1、無(wú)癥狀HUA患者專家共識(shí)無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)北京大學(xué)人民醫(yī)院胡大一血尿酸水平升高與體內(nèi)核酸代謝異常和腎 臟排泄減少相關(guān)，正常情況下血液中尿酸鹽飽和 度為6.7mg/dl ,國(guó)際上將高尿酸血癥 (Hyperuricemia, HUA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為血 尿 酸 水 平 男 >420umol/l(7mg/dl), 女>357umol/l(6mg/dl)，沒(méi)有發(fā)作痛風(fēng)的 HUA稱 為無(wú)癥狀HUA。HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血 管危險(xiǎn)因素高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、肥 胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長(zhǎng)期以來(lái) HUA僅 僅被認(rèn)為是代謝異常的一種標(biāo)記。近 20年來(lái)10

2、 多個(gè)前瞻性大規(guī)模臨床研究，約 10萬(wàn)例以上的 觀察對(duì)象，采用多因素回歸分析證實(shí) HUA是心 血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚沒(méi)有循證證據(jù) 顯示降低血尿酸可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，所以指 南沒(méi)有把HUA列為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素。但鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后 密切相關(guān)，降尿酸治療有望成為一種心血管疾病 防治的新途徑。2002年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會(huì)在全球第 一個(gè)提出，對(duì)無(wú)癥狀HUA應(yīng)根據(jù)心血管危險(xiǎn)因 素或并存的心血管疾病給予分層治療。我國(guó)存在 著大量合并多重心血管危險(xiǎn)因素或缺血性心臟 病的無(wú)癥狀HUA患者，臨床醫(yī)生對(duì)無(wú)癥狀 HUA 如何處理觀點(diǎn)不一致，無(wú)癥狀 HUA是否有治療 的必要性，

3、治療標(biāo)準(zhǔn)如何確定，是目前有待解決 的問(wèn)題。為此，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分 會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜揖虷UA和心血管疾病的關(guān) 系以及治療的必要性進(jìn)行廣泛討論， 最終達(dá)成無(wú) 癥狀高尿酸血癥合并心血管診治建議中國(guó)專家 共識(shí)。一.HUA的流行病學(xué)從歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的流行病學(xué)數(shù)據(jù)看，HUA 患病率隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)水平的提高而增加，與糖尿 病、高血脂癥有著相似的流行趨勢(shì)，提示 HUA 與生活方式密切相關(guān)。我國(guó)的流行病學(xué)資料支持 這一推論。上世紀(jì)80年代初期，方折等調(diào)查顯 示中國(guó)男性 HUA的患病率為1.4%,女性為 1.3%。90年代中期以后調(diào)查顯示男性 HUA患 病率為8.2-19.8%,女性為5.1-7.6%。

4、10年間我 國(guó)的HUA患病率平均增加了 10倍。而南方和 沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA的患病率較同期國(guó)內(nèi)其 他地區(qū)高，應(yīng)該與該地區(qū)生活水平提高快， 進(jìn)食 海產(chǎn)品和高蛋白、高膽固醇食物多有關(guān)。二、尿酸的代謝尿酸是人體喋吟代謝的產(chǎn)物。人體喋吟來(lái) 源有兩個(gè)，內(nèi)源性味自身合成或核酸降解（大約 600mg/d）,約占體內(nèi)總尿酸的 80%,外源性為 攝入嗯吟飲食（大約100mg/d）,占體內(nèi)總尿酸 量的20%。在正常狀態(tài)，體內(nèi)尿酸池為1200mg, 每天產(chǎn)生尿酸為750mg,排出約為800-1000mg, 30%從腸道和膽道排泄，70%經(jīng)腎臟排泄。腎臟 是尿酸排泄的重要器官，如果腎肌酎清除率減少 5-25%,就

5、可導(dǎo)致 HUA。正常情況下，人體每 天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動(dòng)態(tài)平衡，凡是 影響血尿酸產(chǎn)生和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致 血尿酸水平增加。三、HUA的危險(xiǎn)因素HUA與年齡、性別、地區(qū)分布、種族、遺傳 和社會(huì)地位都有一定的關(guān)系。隨年齡增加、男性、 一級(jí)親屬中有HUA史、靜坐的生活方式和社會(huì) 地位高的人群以及存在心血管危險(xiǎn)因素和腎功 能不全患者易發(fā)生HUA。進(jìn)食高瞟吟食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、 濃的肉湯等，飲酒（啤酒、白酒）以及劇烈體育鍛煉均可使血尿酸增加。某些藥物長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可 導(dǎo)致血尿酸增高，如曝嗪類利尿劑、復(fù)方降壓片、 硝苯地平、普奈洛爾等都阻止尿酸排泄。四、HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、HUA的

6、診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常喋吟飲食狀態(tài)下， 非同日兩次空腹血尿酸水平男420umol/l (7mg/dl)或女 257umol/l (6mg/dl)。2、HUA的分型診斷：分型診斷有助于發(fā)現(xiàn) HUA病因，給予針對(duì)性治療。HUA患者低瞟吟 飲食5天后，留取24小時(shí)尿檢測(cè)尿尿酸水平。(1)尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于 0.48mg/kg/h,尿酸清除率(Cua,尿尿酸x每分 鐘尿量/血尿酸)6.2ml/min。(2)尿酸生成過(guò)多型：尿酸排泄大于 0.51mg/kg/h,尿酸清除率大于等于6.2ml/min。(3)混合型：尿酸排泄超過(guò) 0.51mg/kg/h,尿 酸清除率6.2ml/min。考慮到腎功能對(duì)尿酸排

7、泄的影響，以肌酎清 除率(Ccr)校正，根據(jù) Cua/ Ccr比值對(duì)HUA 分型如下：10%為尿酸生成過(guò)多型，5%為尿 酸排泄不良型，5-10%之間為混合型。五、HUA與心血管疾病因果關(guān)系的流行病學(xué) （一）HUA與心血管危險(xiǎn)因素1、HUA與高血壓1879年MOHAMED 首次提出血尿酸參與高 血壓的發(fā)生發(fā)展，1889年Haig提出低喋吟飲食 可作為預(yù)防高血壓的手段。1990年后多個(gè)心血 管流行病學(xué)研究一致證實(shí)血尿酸是高血壓發(fā)病 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平每增加59.5umol/l , 高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加25%。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者90%合并HUA，而繼發(fā)性高血壓患者只有 30%合

8、并HUA , 提示HUA與原發(fā)性高血壓有因果關(guān)系。一項(xiàng)經(jīng) 典的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)高尿酸與高血壓的應(yīng)關(guān)系，該 研究通過(guò)誘導(dǎo)劑使大鼠血尿酸水平在7周內(nèi)升高1. 6mg/dl。收縮壓隨之平均增加 2.2mmHg。 但如果同時(shí)給予降低血尿酸藥物如別嗯吟或苯 磺舒，血尿酸正常，則血壓不再升高，提示高尿 酸與血壓升高相關(guān)。2、HUA與糖尿病長(zhǎng)期HUA可以破壞胰腺3細(xì)胞功能而誘發(fā)糖 尿病。兩項(xiàng)研究提示長(zhǎng)期HUA與糖耐量異常和 糖尿病發(fā)病具有因果關(guān)系。來(lái)自韓國(guó)和日本的兩項(xiàng)前瞻性臨床研究，共入選 2951例中年HUA 患者，隨訪6-7年，發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水 平398umol/l者，遠(yuǎn)期糖耐量異常和2型糖尿病 的發(fā)病危險(xiǎn)

9、比280umol/l者增加78%3、HUA與高甘油三酯血癥國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)資料一致顯示血尿酸和甘 油三酯之間有相關(guān)性。關(guān)于尿酸和甘油三酯關(guān)系 的前瞻性隊(duì)列研究目前只有一項(xiàng)，該研究隨訪 8 年，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)甘油三酯是未來(lái) HUA獨(dú)立預(yù)測(cè)因 素。動(dòng)物試驗(yàn)觀察到，人工形成高尿酸血癥鼠血甘 油三酯水平明顯高于血尿酸正常鼠，提示尿酸對(duì) 血甘油三酯代謝有一定影響。但尿酸和甘油三酯 之間相互影響的機(jī)制以及尿酸和甘油三酯之間 因果關(guān)系木器并不十分明確。4、HUA與代謝綜合癥代謝綜合癥的病理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥 和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖酵解過(guò)程以及游 離脂肪酸代謝過(guò)程中學(xué)尿酸生成增加， 同時(shí)通過(guò) 增加腎臟對(duì)尿

10、酸的重吸收，直接導(dǎo)致高尿酸血 癥。代謝綜合癥患者中70%同時(shí)合并HUA,因 此代謝綜合癥之父Reaven教授提出將HUA納 入代謝綜合征。HUA常與代謝綜合征各項(xiàng)指標(biāo)伴發(fā)，如HUA 患者約80%合并高血壓，50-70%合并超重或肥 胖，67%以上合并高脂血癥。我國(guó)一項(xiàng) 1600人 的橫斷面調(diào)查顯示，在我國(guó)代謝綜合征危險(xiǎn)因素 人群中HUA患病率男性和女性分別為 20.58% 和30.55%。HUA合并三種以上代謝危險(xiǎn)因素 (肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血 癥、低高密度脂蛋白血癥)的比例男性和女性分 另U高達(dá) 76.92% 和 67.64%。(二)HUA與心血管疾病1、HUA與冠心病(1

11、)尿酸是冠心病死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素芝加哥心臟研究，美國(guó)第一次全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng) 調(diào)查(NHANES研究)和MONICA 研究，校正 傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論 性別，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的 獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血尿素每升高 59.5umol/l(1mg/dl),死亡危險(xiǎn)性男性增加48%, 女性增加 126%。血尿酸 >357umol/l(6mg/dl) 是冠 心病的獨(dú)立衛(wèi)星因素，血尿 酸>416.5umol/l(7mg/dl)是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于已確診冠心病患者，Bickel等發(fā)現(xiàn)血尿酸>433umol/l(7.5mg/dl)人群的死亡率是血尿酸 &l

12、t;303umol/l(5mg/dl)人群的5倍，多因素分析證 實(shí)血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。(2)尿酸是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 四項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床研究，MRFIT研究、PIUMA 研究、Rotterdam 隊(duì)列研究和美國(guó) worksite研究，均顯示血尿酸水平式急性心肌梗 塞、腦卒中和所有心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 血尿酸升高86umol/l預(yù)測(cè)心血管事件的能力高 于 總膽固 醇升高1.078mmol/l和血壓升高 21.3mmHg。但MONICA 研究認(rèn)為血尿酸并不 能預(yù)測(cè)急性心肌梗塞和心絞痛的發(fā)病。最近我國(guó)臺(tái)灣 Wen-Harn Pan等對(duì)41879例男

13、性和48514例女性隨訪8年，結(jié)果顯示血尿酸同 樣是我國(guó)普通人群、低危和高危人群全因死亡、 總心血管事件和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2、HUA與腎臟損害尿酸與腎臟疾病關(guān)系密切。除尿酸結(jié)晶沉淀導(dǎo) 致腎小動(dòng)脈和慢性間質(zhì)炎癥使腎損害加重外，許 多流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物研究顯示，尿酸可直接使 腎小球入球動(dòng)脈發(fā)生微血管病變，導(dǎo)致慢性腎臟 疾病。日本兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)尿酸與腎臟 病變發(fā)生發(fā)展相關(guān)。發(fā)現(xiàn)血尿 酸8.5mg/dl(476umol/l)者腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)較尿酸在 5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加 8 倍。 血尿酸男性 =7.0mg/dl(420umol/l)

14、, 女 性=6.0mg/dl(357umol/l)終末期腎病的發(fā)生危 險(xiǎn)分別增加4倍和9倍。最近兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性長(zhǎng)期隨訪研究進(jìn)一步 證實(shí)，血尿酸每升高 1mg/dl,腎病風(fēng)險(xiǎn)增加 7.1% ,腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)(GFR下降 3ml/min/1.73ml/年)增加14%。與血尿酸正常 人群相比，血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新發(fā)腎臟 疾病的危險(xiǎn)增加2倍，=9mg/dl人群新發(fā)腎臟 疾病風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究討論降尿酸治 療對(duì)延緩腎臟病變的作用，應(yīng)用別嗯吟醇 100-300mg/d一年，與未用藥組比較，血肌肝增 長(zhǎng)率降低50%。間接提示高尿酸血癥與腎功能 損害進(jìn)展有關(guān)。3、HU

15、A與心力衰竭目前有兩項(xiàng)前瞻性研究顯示 HUA可作為急慢 性心力衰竭死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，但是否可作為 一項(xiàng)直接指標(biāo)，抑或只是間接指標(biāo)，目前尚不清 楚。綜上所述，高尿酸血癥與下列心血管危險(xiǎn)因 素、靶細(xì)胞亞臨床損害及臨床疾病相關(guān)。危除因素亞廟床靶器官損害/糖尿病；CV或詈疵疾病一 SBP和DEP水平/ LVH -空腹血漿1腦血管疾病：年齡一頸動(dòng)脈壁噌厚（DTT）葡萄糖（缺血性腦卒-血脂條舌小眄.或粥樣硬化斑手 T. ObuieI中:腦出血3 ”哂塊）口/LU, 心血管疾病士LDL-C>3.PO, HDL-C 男血清肌ST輕微升高卡警后血漿（心肌梗死;心絞(R 115-133,女葡萄糖痛。心力袁

16、竭,慢性心TG>l,.7ia) 107-124pjiol/L *JXL IjiurcI功能不金，冠心病）/ F?G5. 土丘9畸1,微量白蛋白尿R心腎臟病變：正 iGT /(aO-SOOngH,白蛋痛風(fēng)性膏病；糖, 家蕨史白/肌酢比值男一 2%女工尿病性腎病，腎損害腹型肥眸，Sling/g) *（肌SF升高男X33,（腹圍臭冰2瓶女 GFRt<60ml/niin/13女X24阿qI/L）；蛋白m')或 Ccr因 >30Ctam-/24H；腎結(jié),應(yīng)用不尿劑戶（花。電1 Aidn）下降.尸4六、無(wú)癥狀HUA藥物治療相關(guān)臨床研究目前對(duì)無(wú)癥狀HUA合并多種心血管危險(xiǎn)因素 或心

17、血管是是否給予降尿酸藥物，還沒(méi)有一致意 見(jiàn)。降尿酸治療能否成為一個(gè)降低心血管終點(diǎn)事 件的有效措施還缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)，目前有限 的研究如下：LIFE研究和GRACE研究間接提示了藥物降 低血UA水平對(duì)尋學(xué)過(guò)終點(diǎn)事件的影響。 但二者 都不是專門(mén)評(píng)價(jià)降低 UA水平對(duì)心血管疾病預(yù) 后影響的研究。一項(xiàng)別喋吟醇干預(yù)隨機(jī)對(duì)照研究， 入選169例 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者，探討術(shù)前接受別喋吟 醇治療對(duì)手術(shù)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，與未應(yīng)用 別瞟吟醇比較，別喋吟醇組術(shù)后心臟功能改善、 死亡率降低，但非致命性并發(fā)癥增加。Kanby等入選48例腎功能正常的HUA患者 和21例尿酸正常者，HUA者給予別喋吟醇 300mg

18、/d , 3個(gè)月，結(jié)果顯示血壓、血尿酸和肌 酎清除率在應(yīng)用別喋吟醇組明顯改善。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉研究，入選30例新診斷的I級(jí)高血壓合并輕度HUA的青少年 患者，交叉給予別喋吟醇和安慰劑400mg/d四周，結(jié)果顯示別喋吟醇治療和安慰劑比較可明顯 降低血壓（收縮壓6.3vs0.8mmHg ,舒張壓4.6vs 0.3mmHg）,接受別瞟吟醇治療的患者 2/3血壓 恢復(fù)正常。降尿酸藥物是否可以作為一種新的降壓藥物 用于臨床，還需要大規(guī)模臨床研究證實(shí)，是否適 用于長(zhǎng)期血壓合并 HUA患者仍需要進(jìn)一步探 討。對(duì)于長(zhǎng)期 HUA ,血管壁已經(jīng)發(fā)生動(dòng)脈硬化 并形成高血壓，此時(shí)的高血壓已成非尿酸依賴， 即

19、使應(yīng)用降尿酸藥物，也不會(huì)產(chǎn)生明顯的降壓作 用。因此HUA應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)。七、無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療建議1、改善生活方式。2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟 （EULAR ）關(guān)于痛風(fēng)防治建議中，強(qiáng)調(diào)生活方式是改變HUAd核心，包括健康飲食、戒煙、； 堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重。a）健康飲食。已有痛風(fēng)、HUA、有代謝性心 血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低喋吟食 物為主，嚴(yán)格控制肉類、海鮮和動(dòng)物內(nèi)臟等丙類 食物的攝入，中等量減少乙類食物攝入，進(jìn)食以 甲類食物為主。表1克食物中噂吟的含量-甲知乙類口丙類口O-15ng<EOT 50 曜15O-1000 mg*-1除第二關(guān)以外的各種谷類、除第 二類以外的各種

20、蔬菜、糖類、果 汁類、乳類，蛋類、乳酪、茶、 炯、巧克力、干果、紅酒戶肉類、熏火魅，肉汁、魚(yú)美、貝殼 美、麥片、面包、相將、蘆筍、菜 花、彼茶,席菇、四季旦、吉只、 豌豆、菜昱、黃豆美、昱除動(dòng)物內(nèi)臟、濃肉汁 鳳尾魚(yú)、沙丁魚(yú)、 啤酒口2、積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危 險(xiǎn)因素2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR ）關(guān) 于痛風(fēng)防治建議中強(qiáng)調(diào)，積極控制與 HUA相關(guān) 的心血管危險(xiǎn)因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、 肥胖和吸煙，應(yīng)作為HUA治療的重要組成部分。3、HUA患者避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物： 如利尿劑（尤其曝嗪類）、糖皮質(zhì)激素、胰島素、 環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、毗嗪酰胺、煙酸 等。對(duì)于

21、需服用利尿劑且合并 HUA的患者，避 免應(yīng)用曝嗪類利尿劑，同時(shí)堿化尿液、多飲水， 保持每日尿量在2000ml以上。對(duì)于高血壓合并 HUA患者，首選瞧嗪類利尿劑以外的降壓藥物。4、降低血尿酸的藥物4.1 增加尿酸排泄的藥物4 . 1.1抑制腎臟對(duì)尿酸的主動(dòng)再吸收 包括 苯澳馬隆（立加利仙）、丙磺舒、磺叱酮只能用 于腎功能正常的 HUA患者，苯澳馬隆可用于 Ccr>20ml/min的腎功能不全的患者。代表藥物 為苯澳馬隆（立加利仙）。用法：成人起始劑量50mg （1片）每天一次， 1-3周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量50或 100mg/d ,早餐后服用。有腎功能不全時(shí)（Ccr<60ml/m

22、in ）推薦劑量為50mg/日一次。a.應(yīng)用時(shí)須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期檢測(cè)清晨第一次尿 PH值，將尿 PH維持在6.2-6.9之間，同時(shí)保證每日飲水 量1500ml以上。b.注意監(jiān)測(cè)肝腎功能。c.該類藥物由于促進(jìn)尿酸排泄，可能引起尿酸 晶體在尿路沉積，有尿酸結(jié)石的患者屬于相 對(duì)禁忌癥。療效：通常情況下服用苯溟馬隆 6-8天血尿 酸值達(dá)到357umol/l(6mg/dl)左右，堅(jiān)持服用可 維持體內(nèi)血尿酸水平正常。苯溟馬隆不干擾體內(nèi)的核酸代謝和蛋白質(zhì) 合成，長(zhǎng)期服用對(duì)血細(xì)胞沒(méi)有影響。5 .1.2堿化尿液 碳酸氫鈉有堿化尿液、增加 尿酸排出和降低血尿酸的作用。可用碳酸氫鈉 3-6g/d,分3次口服，將尿 PH維持在6.2-6.9之 間最為合適，有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液中 排除，尿PH超過(guò)7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié) 石形成。4.2 抑制尿酸合成代表藥物別瞟吟醇。用法：成人初始劑量一次50mg, 一日1-2次，每周遞增 50-100mg,至一日200-300mg, 分2-3次服用，一日最大量不得大于 600mg。每 2周測(cè)血尿酸水平，如已經(jīng)達(dá)到正常水平，則不 再增量，如仍高可再遞增劑量，至血尿酸恢復(fù)到 357umol/l(6mg/dl)以下，后逐漸減量，用最小有 效維持較長(zhǎng)時(shí)間。腎功能下降時(shí)達(dá)到耐受的最低 有效劑量即可，如 Ccr&l