治療。GERD評分和pH4的時間顯著降低。Enteryx是另一內鏡下治療的方法，將乙烯-乙烯基-酒精注射到賁門部。在一項15例病人的非對照試驗性研究中，LES壓力、燒心評分和GERD癥狀評分與基線相比都顯著改善(P0.05)。【GERD內鏡下

27、治療：結論和推薦】目前有關GERD內鏡下治療的證據僅限于試驗性并缺乏對照的小型研究。因此，這些方法的臨床應用價值目前還不明確。內鏡下治療主要在非糜爛性食管炎病人中應用。 因為糜爛性食管炎的主要發病機制是酸清除而不是反流所決定，所以這些方法對糜爛性食管炎的治療價值可能很小。應該強調的是，盡管目前認為這些新方法是安全的，但仍需要進一步研究。目前還不能推薦內鏡下治療的應用，事實上，重要的是病人應完全了解與這些未被證明治療相關的風險。八、尋找質子泵抑制劑之間臨床療效的差異為了確定PPIs相對的臨床療效，采用兩個獨立的文獻檢索系統來鑒定比較兩個或更多PPIs在食管炎或內鏡陰性GERD中應用的隨機臨床試驗

28、。應用包括MEDLINE、EMBASE和其它數據庫，查詢了1985-2002年發表的資料。隨機對照試驗的證據顯示，PPIs在緩解糜爛性食管炎病人GERD癥狀方面優于安慰劑。標準劑量PPIs(奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑和雷貝拉唑)在糜爛性食管炎產生相同的愈合率和消退率。就愈合的時間而言，8周內埃索美拉唑(40mg/日)愈合糜爛性食管炎的療效優于奧美拉唑(20mg/日)或蘭索拉唑(30mg/日)，但這僅見于部分對照試驗中，不是一致的發現。埃索美拉唑主要在C級和D級(洛杉磯分類)糜爛性食管炎治療中的療效優于奧美拉唑或蘭索拉唑。與GERD病人長期應用PPIs相關的幾個潛在問題見表6。 對PPIs在內

29、鏡陰性GERD病人中長期應用所知甚少，在這些病人中也沒有進行PPIs比較應用的試驗。PPIs在內鏡陰性GERD病人中的療效優于安慰劑或H2RA，雖然這些藥物對癥狀緩解不如糜爛性食管炎顯著。然而，沒有理由證明PPIs在內鏡陰性病人中的療效存在差異。研究顯示PPI治療可降低血清維生素B12水平。對111例病人應用一種PPI治療(平均4.5年)進行連續的維生素B12檢測，68例治療超過5年的病人中，30%維生素B12水平顯著降低。另一項對49例平均應用奧美拉唑61個月病人的研究發現，只有其中15例合并萎縮性胃炎病人的維生素B12水平顯著降低。停用PPIs后可以見到高酸分泌。三項少量志愿者中的研究顯示

30、，基礎和最大酸分泌量增加。停用PPIs 8周后仍可以見到酸分泌增加。其中兩項研究對象幽門螺桿菌陰性，第三項研究顯示酸高分泌見于曾有幽門螺桿菌感染、已成功根除的個體。沒有證據顯示在這些研究中觀察到的酸分泌增加有重要臨床意義。表6. 可能與PPIs治療相關的問題PPI治療的潛在缺點潛在的問題注 釋缺乏內鏡陰性GERD的PPIs治療對比研究對內鏡陰性GERD效果，無優先理由相信任何一種PPI優其它PPI長期應用PPI治療導致血清維生素B12水平下降萎縮性胃炎病人中最易于發生停用PPI后可見酸分泌增加未證明有臨床意義PPI治療期間幽門螺桿菌相關胃炎分布改變伴隨胃體炎癥加重、胃竇炎癥減輕PPI治療對幽門

31、螺桿菌感染個體胃體腺萎縮的影響由于可能的標本采集誤差和研究期短而難以解釋 PPI治療可能促進腸道細菌感染僅見于一項單病例對照研究幽門螺桿菌與萎縮性胃炎相關，早期研究顯示，與接受手術個體相比，胃體腺萎縮的危險性在應用PPI治療的幽門螺桿菌感染個體中增加。一項多中心、隨機對照比較PPI治療和抗反流手術的研究顯示，萎縮性胃炎患病率兩組間相同。在一項為期3年對87例幽門螺桿菌感染病人進行隨訪的研究中，手術組和內科治療組萎縮性胃炎患病率相同。一項長期應用PPI的研究發現，盡管感染組的萎縮性胃炎發病率較高，但在有或沒有幽門螺桿菌感染的病人，萎縮性胃炎的發生隨時間延長而增加。在一項前瞻性病例對照研究中，應用

32、PPI治療的病人被隨機分為PPI單獨應用或PPI聯合應用抗幽門螺桿菌治療，在持續感染組，胃體炎癥增加而胃竇炎癥減輕。這些資料顯示PPI治療期間幽門螺桿菌相關性胃炎在胃內分布的改變，這并無臨床后果。應用PPIs與增加腸內感染危險有潛在性的聯系。一項病例對照研究顯示，腸彎曲桿菌屬感染的危險在感染前一個月服用奧美拉唑的病人中顯著升高(OR=10.0，95%CI=2.2-4.6)，H2RA則未見類似的聯系(OR=1.8，95%CI=0.8-3.9)。【PPIs對比臨床試驗：結論和推薦】無臨床證據支持在治療內鏡陰性的GERD時，不同的PPIs存在差異。 對糜爛性食管炎，埃索美拉唑愈合食管炎的療效高于奧美

33、拉唑和蘭索拉唑的研究結果并不一致，其臨床意義不是很大。鑒于相同的安全性和療效，費用可能是選擇PPIs的一個因素。長期應用PPIs被假設有潛在的副作用，但是沒有證據證明。臨床藥理學研究顯示，終止PPI治療后有高酸分泌，這一影響未顯示臨床重要性。增加腸內感染的危險僅見于單項研究，但在大量臨床實踐中缺乏明確證據，提示需慎重看待這一觀察結果。未發現對PPIs抗酸分泌作用有快速耐受的現象，盡管H2RA有此現象。九、胃食管反流在肺部癥狀中作用的證據GERD被推測是食管外肺部并發癥的一個危險因素。GERD與哮喘、咳嗽和其它的肺疾病的關系不明。有關GERD和肺部疾病因果關系的原始研究和專家意見總結如下。GER

34、D的食管外肺部表現的因果關系尚未確立。從循證醫學觀點、經典流行病學因果關系標準來評價已發表的資料。流行病學研究顯示，在GERD和一系列肺部癥狀之間有中度相關性。一項對2200名對象燒心發生率的橫斷性研究顯示，與無GERD的人群相比，經常有GERD人群的肺部癥狀(如哮喘、支氣管炎、肺炎)輕度上升，只有支氣管炎在GERD人群中顯著增加。一項包括100,000例對象的病例對照研究比較糜爛性食管炎和/或食管狹窄病人肺部疾病的發生率。幾項食管外病變狀況危險性增加顯著地與食管炎相關，包括哮喘(OR=1.5，95%CI=1.4-1.6)、慢性阻塞性肺部疾病(OR=1.2，95%CI=1.2-1.3)、支氣管

35、擴張(OR=1.3，95%CI=1.1-1.5)以及肺炎(OR=1.2，95%CI=1.1-1.2)。一項對2661例對象的國際性橫斷研究發現，與無GERD的人相比，有GERD個體的肺部異常(如哮鳴音、夜間咳嗽等)發生危險增加。在該研究中，GERD和內科確診哮喘的關系為臨界性顯著(OR=2.2，95%CI=1.04-4.70)。一項以醫院為基礎的橫斷前瞻研究發現，與對照相比，較高比例的慢性阻塞性肺病(COPD)病人有明顯的GERD癥狀，包括燒心或每周超過一次的反流(P0.001)、慢性咳嗽(P0.03)以及吞咽困難。其它研究顯示在哮喘病人中GERD發生率高，而且哮喘癥狀和GERD的嚴重程度相關

36、。此外，一項研究將21% X線胸片正常的慢性咳嗽者歸因于GERD。盡管這些研究顯示一致的相關，但它們不能揭示GERD和肺部癥狀時間上的聯系。而且，這些研究顯示肺部癥狀在無GERD者中也很常見；因此，GERD可能足以但非必然引起(或惡化)肺部癥狀。已有若干機制被用來解釋GERD在肺部疾病中潛在的病因作用(表12)。迷走神經反射模式意味著迷走神經反射由位于氣管和食管的化學感受器觸發，導致支氣管痙攣。酸注入可增加氣道阻力和引起支氣管痙攣的研究為這一模式提供了證據。此外，增加的氣道阻力時間上與GERD癥狀顯相關，并可以因GERD癥狀的治療而逆轉。第二種可能的機制是源于反流物的微吸入導致反流物的直接接觸

37、。觀察到的低濃度酸吸入導致深部支氣管梗阻支持這一機制。伴有肺部癥狀的GERD病人的內科治療為這兩種情況的因果關系提供很少的證據。一項對8個隨機、安慰劑對照試驗的薈萃分析發現，GERD癥狀的治療與哮喘癥狀改善相關，并降低哮喘藥物的應用，但GERD的治療不能提高肺功能。已有臨床研究評估抗反流手術對肺功能的影響。一項對因為GERD而接受手術的回顧性分析顯示，39例病人的哮喘癥狀是手術的主要指征。在這些病人中，哮喘發作、咳嗽、運動耐受性和夜間哮喘在術后改善。一項對150例接受腹腔鏡下胃底折疊術病人的研究顯示，GERD導致的不典型癥狀的緩解比燒心緩解難預測。一項臨床試驗比較了抗反流手術和內科治療對90例

38、合并肺部癥狀病人的療效。病人被隨機分為外科治療組、H2RA組和安慰劑組，6個月時進行隨訪。結果顯示，外科治療組和H2RA組有肺功能改善，但改善水平與基線相比差異無顯著。6年后，手術組仍維持臨床改善、減少肺部疾病用藥，而安慰劑組則惡化。另一項研究分析195例病人在胃底折疊術前和后的慢性咳嗽率，結果顯示手術顯著減少咳嗽率(69%比31%；P0.05)。一項對24篇已發表的抗反流手術研究進行的系統性回顧顯示，胃底折疊術改善哮喘癥狀和減少藥物用量，但對肺功能影響很小。內科和外科治療GERD的若干臨床研究提示，病人的肺部癥狀有所改善。這些研究多數缺乏盲法、安慰劑對照和充分的隨訪，并且樣本量小和內科治療持

39、續時間短。此外，診斷GERD相關肺部癥狀缺乏金標準，因此入選和排除標準無效。臨床研究不能為GERD和肺部疾病之間可能的因果關系提供深入的解釋。GERD在有肺部癥狀的病人中更常見，但這一觀察不是因果關系的證據?！綠ERD和食管外癥狀：結論和推薦】研究顯示GERD和肺部癥狀如哮喘和咳嗽之間有關聯。此外，資料顯示反流(根據癥狀或pH檢測確定)在有肺部癥狀病人中的發生率高于對照者。沒有資料能夠回答是否反流先于哮喘或咳嗽發作的問題。設計良好的前瞻性隊列研究可為此提供更進一步的證據。由于研究中缺乏診斷的“金標準”，研究對象的入選需基于這一標準，所以臨床試驗將繼續缺乏有效性。鑒于缺乏支持GERD和肺部疾病之間因果關系的資料，所以“GERD相關哮喘”和其它類似的情況出現在文獻中是令人驚訝的。為此，有時因肺部癥狀如哮喘/咳嗽存在而應用PPIs，但這種治療方法目前未被一致的