1、2020MMR基因胚系檢測是診斷林奇綜合征的金標準林奇綜合征也叫Lynch綜合征(Lynch Syndrome , LS )是一種常染色 體顯性遺傳腫瘤綜合征。林奇綜合征導致患者結直腸以及其他部位(包 括子宮內膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等)罹患惡性 腫瘤的風險顯著上升，是最常見的遺傳性結直腸癌(CRC)綜合征，占 所有結直腸癌患者的2%4%。盡早確診林奇綜合征可以顯著降低結直 腸癌的發病率和死亡率，然而，長久以來，林奇綜合征的診斷標準層出 不窮，臨床急需明確統一的診斷標準。COIORECULCOlORfCIAlSIOMHH：MOST COMMON CANCERS IN LYNC

2、H SYNDROMEPANCREASDANA-FARBERC A N <- 1： R INSTITUTfURINA.W IRACJURINARYIMCT WB-Bwirtt Iucm siBOtOMi Ait HirAioiitun i 叩 uaaa. sum iorii umcilM 6 3M（g«（5<m 3C<，）.PUOSUUS.TOMACHPANCREASOVARY AND UTERUS林奇綜合征發病部位圖(來源：Dana-Farber Cancer Institute )林奇綜合征的由來和林奇綜合征相關的最早的一個名詞是"遺傳性非息肉病性結直腸

3、 癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer # HNPCC ）",最先 在結直腸癌中被發現，是結直腸癌中最常見的遺傳性腫瘤綜合征。之后 研究者發現除了結直腸，該疾病在其他部位的腫瘤中也存在較高的發生 率，例如子宮內膜、卵巢、胃、小腸、肝膽、上尿道、腦和皮膚等。2009 年，Henry T. Lynch博士發表的一篇林奇綜合征綜述性文章定義DNA 錯配修復系統（MMR ）發生胚系突變即為林奇綜合征。基于此，原來 HNPCC所定義的人群就被拆分為兩個概念：具有胚系MMR基因致病 性突變的群體，命名為“林奇綜合征"，其余有家族史但無M

4、MR胚系突 變的結直腸癌則被新命名為“家族性結直腸癌X型”。林奇綜合征的分子病因現已被證實的分子病因包括MMR基因家族中MLH1、MSH2、 MSH6或PMS2基因上的雜合性致病突變，以及EPCAM基因缺失突變 （該突變導致MSH2啟動子高度甲基化，引起MSH2基因沉默）。由于 MMR基因功能性失活，林奇綜合征患者往往表現出微衛星高度不穩定 （MSI-H ）和錯配修復功能缺失（dMMR ）,因此MSI檢測（PCR +毛 細管電泳法）和MMR蛋臼IHC檢測均可作為初篩手段，值得注意的是， MSI檢測比MMR蛋白IHC檢測在林奇綜合征篩查中具有更高靈敏度 若在MMR蛋白IHC檢測中發現MLH1蛋白

5、表達缺失，還需增加MLH1 基因啟動子甲基化檢測和BRAF基因突變檢測;而MSI檢測結果若為MSI-H ,可直接使用MMR胚系突變檢測確診林奇綜合征。因此，MSI檢測的篩查流程比MMR檢測篩查流程更加簡捷。目前CSCO指南推薦的林奇綜合征MSI篩查流程是通過金標準方法檢測2B3D”NCI panel來完成的。而最終確診林奇綜合征的診斷方法需要依托MMR相關的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM這5個基因的胚系突變檢測。MMRIHC篩作流程MINI”MLHIS 喻i化或nw II IAVJtBfLkFM矣曾，H. HMMIg火.KMIHlCRr-. mrwc、妒 3g 令R 會征

6、H»l. !*史 r*AAwm<Rc遺傳性結直腸痙臨床診治和家系管理中國專家共識推薦MMR/MSI底查流程圖；MSI舞亙不僅比MMR寐查有更高靈敏度，比較流程圖也可以發現MSI算查流程更簡捷，無需甲基化檢測等步賽。林奇綜合征的臨床特征林奇綜合征為常染色體顯性遺傳病，具有家族聚集性，發病年齡輕 的特點。結直腸癌中在脾曲近端、盲腸，同時在多處或不同時間多處發 生腫瘤的發生率較高；且常伴有腸外惡性腫瘤，如胃癌、子宮內膜癌等； 在結直腸癌患者中生存率高于散發性結直腸癌。如果林奇綜合征患者在 發現第一處結直腸癌時未進行結腸次全切除術或全切術，那么其在10 年內發生另一處原發性結直腸癌的幾

7、率為25%30% ,年輕患者就要考 慮擴大切除范圍，即所謂的預防性切除。所以早期確診林奇綜合征，對 于結直腸癌患者本身的治療有著重大的指導作用。基因檢測在林奇綜合征確診中扮演的角色基因檢測在遺傳性腫瘤診療中起到至關重要的作用，可以說是確診 的金標準，因為所謂遺傳，就一定是在基因層面產生了問題，因此也肯 定能夠通過胚系基因檢測去找到問題的根源，進而明確遺傳疾病的致病 基因。而林奇綜合征作為典型的遺傳性腫瘤綜合征，在結直腸癌臨床表 征上不存在大量的息肉，所以更隱蔽，更難被識別。因此，這一類的患 者更需要胚系突變基因檢測去確診，從而為預防性的治療和干預提供精 確的指導。此外，除了結直腸癌和子宮內膜癌

8、，林奇綜合征覆蓋多個癌 種。在這些癌種的林奇綜合征患者中，有45%的患者個人病歷和家族史 并不符合林奇綜合征的遺傳篩查標準。2005年，Richard Boland教 授（1997年NCI MSI檢測標準的制定者，第一作者）發表的重要論述 中，也明確林奇綜合征診斷的最主要手段是MMR基因的胚系突變檢測， 而非家族史分析。同時國內外多項共識和指南在確診林奇綜合征的流 程中均將MMR基因胚系突變檢測作為最終確診依據。因此，MMR基 因胚系突變檢測是林奇綜合征的全標準診斷方法，且應忽略癌種類型和 家族史情況。MMR基因胚系檢測是診斷林奇綜合征的金標準”基于家族史的臨床診斷標準包括經典的"A

9、msterdam標準1/口" 以及之后改良的“中國人Lynch綜合征家系標準、而篩查標準“改良 Bethesda標準”主要是指導哪些群體應該納入林奇綜合征篩查。在胚系 基因檢測比較難以普及的年代，臨床診斷、篩查標準起到了重要作用， 但由于家族史信息獲取困難且準確性低的原因，基于家族史的診斷標準 往往表現出較低的敏感度和特異性，2013年ASCO年會也有報道稱： 以家族史診斷標準為依據，20%30%的林奇綜合征陽性患者漏診。因 此有研究提議不考慮家族史，也有研究者分析了 6項研究成果，最終 得出結論："Amsterdam標準”檢測MMR突變的敏感度僅為40%" 最終

10、“Amsterdam標準"不再用于診斷林奇綜合征。在二代測序(NGS ) 時代，應該直接使用金標準分子診斷方法，診斷林奇綜合征更加可靠， 若檢出的MMR基因胚系突變比對公共數據庫被確認為致病突變 (Clinvar. OMIMS HGMD等)的患者，即可確診林奇綜合征。Table 3 Qjtome of mis match repair gene nwtalicf) cralysis in relation Io dinical criteria and results of microsatellite instablily and immunohistochemical analy

11、sis in a popubtion-based or consecufr/e series of undetected colorectd cancerfroporion ol 像和lion carrirn halW»(xy W uxdmeet fe dinied crilmoPcAo9enKIHC, MSI,Total nunbtf mutalioa)iJlrrBedl EdhexiaAvfw； yearantibodies marten AWRgeresanolfsal cf CRCsiderfHidAnstrdom I gjideinesAofeflenafJ* I9987i

12、o(i.n)7/1010/W期收*彳2«0210則6(3.5%)1/6?ScbvD3raetoCJ20CO -7MHJ,必H218133%)12/18I7/18,36M1WI,A*3H25(1.95%)3/5?Horpdda產 20)54iMWbMJ«2,M$W4fiM522321%)3/23聞23find d# 200521M1WI,A*SH2“網4/11IQ/llIciol111(2.4%)30/73141X155/62(89%)-nd perfonned; < net oclwtod; CRC, oolorwd ccnccr IK. nminohstochcmc

13、d： miirrctdi repeir; M$l, nxrc燦lite in岫Irtyflhe original nimber ofccrwcLfiveCRCs was I68jra:bdmg 143 sporadic a)$e$ and 25 sispeded ocsa h rc*cl, 43 sperodk casa end 25 suspeced cases *ere ondyxd*Cccwfkd«d Mih odboa.引文【2】中的分析數據，以“Amsterdam標準IT為診斷依據,靈敏度只有41% ;以“改艮版Bethesda標準"為診斷依據，靈敏度也只有89% ,因此基于家系分析的此兩種診斷標準至少會有10%的.里杳被漏診。總結林奇綜合征作為常染色體顯性遺傳腫瘤