1、奧拉西坦研究及臨床應用郭瑞臣 山東大學齊魯醫(yī)院臨床藥理研究所 濟南 250012，有口服劑型和注射劑型。國內(nèi)于1997年2月批準石家莊制藥集團歐意藥業(yè)的膠囊劑上市（商品名 歐來寧），隨后該公司又開發(fā)出其注射劑。一 藥理作用1. 作用機制奧拉西坦是作用于中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的擬膽堿能益智藥，可透過血腦屏障，刺激特異性中樞神經(jīng)通路；可改善思維、記憶力和學習成績，減少休克所致的記憶力損傷；拮抗原發(fā)性高血壓腦血管損傷大鼠學習能力的降低，提高大鼠皮質(zhì)和海馬部分乙酰膽堿的運轉(zhuǎn)，增加對膽堿攝取的親和力；可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，選擇性地激活大腦皮層功能，改善大腦新陳代謝；可促進缺氧后EEG恢復，激活腺苷酸激活

2、酶，增加ATP合成和能量儲存，提高ATP轉(zhuǎn)化和RNA合成，并有抗血小板凝聚作用。2. 藥理學研究100、300或1000mg/kg灌胃給藥幾乎不影響大鼠的一般行動、自發(fā)運動、運動協(xié)調(diào)性、電擊刺激導致的痙攣，對兔子活體回腸運動、大鼠膽汁分泌及胃腸粘膜無明顯影響。100、300或1000mg/kg，靜脈注射給藥不影響烏拉坦麻醉兔的呼吸、血壓、心率及心電圖。奧拉西坦毒性較低。急性毒性試驗表明，灌胃給藥LD50大于10g/kg，靜脈給藥LD50大于2g/kg。亞急性毒性試驗表明，大鼠和狗灌胃給藥連續(xù)4周每日50、500、3000mg/kg無死亡，13周每日3000mg/kg組大鼠興奮性增加和有腹瀉發(fā)生

3、；狗連續(xù)靜脈注射13周每日25、300、1000mg/kg對體重和飲食無影響，大鼠連續(xù)腹腔注射13周，每日1000mg/kg組輕微增加肌氨酸酐、膽紅素和-球蛋白，可增加類脂類和高密度膽固醇。長期毒性試驗顯示，大鼠灌胃給藥連續(xù)1年每日120、600和3000mg/kg，出現(xiàn)軟便和飲水量增加。中高劑量組在給藥開始時出現(xiàn)一過性飲食減少，高劑量組出現(xiàn)尿pH值降低、尿量增加、盲腸、肝、腎重量增加等，上述變化停藥后即恢復正常。奧拉西坦無致突變作用。Ames試驗顯示，奧拉西坦不增加沙門氏菌自發(fā)回復突變，即不引起基因突變；rec試驗顯示，奧拉西坦不引起枯草桿菌重組缺陷性突變反應，即不破壞DNA。二 藥動學研究

4、奧拉西坦口服吸收迅速，并分布于全身體液，可透過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率極低7。於東輝等國產(chǎn)奧拉西坦膠囊的人體耐受性及藥動學試驗。耐受性試驗設置200、400、800、1200、1600和2000mg劑量組，記錄受試者服藥前、后生命體征、神經(jīng)系統(tǒng)功能和實驗室檢查等指標的變化及不良反應。采用t檢驗對服藥前后指標進行比較，800、1200、1600、2000mg各組血甘油三酯有所下降，其他指標差異均無統(tǒng)計學意義。受試者未見頭痛、眩暈、不自主運動及消化道不良反應，提示，人體對奧拉西坦能較好的耐受性。奧拉西坦膠囊藥代動力學試驗，10名健康青年志愿者空腹一次口服2000mg，其中4名擬合一室模型，6名擬合

5、二室模型。其藥動學參數(shù)如表1所示。表1健康志愿者奧拉西坦膠囊口服給藥藥動學參數(shù)參數(shù)一室二室Tmax (h)0.98±0.550.89±0.21t1/2 (h)3.34±1.595.74±1.41Cmax (g·ml-1)48.34±18.35055.96±35.73V (L)36.18±28.7327.45±21.16同時進行的健康中青年和老年受試者的尿液藥代動力學研究結(jié)果顯示，藥后48h約有33.8%44.9%以原形經(jīng)腎臟從尿中排出體外，老年受試者的排泄速率常數(shù)略低于中青年組，消除半衰期比中青組稍長，但

6、無統(tǒng)計學差異6。山東大學齊魯醫(yī)院對注射用奧拉西坦（石藥集團歐意藥業(yè)生產(chǎn)）健康志愿者不同劑量（2000mg、6000mg）單次及多次給藥（每日一次，連續(xù)7日）的藥代動力學研究5。相同劑量靜脈注射給藥奧拉西坦峰濃度較口服給藥有明顯提高，達峰時則縮短。6000mg組半衰期有所延長，但統(tǒng)計學處理兩組間無顯著性差異。AUC及Cmax與劑量存在一定的相關性。多次給藥奧拉西坦體內(nèi)無蓄積。藥代動力學參數(shù)如表2所示，單次及多次給藥血藥濃度時間曲線如圖1、2。表2 注射用奧拉西坦健康志愿者不同劑量單次及多次給藥藥動學參數(shù)劑量2000mg6000mg單劑多劑單劑多劑Tmax (h)0.50±0.160.4

7、9±0.080.48±0.160.43±0.09t1/2 (h)3.84±0.644.14±0.824.73±2.204.83±1.31AUC0-24 (g·ml-1·h)256.26±16.84259.36±25.43648.97±117.76604.63±124.08AUC0- (g·ml-1·h)276.74±18.11285.59±27.38664.30±115.72619.02±124.99Cma

8、x (g·ml-1)96.15±3.5897.92±3.26229.83±37.80230.78±35.53MRT (h)4.39±0.394.87±0.694.49±0.494.39±0.48圖1 單次給藥血藥濃度時間曲線（n=10）圖2 多次給藥血藥濃度時間曲線（n=10）三 臨床評價奧拉西坦臨床主要用于治療理化因素引起的腦損傷，各種腦缺氧和慢性腦功能不全等。對癡呆、休克、老年性精神衰退綜合癥（如記憶衰退、適應性降低、老年虛弱和精神活動障礙等）、低能兒童的大腦發(fā)育以及正常人的記憶力、工作效率的提高均有

9、一定療效。李靜等1將100例患者隨機分為研究組和治療組，研究組采用利培酮合并奧拉西坦，治療組僅用利培酮，同時選擇100例健康志愿者作為對照組，觀察奧拉西坦對慢性精神分裂癥患者認知能力和生活質(zhì)量的影響。結(jié)果表明，研究組患者的認知功能、生活質(zhì)量明顯改善，優(yōu)于治療組。結(jié)果如表3和4所示。表3 治療組、研究組與對照組認知功能比較組別治療PANSS總測驗數(shù)正確次數(shù)持續(xù)錯誤數(shù)隨機錯誤數(shù)完成分類數(shù)研究組前92.84±15.9096.90±10.1525.02±8.7640.18±15.3835.50±8.873.98±0.87后46.50±

10、;17.8095.60±10.5831.90±11.2731.18±10.7829.32±8.834.38±0.12治療組前94.50±15.1895.80±11.2623.16±6.7439.00±14.5834.40±8.773.94±0.82后49.34±18.0696.60±10.5724.32±6.2140.74±7.4335.66±5.433.96±0.83對照組96.15±10.8732.69±

11、;12.1219.26±12.3325.25±10.514.99±0.96表4治療組、研究組與對照組生活質(zhì)量比較組別治療生理領域心理領域獨立性領域環(huán)境領域精神支柱生活質(zhì)量總評研究組前31.40±8.5948.72±7.6842.08±8.7367.64±18.3810.70±3.3212.08±3.18后42.74±7.4054.84±6.2147.82±8.4972.00±14.8616.54±11.9918.16±12.41治療組前31.60

12、±7.9949.90±7.3142.64±8.5368.34±18.9110.94±3.2912.02±4.20后31.50±5.0148.72±9.3143.40±6.3865.58±11.9811.78±3.0612.86±3.87對照組45.10±14.3461.49±10.0648.43±6.5474.31±14.7311.60±4.5917.70±5.64孫小蘭等2將42例患者隨機分為兩組，其中治療組給予奧

13、拉西坦，對照組給予其他常規(guī)治療，以簡明精神狀態(tài)檢查（MMSE）及巴氏指數(shù)（BI）作為評價指標，觀察評價奧拉西坦治療高血壓腦出血患者恢復期記憶與智能障礙的療效。結(jié)果顯示，作為智力主要指標的記憶和計算能力的單項評分中，奧拉西坦治療組較常規(guī)組有明顯提高，表明奧拉西坦可以改善高血壓腦出血患者的認知功能。結(jié)果見表5。表5 兩組患者治療前后MMSE和BI評分比較組別MMSEBI治療前治療后治療前治療后治療組12.23±5.6529.86±3.1571.46±16.5497.36±10.23對照組13.06±6.2813.86±4.6272.62&

14、#177;15.7374.35±12.68姚革等3對輕、中度阿爾茨海默病口服奧拉西坦和吡拉西坦膠囊90天的治療結(jié)果顯示，奧拉西坦與吡拉西坦治療有效率分別為63%、34%，前者療效優(yōu)于后者，結(jié)果見表6。表6奧拉西坦組和吡拉西坦組患者治療前后MMSE和Blessed-Roth評分比較組別MMSEBlessed-Roth治療前治療后治療前治療后奧拉西坦17.81±4.1524.56±3.6710.26±2.346.33±2.72吡拉西坦16.96±2.4620.12±3.749.76±2.486.84±2.65

15、宋曉東等4選擇腦性癱瘓患兒64例，隨機分為治療組和對照組，治療組在對照組的基礎上加用奧拉西坦，觀察患兒的運動、語言、應物能、認人能的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧拉西坦能顯著改善兒童腦癱患者的腦功能，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應，可用于治療兒童腦癱。四 不良反應奧拉西坦的不良反應較少9。偶有焦慮不安、皮膚瘙癢、皮疹、惡心、胃痛等，停藥后可自行消退。少數(shù)患者出現(xiàn)精神興奮和睡眠異常等。357例期臨床研究顯示，僅個別患者出現(xiàn)惡心和胃部不適。由于奧拉西坦主要經(jīng)腎排泄，老年患者及腎功能不全者，應根據(jù)腎清除率降低劑量。腎清除率大于60 ml/min不必調(diào)整劑量，40-60 ml/min時應給予50%常規(guī)量，15-40 ml/mi

16、n時應給予25%常規(guī)量。五 結(jié)語奧拉西坦是一類能促進學習記憶能力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，能選擇性的作用于大腦皮層和海馬，激活、保護或促進神經(jīng)細胞的功能恢復，而本身無直接血管活性，也無中樞興奮作用，對學習記憶能力的改善是一種持久的促進作用。奧拉西坦僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能改善腦代謝，增強和促進青少年智力，改善老年大腦功能不全和記憶力障礙，治療神經(jīng)官能癥和精神行為紊亂，尤其是老年癡呆癥。也可用于腦外傷、腦炎等腦部疾病的康復治療。此外極低的毒性和極好的耐受性以及具有吡拉西坦所沒有的抗凝血酶的作用，奧拉西坦的應用前景很廣闊。參考文獻1. 李靜，蒙華慶，劉芳。奧拉西坦對慢性精神分裂癥認知功能和生活質(zhì)量的

17、影響。中國神經(jīng)精神疾病雜志。2007（33）12：761-762.2. 孫小蘭，尹浩，丁昊，李國平，游潮。奧拉西坦改善高血壓腦出血患者認知功能的臨床療效。藥物與臨床。2007，10（4）30：38-39.3. 姚革，程潔，王曉蓉，劉振國。奧拉西坦治療阿爾茨海默病的臨床研究。老年醫(yī)學與保健。2007（13）5：307-309.4. 宋曉東，劉磊。奧拉西坦治療兒童腦性癱瘓臨床研究。中國民康醫(yī)學。2008，3（20）6：510，550.5. WEI Chun-min，WANG Ben-jie and GUO Rui-chen. Pharmacokinetics of Oxiracetam in Healthy Volunteers. Jou