1、從臨床研究到真實世界解讀NOAC的安全性楊艷敏 教授北京阜外醫院目 錄從研究數據看NOAC的出血風險抗凝患者的出血風險評估抗凝患者的出血處理對策阿哌沙班ARISTOTLEvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 981-992NOAC預防非瓣膜病房顫患者卒中的相關III期研究2009 2010 2011 2012 2013年份達比加群酯RE-LYvs 華法林2009年9月N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 883-891阿哌沙班AVE

2、RROSvs 阿司匹林2011年2月N Engl J Med 2011; 364: 806-817依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 華法林2013年11月N Engl J Med 2013; 369: 2093-21041. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;3

3、65:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907對于非瓣膜病房顫患者服用NOAC預防卒中/體循環栓塞與管理出血風險兩者并重NOAC vs. 華法林的卒中/體循環栓塞發生風險比(RR)Ruff et al. Lancet 2014; 383: 95562 NOAC vs. 華法林的嚴重出血事件發生風險比(RR)達比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件） 華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林達比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件） 華法林（事件）有利于NOAC有利于華法林III

4、期研究的Meta分析顯示：NOACs與密切監測INR的華法林大出血發生率相當參數NOAC華法林加權風險比M-H, random (95% CI)RR(95% CI)事件總計事件總計大出血歐洲RE-LY180451210422584.0%0.87 (0.681.10)ROCKET AF137378615337964.2%0.90 (0.721.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81 (0.641.04)Subtotal (95% CI)11,970972512.1%0.86 (0.750.99)總事件數427392其他區域RE-LY561757931737645.5

5、%0.88 (0.771.00)ROCKET AF258332523333295.0%1.11 (0.931.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66 (0.560.78)Subtotal (95% CI)16,53212,50315.5%0.86 (0.661.13)總事件數1036877Gomez-Outes A et al, Thrombosis 2013;2013:640723. doi: 10.1155/2013/64071.5 2.0實驗組更優對照組更優III 期研究 Meta分析顯示：NOAC較華法林顯著降低顱內出血事件發生率薈萃

6、分析顯示，與華法林相比，NOAC 顯著降低顱內出血事件發生率 52%P5出血事件血栓栓塞事件HAS-BLED評分事件發生率(%/年)字母臨床特點計分H高血壓1A肝、腎功能異常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波動1E老年(如年齡65歲)1D藥物或嗜酒(各1分)1或2積分3分為高?；颊咦罡咧?分眾多指南推薦使用HAS-BLED評分評估出血風險不應將HAS-BLED評分增高視為抗凝治療禁忌證評分為02分者屬于出血低風險患者，評分3分時提示患者出血風險增高 2012 ESC指南1、加拿大房顫指南2、房顫抗凝治療中國專家共識3、2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南4推薦使用HAS-

7、BLED評分評估出血風險1. European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs2532. Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.3. 2012心房顫動抗凝治療中國專家共識.中華內科雜志.2012;51(11):916-21.4. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 28. pii: S0735-1097(14)01739-2. 達比加群利伐沙班20Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.腎臟負擔：利伐沙班腎臟清除

8、率更低，為35%腎功能不全患者：利伐沙班血藥濃度更穩定01234567利伐沙班達比加群較腎功能正常者AUC增加的倍數輕度腎功能不全中度腎功能不全重度腎功能不全 備注： 圖表數據均基于各自SmPCs. 非頭對頭比較. 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC; 21NOAC III期研究中劑量調整的原則研究正常劑量低劑量劑量調整的原則ROCKET AF120mg15mg CrCL 30-49 mL/minARISTOTLE25mg2.5mg 如果合并2個下列條件，需調整劑量：年齡 80 歲體重 60 kg肌酐 133 mo

9、l/LRE-LY3150mg110mg無ENGAGE AF460mg/30mg30mg/15mg如果合并1個下列條件，需調整劑量：CrCL 30-49 ml/min體重60 kg強P-糖蛋白抑制劑Patel et al. NEJM 2011;365(10):883-91; Granger et al. NEJM 2011;365:981-92; Connolly et al. NEJM 2009;361(12):1139-51; Giugliano et al. NEJM 2013; 369 (22); 2093-2104 關注NOAC與常用藥物間的相互作用BCRP: 乳腺癌耐藥蛋白； GI：

10、腸胃； P-gp:P-糖蛋白Europace Advance Access published August 31, 2015.達比加群阿哌沙班依度沙班*利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制+18%無反應無反應地高辛P-gp 競爭無反應無反應無反應無反應維拉帕米P-gp 競爭，弱CYP3A4 抑制劑+12180% (同時減少劑量和避免同時服用)+ 53% (緩釋) (沒必要減少劑量)輕微影響(CrCl 15-50 ml/min時需注意)地爾硫卓P-gp 競爭，弱CYP3A4 抑制劑無反應+40%輕微影響(CrCl 15-50 ml/min時需注意)奎尼丁P-gp 競爭+53%+77%

11、 (沒必要減少沒必要減少劑量劑量)增加程度未明胺碘酮P-gp 競爭+1260%+53%輕微影響(CrCl 15-50 ml/min時需注意)決奈達隆P-gp/CYP3A4+70100%(美國：2x75 mg)+80% (減少一半劑量)中度影響（無藥代及藥效學數據，慎用）酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp 和 BCRP/ CYP3A4+140-150%(美國：2x75 mg)+100%最高 +160%紅色 禁用；桔色 減少劑量； 如果同時出現其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影 無相關數據；從藥物動力學方面提出的建議目 錄從研究數據看抗凝治療的出血風險抗凝患者的出血風險評估抗凝患者的出血

12、風險處理對策華法林出血時的處理流程 2013年華法林抗凝治療的中國專家共識2013年華法林抗凝治療的中國專家共識嚴重出血(無論INR水平如何)停用華法林肌肉注射維生素K1(5mg)輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa隨時監測INR病情穩定后需要重新評估應用華法林治療的必要性 注：維生素K1可以靜脈、皮下或口服，靜脈內注射維生素K1可能會發生過敏反應，而口服維生素K1的起效較慢。當需要緊急逆轉抗凝作用時，也可以靜脈內緩慢注射維生素K1。當應用大劑量維生素K1后繼續應用華法林治療時，可以給予肝素直到維生素K1的作用消失，患者恢復對華法林治療的反應維生素K和PCC的使用局限性維生素

13、K存在諸多局限性起效慢(至少24h)靜脈注射存在嚴重不良反應，僅病情嚴重時可采用靜脈注射維生素K并非VKA的特異性拮抗劑PCC的使用局限性華法林導致大出血事件時，PCC處理常延遲Europace. 2013 May;15(5)_625-51 Toth P, et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.78.937.12211.53.911.820.60510152025所有患者顱內出血胃腸道出血急診操作監測INR給予維生素K給予凝血酶原復合物平均時間(小時)一項回顧性研究納入131例急診華法林逆轉患者，評估使用維生素K，維生素K和凝血酶

14、原復合物的XX和給藥間時間，INR降低的有效性以及臨床預后NOACs：停藥是最好的拮抗維生素K解毒劑后逆轉速率：24小時中止 VKA中止單獨VKA治療：3642 小時上次劑量之后NOACs的影響達比加群：上次劑量后半衰期：12-17小時利伐沙班：上次劑量后半衰期：5-9小時(年輕人)/11-13小時(老年人)+PCCPCC逆轉速率 6 小時Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106.048361224上次劑量的時間+PCC半衰期后中止 VKA + 維生素 K時間 (時)使用NOACs時出血處理中、重度出血致命性出血輕度出血延遲或停止一次劑量

15、考慮合并用藥的影響支持措施： 壓迫止血 手術止血 補液 輸血 新鮮冰凍血漿 輸注血小板對于達比加群 利尿 考慮血液透析以下措施作為參考： PCC：50U/kg aPCC：50U/kg；最大劑量200U/kg/天 rFVIIa：90 g/kg維生素k和新鮮血漿一般無用，除非有其他指征H. Heidbuchel et al.Europace 2015 出血管理Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651. PCC 25-50 (U/kg)可以重復一次或兩次活化 PCC (50200 U/kg)最大劑量 200 U/kg/天無PCC額外獲益的確切數據應用PC

16、C之前可考慮 活化VII因子 (rFVIIa; 90 g/kg) 無額外獲益的數據 昂貴 只有動物試驗證據目前國內生產PCC的廠家有：上海萊士血液制品股份有限公司(商品名 普舒萊士)華蘭生物工程股份有限公司(商品名 康舒寧)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血的處理NOACs特異性拮抗劑研究結果Andexanet alfa給藥后迅速拮抗Xa抑制劑導致的抗凝作用，無嚴重不良反應發生，給予Bolus后，抗Xa因子活性較基線降低97% (p0.0001 vs placebo) ，持續靜脈給藥后，降低95% (p0.0001 vs placebo) Xa抑制劑拮抗劑 Andexane

17、t alfa Kamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology, NOACs特異性拮抗劑研究結果DE + 安慰劑121086420-22436486072用藥后時間(小時)706560555045403530dTT (秒)DE + 安慰劑 (n=9)DE + 1 g idarucizumab (day 4) (n=9)DE + 2 g idarucizumab (day 4) (n

18、=9)DE + 4 g idarucizumab (day 4) (n=8)正常值上限 (n=86)基線平均值 (n=86)達比加群拮抗劑“正常值上限”是51位受試者86次檢測值的平均值+2SD，DE=達比加群酯；dTT=校準稀釋凝血酶時間達比加群拮抗劑IdarucizumabKamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology, 真實世界中出血后處理Dresden NOAC 注冊研究:大出血發生率3.4%/病人年大部分大出血僅需保守治療，很少需要促凝劑應用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于應用VKA的患者 應用利伐沙班出血后90天的致死性出血發生率僅為所有出血的6.3%62.137.99.10020406080100保守處理手術/干預輸注紅細胞輸注Vit K新鮮冰凍血漿FFP凝血酶原復合物